Хронический эндометрит (ХЭ), эндометриоз и аденомиоз – наиболее частые причины репродуктивных нарушений у женщин [1–3]. Репродуктивные нарушения (бесплодие, невынашивание беременности, неудачные попытки экстракорпорального оплодотворения (ЭКО)) являются актуальной проблемой современной гинекологии.
ХЭ часто протекает бессимптомно. Однако нередко ХЭ характеризуется патологическими маточными кровотечениями (примерно 65% случаев), тазовыми болями, диспареунией. ХЭ часто ассоциирован с бесплодием, повторными выкидышами, неудачными попытками ЭКО. ХЭ был выявлен у 14–60% пациенток с повторными неудачами имплантаций при ВРТ и у 27–60% пациенток с повторными выкидышами [3]. По данным Г.Т. Сухих и А.В. Шуршалиной ХЭ в 47,4–52,1% случаев является единственной установленной причиной невынашивания беременности [2].
При эндометриозе и аденомиозе, как правило, имеются такие идентичные клинические проявления, как патологические маточные кровотечения, тазовые боли, диспареуния, а также бесплодие, повторные выкидыши, неудачные попытки ЭКО [1]. Заслуживают внимания данные ряда авторов, утверждающих, что хроническое воспаление в рамках эндометриоза является основной причиной бесплодия и нарушения менструального цикла [4–6].
В пользу патогенетической взаимосвязи между ХЭ и эндометриозом/аденомиозом свидетельствуют результаты ряда исследований.
В работе A. Takebayashi и соавт. [4] методом регрессионного пошагового логистического анализа было установлено, что эндометриоз достоверно ассоциирован с ХЭ, в частности ХЭ в 2 раза чаще встречался у женщин с эндометриозом, чем без.
Согласно E. Cicinelli и соавт. [5], из-за характерных паракринных и иммунологических изменений, встречающихся как при ХЭ, так и при эндометриозе, может существовать общий предрасполагающий фактор к их развитию.
По-видимому, не случайно возрастание частоты выявления ХЭ в зависимости от степени прогрессирования эндометриоза. Было установлено, что ХЭ обнаруживается в 40% на I стадии эндометриоза, в 50% на II, в 70% на III стадии [4].
Согласно мнению исследователей, ввиду сообщения полости матки с малым тазом миграция плазмоцитов и плазматическая инфильтрация стромы при ХЭ может внести существенный вклад в развитие эндометриоза, что подтверждается данными, свидетельствующими о наличии ХЭ у женщин с эндометриозом в 2,7 раза чаще, чем у женщин без него [9].
Известно, что женщины более подвержены возникновению большинства аутоиммунных заболеваний. Одним из вероятных факторов, ответственных за развитие аутоиммунных процессов, является образование антиядерных антител (ANA). В настоящее время известно и об аутоиммунном генезе эндометриоза. В эндометриоидной ткани продуцируются ANA, а аутоантитела эндометрия обусловливают бесплодие, ассоциируемое с эндометриозом. Нормальные иммунологические механизмы, ответственные за удаление апоптотических клеток, не действуют в эктопическом эндометрии. Апоптотические клетки сохраняются в мезотелии брюшины, где начинают преобладать процессы окислительного стресса, приводящие к окислению фосфолипидов клеточных мембран и ЛПНП и способствующие образованию антифосфолипидных и антилипопротеиновых антител, инициирующих спектр аутоиммунных заболеваний [10].
При серологических исследованиях у женщин с эндометриозом отмечены высокие показатели ANA и антифосфолипидных антител (30–50%). У пациенток с эндометриозом распространенность ANA-положительного аутоиммунного заболевания (системная красная волчанка [СКВ] и синдром Шегрена) примерно в 20 раз выше, чем у здоровых женщин. Бессимптомное течение эндометриоза может лежать в основе многих случаев ANA-положительных и связанных с антифосфолипидными антителами аутоиммунных расстройств у женщин. Вероятно, региональные лимфатические узлы являются источником регуляторных Т-клеток и антигенпредставляющих клеток, обусловливающих формирование толерантности к антигенам апоптотических клеток [10, 11].
