Тромбофилия в акушерской практике на протяжении последних двух десятилетий завоевала прочные позиции в объяснении причин бесплодия и синдрома потери плода. Тем не менее мы полагаем, что этот серьезный диагноз в большинстве случаев устанавливается неправомерно, что способствует необоснованной и опасной полипрагмазии [1–3]. При изучении и оценке любых многокомпонентных и взаимосвязанных систем решающее значение имеет общее понимание терминологии (дефиниции), прежде всего, в познании процессов, происходящих в организме и описываемых исследователем/врачом. Многие термины и понятия, такие как «коагулопатия потребления», «агрегатное состояние крови», «непрямые антикоагулянты» и другие, глубоко историчны и не вполне отвечают современным представлениям о механизмах и средствах коррекции гемостаза.
Поскольку одно из них – тромбофилия – закономерно ассоциируется с тромбозами различной локализации, мы остановимся на таких понятиях, как «тромбофилия», «факторы риска тромбоза», «гиперкоагуляционное состояние/синдром», «тромбоз» и некоторых других, находящихся в логической связи и описывающих клиническую последовательность событий. Это представляется важным для дальнейшего формирования корректных подходов к началу тромбопрофилактики (первичной, вторичной) и лечению венозных тромбоэмболических осложнений.
Цель данной публикации – привлечь внимание акушеров-гинекологов к новому взгляду на проблему тромбофилии и идеям, имеющим отношение к диагностике и лечению претромботических состояний, лежащих в основе многих видов акушерской патологии.
В соответствии с определением проф. З.С. Барка- гана [4], система гемостаза представляет собой давно сформировавшуюся биологическую систему, обеспечивающую, с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений путем поддержания структурной целостности стенок кровеносных сосудов и быстрого тромбирования последних при повреждениях [5]. Необходимо разграничить понятия «фактор тромбогенного риска» и «тромбофилия». Большинство людей, носителей постоянных или временных факторов риска тромбоза, ими не страдают на протяжении длительного периода жизни, хотя и имеют вероятность развития этой патологии [6, 7]. Что же можно отнести к факторам тромбогенного риска? Учитывая многолетний клинический опыт мы считаем, что к факторам тромбогенного риска следует относить постоянные (генетически обусловленные) и временнhе (вторичные, действующие в определенный промежуток времени) отклонения и индивидуальные особенности человека, способные в различных сочетаниях привести к развитию тромботической готовности и в последующем – появлению тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов, серьезным и известным проблемам в области репродукции человека.
Термины «тромбофилия» и «повышенная свертываемость крови» часто используют как синонимы, в то время как, на самом деле, эти понятия различны. Повышенная свертываемость крови или «гиперкоагуляционный синдром/состояние» – это лабораторный феномен, посредством которого специальными методами анализа системы гемостаза распознаются активация тромбоцитов и процессы образования фибрина, подавление фибринолитических реакций, повреждение эндотелия кровеносных сосудов. Однако на практике повышенная склонность к тромбообразованию может сопровождаться парадоксальным, на первый взгляд, замедлением свертывания крови в связи с выработкой антифосфолипидных антител/волчаночного антикоагулянта или дисфибриногенемией, при развитии варфариновых некрозов кожи или гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Эти состояния противоречат смыслу терминов «гиперкоагуляционный синдром/состояние» и делают их несостоятельными и устаревшими [8, 9].
Мы предлагаем альтернативное, клинически оправданное понятие – состояние тромботической готовности, которое способно объединить в себе лабораторно выявляемую гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а также ряд клинических признаков предтромбоза (увеличение вязкости крови, замедление кровотока, по данным дуплексного ангиосканирования венозного кровотока, перманентные признаки органной дисфункции, тромбирование иглы при венепункции, нарушение фетоплацентарного кровотока, гипотрофия плода, нарушение сроков миграции или частичная отслойка плаценты и др.). Соответственно реализация этой готовности при сохраняющихся факторах риска и их умножении (операцией, травмой,
иммобилизацией, системным воспалительным процессом, онкологическим заболеванием, сахар- ным диабетом, сердечной недостаточностью, при- емом эстрогенов, поздним сроком беременности) с высокой вероятностью способна проявиться сосудистой катастрофой [9].
Принято считать, что тромбозу и синдрому потери плода предшествует и сопутствует тромбофилия [10–14]. Что же понимается под тромбофилией сегодня? В 1995 г. Всемирная организация здравоохранения и Международное общество по тромбозу и гемостазу (The International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH) определи ли тромбофилию как необычную наклонность к тромбозу с ранним возрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, степенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодам рецидивов тромбоза. Согласно определению проф. З.С. Баркагана (1996, 2005) [15, 16], под тромбофилией должны пониматься все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, кото- рым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов. В клинических же рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP, 2008) тромбофилия устанавливается при наличии одного или более из следующего списка признаков: дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, резистентность фактора V к активированному протеину С, мутация фактор V Лейден, мутация протромбина (F II) G 20210A, гипергомоцистеинемия, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), антифосфолипидных антител или волчаночного антикоагулянта, увеличение активности фактора VIII или сниженный уровень протеина Z [17].
Можно видеть, что развитие взглядов на тромбофилию зашло в тупик, поскольку ее наличие у человека отождествляется лишь с носительством того или иного известного фактора (или факторов) тромбогенного риска. И частое заблуждение среди клиницистов сегодня – замена понятия «фактор (или факторы) тромбогенного риска» на понятие «тромбофилия». Иными словами, носительство той или иной известной протромбогенной мутации или полиморфизма генов (участников гемостатических реакций и обмена метионина), как правило, рассматривается и диагностируется как тромбофилия, нанося моральный и иной вред пациентам. К сожалению, свой вклад вносит и неправомерное использование во врачебных заключениях слова «мутация» при определении полиморфизмов (а значит вариантов нормы по современным представлениям!) ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), MTHFR, фибриногена, рецептора тромбоцитов GP IIIA и ряда других.
В ходе клинико-генетических исследований, проведенных в период 2010–2012 гг. Алтайским филиалом Гематологического научного центра (ГНЦ) Минздрава совместно с лабораторией фармакогенетики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН и кафедрами педиатрии Алтайского государственного меди- цинского университета, в случайной выборке у 1915 жителей Алтайского края кавказской расы и без явных признаков соматической патологии, носительство хотя бы одной из четырех наиболее известных тромбогенных мутаций и полиморфизмов установлено в 91,8% случаев [2, 9]. Но это не значит, что все эти люди «страдают» тромбофилией и их необходимо лечить.
Согласно рекомендациям ISTH, диагноз АФС считается достоверным при сочетании хотя бы одного или более клинических проявлений данной патологии (сосудистый тромбоз, патология беременности) с результатами специальных лабораторных признаков (эффекты волчаночного антикоагулянта, антифосфолипидные антитела в диагностическом титре) [18]. Мы считаем возможным и необходимым распространить данный подход в диагностическую практику (обязательное сочетание тех или иных факторов риска наряду с состоявшимся тромбозом или синдромом потери плода) на все возможные варианты тромбофилии, что позволит устранить терминологическую путаницу и ошибки в диагностике и определении тактики лечения.
Очевидно, что тромбофилия, по существу, не является болезнью, но являет собой патологическое состояние, обусловленное комбинацией факторов риска, реализованных развитием тромбоза (тромбозов), информация о котором (которых) может быть получена из данных индивидуального анамнеза и соответствующей медицинской документации. Понимание и принятие данного положения имеет принципиальное значение, поскольку восприимчивость к болезни не подразумевает под собой наличия показаний для медикаментозной тромбопрофилактики или проведения антитромботической терапии.
Классификация факторов тромбогенного риска
В настоящее время описано более 100 факторов тромбогенного риска, способных самостоятельно или чаще в своих сочетаниях привести к сосудистой катастрофе [19, 20]. К числу наиболее значимых факторов тромбогенного риска относятся:
• личный и семейный тромботический анамнез;
• глубокий дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, витамин К-зависимых протеинов С, S, ингибитора внешнего пути свертывания – TFPI);
• образование в крови антифосфолипидных антител, в том числе обладающих свойствами волчаночного антикоагулянта;
• мутации и полиморфизмы генов – участников гемостатических реакций (фактор V Лейден, F II, PAI-1, полиморфизм генов, участвующих в обмене метионина);
• стойкое увеличение концентрации и/или активности факторов свертывания крови: фибриногена, факторов II, VIII, IX или XI;
• ряд гематологических заболеваний, сопровож дающихся патологией эритроцитов и тромбоцитов (врожденные полиглобулии, серповидно-клеточная анемия, талассемия, синдром «липких» тромбоцитов);
• сосудистые аномалии (мальформации, артерио-венозные шунты, варикозная болезнь, повышенная извитость сонных артерий и др.), врожденные пороки сердца;
• наличие инородных тел в сердце и сосудах (про- тезы клапанов, стенты, фильтры, катетеры);
• тяжелые травмы и операции, сопутствующая гиподинамия и инфекционно-воспалительные процессы;
• злокачественные новообразования.