Одним из недавно открытых патогенетических особенностей эндометриоза является образование антиэндометриоидных антител (АЭАТ). Выявлена корреляция между циркулирующими АЭАТ и хирургически подтвержденным эндометриозом. По результатам исследования G.W. Randall и соавт. из 527 пациенток с тазовой болью/дисменореей и бесплодием, подвергнутых лапароскопии, у 243 положителен анализ на АЭАТ и хирургически подтвержден эндометриоз, у 217 пациенток анализ на АЭАТ был отрицательным и проведенная диагностическая лапароскопия не выявила наличие заболевания. При исследовании диагностическая лапароскопия была проведена в течение года, поскольку предполагается, что реакция антиген-антитело у пациентов с эндометриозом предшествует хирургической визуализации болезни, так как известно, что эндометриоз является прогрессирующим заболеванием. Эта концепция может объяснить некоторые из ложноположительных результатов в анализе на АЭАТ (32 из 527 пациенток). Зачастую хирургически подозреваемый эндометриоз не подтверждается гистологическим исследованием биоптата, что может объяснить ложноотрицательные результаты (35 из 527 пациенток). Предполагается, что AЭAТ взаимодействуют с конкретными антигенами, которые связаны с бесплодием (оплодотворение и предимплантационный эмбриогенез), и различными антигенами, связанными с имплантацией и ранними выкидышами [11].
Антитела к ламинину-1, которые участвуют в раннем эмбриогенезе и имплантации, присутствуют у пациентов с эндометриозом и бесплодием. Также при эндометриозе продуцируются антитела против трансферрина эндометрия и гликопротеина α2-HS, которые ингибируют подвижность сперматозоидов.
Aili Sarapik и соавт. [12], проведя иммуноблоттинговый анализ сыворотки крови 190 женщин с бесплодием, перенесших ЭКО, сделали вывод, что АЭАТ могут быть фактором риска неудач в процессах имплантации. Также была подтверждена антигенность α-енолазы в качестве эндометриального антигена. Исходя из результатов, высокий уровень окислительного стресса при эндометриозе способствует образованию аутоантител против измененных эпитопов на эндометриальных тканевых белках. Авторы утверждают, что наличие определенных АЭАТ имеет прогностическую ценность для успеха ЭКО. АЭАТ, являющиеся антителами к α-енолазе, считаются показателем общего дефекта иммунорегуляции, поскольку они были обнаружены в широком спектре воспалительных и аутоиммунных заболеваний: СКВ, бронхиальная астма, аутоиммунный полигландулярный синдром I типа и аутоиммунные расстройства, связанные с бесплодием, такие как эндометриоз и синдром истощения яичников [12].
Вышеуказанные данные можно экстраполировать и в отношении ХЭ. Проведенная V.A. Kushnir и соавт. [13] работа позволяет предположить, что ХЭ может иметь не только инфекционную этиологию, но и аутоиммунное происхождение. Среди 55 женщин с повторными выкидышами и повторными неудачными этапами имплантации при ЭКО был повышен один воспалительный маркер у 18/55 (32,7%) пациентов, у 61,8% – по крайней мере один аутоиммунный маркер, а у 45,5% выявлен морфологически верифицированный ХЭ.
Очаги эндометриоза характеризуются наличием множества плазматических клеток, многие из которых продуцируют IgM и макрофаги, BLyS/BAFF/TNFSF13B, члены семейства TNF, вовлеченные в развитии других аутоиммунных заболевания. В сыворотке крови больных эндометриозом подтвержден высокий уровень β-лимфоцитарного стимулятора (BLyS). Уровни BLyS повышены и при других аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, СКВ и синдром Шегрена. Полагается, что BLyS-чувствительные плазматические клетки взаимодействуют с ретроградными менструальными тканями, способствуя развитию эндометриоза, а нейтрализация BLyS может оказывать терапевтическое действие при эндометриозе [13].
ХЭ также ассоциирован с плазматической инфильтрацией, нахождение плазмоцитов в ткани эндометрия является диагностическим критерием ХЭ. По-видимому, может существовать схожий патогенетический механизм ХЭ и эндометриоза ввиду плазматической инфильтрации эндометрия при обоих патологических процессах.
Известно, что репродуктивные нарушения могут быть связаны с изменением рецептивности (чувствительности) эндометрия [3]. Нарушенная рецептивность эндометрия характеризуется пониженной чувствительностью к прогестерону и, напротив, повышенной чувствительностью к эстрогену, что обусловлено гиперэкспрессией рецепторов к эстрогену (ESR1) в секреторную фазу, приводящей к нарушению имплантации. У женщин с эндометриозом снижена экспрессия ключевых белков, участвующих в имплантации (avb3-интегринов, L-selectin-лигандов). Бесплодие при эндометриозе может быть связано не только с повреждением яичников, но и с нарушением процессов имплантации. Ингибирование ароматазы p-450 приводит к увеличению экспрессии avb3-интегрина, участвующего в имплантации, повышающей шансы удачной попытки ЭКО. У женщин с эндометриозом снижена экспрессия LIF (ингибитора лейкемии), участвующего в имплантации, и HOXA10 [3, 14]. При аденомиозе также снижена экспрессия HOXA10, фактора транскрипции, который необходим для надлежащих изменений эндометрия в разные фазы менструального цикла, а также обеспечивающий рецептивность эндометрия [14]. Исходя из этого, невозможно отрицать изменение рецептивности при эндометриозе и аденомиозе, и связанных с этим нарушений процессов имплантации и, как следствие, репродуктивных неудач.