Ряд специалистов отрицают значимость генетической предрасположенности в развитии тромбоза, что аргументируется не всегда видимой связью между этими явлениями. Действительно, прямая ассоциация может быть сомнительной, о чем свидетельствует ряд публикаций [21]. Согласно Heit и соавт. [22], кумулятивная пожизненная вероятность возникновения тромбоза (пенетрантность) среди носителей наиболее часто встречающейся семейной тромбофилии (фактор V Лейден) составляет лишь около 10%. Таким образом, примерно у 90% носителей этой аномалии имеется лишь постоянный врожденный фактор риска [21]. Тем не менее мы считаем, что такая связь объективна и обоснована, но ее необходимо оценивать в контексте присутствия у человека не какого- либо одного фактора риска, а их комбинаций, в том числе сочетания врожденных (постоянных) и приобретенных (временных, преходящих и дли- тельно действующих) факторов риска, обусловливающих во всех случаях мультигенное происхождение тромбофилии. Так, в соответствии с имеющимися в литературе данными, риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) среди носителей мутации фактор V Лейден увеличивается с возрастом; большинство случаев происходит в возрасте старше 50–55 лет [23, 24]. У гомозиготных носителей мутации фактор V Leiden этот риск может быть еще выше под воздействием окружающей среды или других генетических факторов риска [25]. Пенетрантность фенотипа тромбоза увеличивается среди пациентов с многочисленными генетическими дефектами (например, при сопутствующем дефиците антитромбина III, про- теинов С или S) [26]. Этот же показатель зависит от клинического воздействия приобретенных факторов риска, таких как применение эстроген- содержащих контрацептивов, беременности или оперативного вмешательства. В частности, относительный риск венозных тромбоэмболических осложнений среди носителей мутации фактор V Leiden, принимающих эстрогены, увеличивается в 30 раз [27, 28]. Мы считаем устаревшим принятое деление этих факторов на наследственные (врожденные) и приобретенные, поскольку подавляющее большинство заболеваний и отклонений у человека, по современным данным, генетически детерминировано (артериальная гипертензия, сахарный диабет, гипергомоцистеинемия, аутоиммунные заболевания, ожирение, полиглобулия, гемоглобинопатии и др.). В основу классификации факторов тромбогенного риска необходимо положить длительность воздействия на организм человека и управляемость со стороны пациента или с помощью средств современной медицины для снижения вероятности формирования состояния тромботической готовности и последующего тромбоза.
Неуправляемые факторы риска – возраст, семейный и личный тромботический анамнез, носительство тромбогенных мутаций и полиморфизмов, гиподинамия, связанная с тяжелой травмой, не «0» группа крови и ряд других не поддаются коррекции и сопутствуют человеку пожизненно. Гораздо более многочисленны временные и сравнительно более управляемые факторы риска, которые в свою очередь могут быть разделены на связанные с образом жизни (вредные привычки, гиподинамия, физический или психический дисстресс), индивидуальными особенностями (беременность), обусловленные болезнью или патологическим состоянием (сахарный диабет, атеросклероз, гипертоническая болезнь, нарушения ритма сердца) и ятрогенные – вызванные медицинским вмешательством (операцией, приемом ряда медикаментов, в том числе содержащих эстрогены). Если современные возможности медицины ограничены в радикальном исправлении пожизненно действующих факторов риска, то, например замещение дефицита физиологических антикоагулянтов, гепаринопрофилактика, применение фолатно-витаминного комплекса при избыточном содержании в крови гомоцистеина (более 15 мкмоль/л) и другие виды патогенетической терапии позволяют модифицировать предрасположенность к тромбозу, снижая вероятность его манифестации [9, 29, 30].
Эти идеи реализованы нами в пилотном проекте при формировании группы высокого тромбогенного риска в сплошной выборке детей в возрасте до 15 лет, проживающих на территории Алтайского края. С учетом данных генетического тестирования и результатов анкетирования (для выявления дополнительных факторов риска) в данную группу были отнесены 70 (4,39%) из 1595 детей, что, однако, не было конечной целью исследования. В каждом конкретном случае у отобранных проблемных детей были выделены управляемые факторы тромбогенного риска и проявления предтромбоза (гипергомоцистеинемия, прием эстрогенов, занятие игровыми видами спорта, наличие хронических инфекций, соматической патологии, вредных привычек), модификация которых с участием специалистов педиатрического профиля и составила основу и начало проведения первичной тромбопрофилактики в онтогенезе [2]. Предложенный нами алгоритм формирования группы высокого тромбогенного риска у детей и технология первичной тромбопрофилактики на базе Центров здоровья в материалах соответствующих методических рекомендаций поддержан руководством ФГБУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России.
Критерии диагностики состояния тромботической готовности, дающие основание для начала медикаментозной тромбопрофилактики
Состояние тромботической готовности обычно формируется при кооперации различных факторов тромбогенного риска и непосредственно предшествует тромбозу или сопровождает его при неэффективности антитромботической терапии. При этом генетическая детерминированность не означает обязательной ее реализации в данный момент времени в тех или иных сдвигах, способствующих тромбозу или неудачам репродукции [31].
С практической точки зрения, учитывая современные возможности клинико-диагностических лабораторий и наш опыт работы, можно считать необходимым определение следующих показателей тромбогенной опасности – повышения уровня маркеров тромбинемии и активации тромбоцитов, гипергомоцистеинемии, проявлений эндотелиопатии, полиглобулии, а также нарастания уровня С-реактивного белка как интегрального маркера воспалительной реакции, связанной с реакциями гемостаза [32–34]. В этом направлении большие перспективы имеет также недавно появившийся тест калиброванной тромбографии (тест генерации тромбина), позволяющий с высокой точностью измерять динамику как образования, так и инактивации тромбина – ключевого фермента свертывания крови [35, 36]. Данный тест реагирует на любые посылы к активации свертывания крови и в связи с этим носит интегральный характер.
Широкое внедрение в клинику технологии распознавания состояния тромботической готовности (а не наличия факторов тромбогенного риска!) позволит, как показали наши исследования, получать объективные предпосылки для начала проведения медикаментозной тромбопрофилактики [37, 38].
Принципиально важно своевременно отслеживать состояние тромботической готовности у носителей постоянных факторов риска, прежде всего, у больных тромбофилией, поскольку тромбинемия, депрессия физиологических антикоагулянтов и фибринолиза, наряду со стазом и повреждением сосудистой стенки предопределяют близкий и далеко не всегда клинически проявляемый тромбоз.
Дифференцированная тромбопрофилактика на при- мере улучшения результатов вспомогательных репродуктивных технологийОчевидно, что управляемость факторов тромбогенного риска различна и она должна рассматриваться с точки зрения как этиологии, так и патогенеза внутрисосудистого тромбообразования. Своевременное и обоснованное использование доступных методов тромбопрофилактики позволяет модифицировать предрасположенность к активации свертывания крови и добиться лучших результатов лечения больных. В этом направлении в 2010–2012 гг. в Алтайском филиале ГНЦ проведено оригинальное исследование, посвященное изучению и индивидуальной коррекции ряда факторов неудач при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО). Как известно, преодоление проблемы бесплодия – одно из важных направлений в современном акушерстве [14, 39, 40]. Исследованиями, проведенными с участием 327 женщин, установлено, что для успешного исхода ЭКО, помимо традиционных для репродуктологов факторов риска неудач, решающее значение имеют высокая тромбогенность крови (на фоне нагрузки эстрогенами) и депрессия фибринолитической активности крови, в совокупности снижающие вероятность наступления беременности в 12,1 раза. В ходе работы были определены и обоснованы чувствительные критерии для отбора пациенток с высоким риском неудачи ЭКО. В их число вошли такие проявления состояния тромботической готовности, как избыточная генерация тромбина и снижение фибринолитической активности сосудистой стенки. В ней также впервые был предложен и апробирован метод перемежающей пневматической компрессии (ППК) для коррекции гипофибринолиза при бесплодии и при вынашивании беременности [38, 41]. Проведение терапевтической коррекции выявленных нарушений (гепаринопрофилактика, ППК сосудов верхних конечностей) позволило значительно увеличить частоту положительных исходов ЭКО. В частности, комбинирование вазокомпрессии с профилактическими дозами низкомолекулярного гепарина привело к увеличению числа эпизодов наступления беременности в наиболее проблемной группе пациенток в 6,5 раза (с 7,1 до 45,9%).
Мы считаем, что в понимании проблемы тромбофилии могут и должны произойти серьезные перемены, призванные повысить значимость этого понятия в оказании помощи больным и фенотипически здоровым женщинам при проблемах репродукции, профилактике и лечении артериальных и венозных тромбозов, тем самым содействуя повышению качества жизни наших соотечественников. С учетом новых знаний и представлений необходимо различать понятия «тромбофилия», «факторы тромбогенного риска» и «состояние тромботической готовности», наличие которых предполагает различную тактику профилактических и лечебных мероприятий.