Существуют убедительные данные, свидетельствующие, что воспаление ассоциировано с эндометриозом, а процессы воспаления способствуют изменению рецептивности эндометрия. Воспалительные процессы индуцируют чрезмерную экспрессию ароматазы p-450, обусловливающей неудачные попытки ЭКО. Формирование воспалительного ответа при эндометриозе связано со снижением действия прогестерона за счет снижения чувствительности прогестероновых рецепторов. Rel-A (субъединица ядерного фактора kB) ингибирует рецептор прогестерона и, следовательно, участвует в формировании воспалительного ответа [14]. Таким образом, происходит накопление прогестерона, но эффекты прогестерон не оказывает. ARID1A (противовоспалительный белок) и PIAS3 (ингибитор белка STAT3) также снижены при эндометриозе [15]. В свою очередь, повышенная активность эстрогена способствует воспалению, ангиогенезу, пролиферации клеток и иммуносупрессии. IL-6 активирует STAT3 в эутопическом эндометрии, что вносит вклад в формирование резистентности к прогестерону и играет центральную роль в воспалительных реакциях, пролиферации, нарушении апоптоза клеток и ангиогенезе [16]. Еще одним механизмом, способствующим нарушению имплантации, является дефект в процессах децидуализации. Сообщалось о нарушении децидуализации как в эутопических, так и в эктопических тканях при эндометриозе [17].
Из вышесказанного следует, что воспаление при эндометриозе, сопровождающееся избыточным действием эстрогенов, приводит к изменениям в эутопическом эндометрии, которые препятствуют нормальной имплантации эмбрионов. При эндометриозе происходит активация сигнальных путей, приводящая к пролиферации и выживаемости клеток, в то время как антипролиферативные пути прогестерона инактивируются. Резистентность к прогестерону приводит к неадекватному антагонистическому действию эстрогена, усилению воспаления, неадекватной дифференциации стромы и ремоделированию эндометрия, что способствует ослаблению восприимчивости эндометрия к имплантации эмбрионов. По этим причинам представляется очевидным, что эутопический эндометрий является основным барьером в эмбриональной имплантации при активном эндометриозе [17].
Исходя из концепции наличия общих аспектов патогенеза репродуктивных нарушений при ХЭ, эндометриозе/аденомиозе, обусловленных аутоиммунным воспалительным процессом, возможно предположение положительного лечебного эффекта препаратов глюкокортикоидного ряда.
Следует отметить, что в настоящее время не существует однозначного стандарта лекарственной терапии при хроническом эндометрите, особенно аутоиммунного генеза. В данном аспекте особого внимания заслуживает препарат деринат, раствор 15 мг/мл (производитель – ООО «ФЗ «Иммуннолекс», Россия) ввиду не только лечебного воздействия на ткань эндометрия, но и отсутствия тератогенного и канцерогенного действия, побочных эффектов, что особенно актуально для женщин на этапе прегравидарной подготовки [18].
Деринат – дезоксирибонуклеат натрия, проявляющий фармакологические свойства активатора клеточного и гуморального иммунитета, стимулятора репаративных и регенераторных процессов. Препарат обладает противовоспалительным, противоопухолевым, и детоксицирующим действием, а также антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами [19]. Стимуляция препаратом деринат Толл-подобных рецепторов 9 децидуальных макрофагов приводит к поляризации их фенотипа в направлении М2, что способствует синтезу противовоспалительных цитокинов, в том числе IL-10, и антагониста рецептора интерлейкина 1 (IL-1RA). TLR9-активация децидуальных макрофагов и NK-клеток усиливает секрецию нескольких цитокинов и хемокинов, в том числе GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора), который играет ключевую роль в имплантации и развитии эмбрионов, поскольку он действует как фактор роста трофобластических клеток [18, 19].
Применение дерината как специфического агониста TLR9 является патогенетически обоснованной терапией в составе комплексной терапии хронических рецидивирующих воспалительных заболеваний различной этиологии, не поддающихся стандартной терапии.
Заключение
Таким образом, ХЭ, эндометриоз, аденомиоз – звенья одной цепи в развитии таких репродуктивных нарушений у женщин, как бесплодие, привычные потери беременности, неудачи в программах ВРТ. Общая концепция репродуктивных нарушений у женщин с эндометриозом и аденомиозом диктует необходимость как тщательной оценки состояния эндометрия на этапе прегравидарной подготовки, так и дальнейшего поиска лечебных факторов воздействия на аутоиммунный процесс.
