Проблема диагностики и лечения больных злокачественными опухолями яичников остается одной из ведущих в онкологии. Особенности течения заболевания даже при проведении полного комплекса лечебных мероприятий у пациенток с минимальным распространением процесса не приводит к излечению большинства больных, а общая 5-летняя выживаемость остается в пределах 30% [1].
Новообразования придатков матки в подавляющем большинстве случаев имеют доброкачественный характер и часто не требуют специального лечения. Подобная ситуация снижает онкологическую настороженность врачей первичного звена, а сложность дифференциальной диагностики часто служит причиной позднего выявления злокачественных новообразований яичников и неудовлетворительных результатов лечения. В большинстве случаев новообразования яичников являются случайными находками.
По данным RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) 2011 г., до 10% женщин подвергаются хирургическому лечению по поводу новообразований яичников в течение жизни [2]. В то же время результаты обобщенного анализа американских популяционных исследований показывают, что число оперированных по поводу опухолей яичников женщин в США значительно ниже и составляет всего 1–2%. При этом доля злокачественных новообразований составляет от 1/10 до 1/4 [3].
С возрастом вероятность развития различных новообразований яичников резко увеличивается. По данным Hartge c соавт. (2000), они встречаются у 21% женщин старше 65 лет [4]. Частота выявления злокачественных опухолей яичников у женщин в постменопаузе составляет 0,1%, а доброкачественных – 0,8–1,8% [3]. Доля злокачественных новообразований у женщин до менопаузы в 3–4 раза ниже. Таким образом, наиболее часто встречаются доброкачественные новообразования яичников, такие как функциональные кисты, эндометриоидные и муцинозные цистаденомы, зрелые тератомы. У молодых пациенток преобладают функциональные кисты, не требующие лечения. В большинстве случаев им показано динамическое наблюдение. В исследовании A.T. Teichmann с соавт. (1995) было показано, что у 4% женщин с медианой возраста 26 лет в лютеиновой фазе менструального цикла наблюдаются кисты размерами более 3 см [5]. Показано, что кисты яичников сопровождаются клиническими симптомами («симптомные кисты») только у одной из 1000 женщин репродуктивного возраста, и у трех из 1000 – в период менопаузы [2].
За предварительным диагнозом «новообразование яичника» могут стоять и другие заболевания, такие как паратубальные кисты, гидросальпинкс, тубоовариальные абсцессы, перитонеальные псевдокисты, аппендикулярные и дивертикулярные абсцессы, дивертикул мочеточника или мочевого пузыря, а также тазовая дистопия почки, злокачественные новообразования яичников.
Злокачественные новообразования яичников могут быть как первичными, так и вторичными. Метастазы в яичниках чаще всего развиваются при злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта и молочной железы. Поэтому при подозрении на злокачественное новообразование яичника в комплекс диагностических мероприятий должны быть включены гастроскопия, колоноскопия, маммография.
Заболевания придатков матки редко требуют экстренного или срочного хирургического вмешательства. Доля таких пациентов в скоропомощных клиниках обычно не превышает 4%. Наиболее частыми причинами развития «острого живота» в гинекологических клиниках являются разрыв стенки кисты яичника и перекрут ножки опухоли яичника [1].
К перекруту ножки опухоли яичника чаще всего приводят зрелые тератомы, эндометриоидные кисты. Наряду с этим перекрут ножки опухоли яичника наблюдается также при злокачественных новообразованиях. В процентном соотношении примерно в 98% наблюдений перекрут ножки опухоли яичника связан с доброкачественной опухолью и лишь в 1,1–2% наблюдений новообразование имеет злокачественный характер. В 50% случаев перекрут ножки опухоли яичника может быть последствием гиперстимуляции яичников или «анатомически удлиненных связок». Чаще перекрут ножки опухоли случается с правой стороны, где подвижность придатков матки не ограничена контактом с сигмовидной кишкой [6, 7].
Показаниями к плановому хирургическому лечению новообразований яичников являются клинические проявления, размеры, консистенция опухоли, результаты инструментальных и маркерных исследований. Бессимптомные кистозные образования размерами до 5 см в большинстве случаев исчезают в течение 3 менструальных циклов и не требуют дополнительного лечения. Кисты размерами от 5 до 7 см требуют дообследования с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ), подлежат динамическому наблюдению [8]. Опухоли более 7 см подлежат хирургическому удалению после тщательного обследования.
По данным разных авторов у 0,9–4,2% больных, оперированных по поводу доброкачественных опухолей яичников, при гистологическом исследовании удаленного материала обнаруживается злокачественное новообразование [9]. Другие авторы считают, что при отборе пациентов с кистозными новообразованиями размерами до 10 см и тщательном соблюдении алгоритма предоперационной диагностики новообразований яичников возможно исключение риска случайной находки злокачественной опухоли [10]. Раннее распознавание злокачественных новообразований гонад затруднено из-за неспецифичности клинических проявлений заболевания, недостаточной разрешающей способности некоторых методов обследования и онкологической настороженности врачей, а также из-за врачебных ошибок, возникающих в процессе обследования и лечения больных [11].
В этой связи вопросы клинического осмотра, сбора анамнеза, изучение факторов прогноза и проведение квалифицированного обследования больных должны иметь одинаковые принципы как при плановых, так и при срочных операциях. Несмотря на то, что злокачественные новообразования составляют очень малую долю всех опухолей яичников, гинеколог на этапе сбора анамнеза должен во всех случаях уделять особое внимание потенциальным факторам риска развития рака яичников. Это позволит выделить больных для более подробной диагностики и взвешенного подхода к построению тактики лечения.
Возраст является одним из основных факторов риска развития рака яичников. Так, риск заболевания раком яичников в возрастной группе 20–29 лет составляет от 1,8 до 2,2 на 100,000 женщин; от 30 до 39 лет – от 3,1 дo 5,1, а от 40 до 49 лет – от 9,0 дo 15,2 [12]. У женщин после наступления менопаузы риск повышается более чем в 3 раза, в связи с чем применяются алгоритмы диагностики выявления любых новообразований яичников.
До 15% случаев рака яичников являются наследственными, в подавляющем большинстве случаев это связанно с мутациями генов BRCA1 и BRCA2 [13] и небольшая доля (до 1%) приходится на синдром Линча [14]. Соответственно, при лечении новообразований яичников следует уделять особенное внимание пациенткам, у которых отмечен отягощенный онкологический анамнез по раку яичников, молочной железы, толстой кишки, желудка, тела матки. Важным критерием является развитие рака у родственников в возрасте до 50 лет.
Факторами, снижающими риск развития рака яичников, являются использование оральных контрацептивов [15], перевязка маточных труб [16], кормление грудью [17].
Таким образом, моделью пациентки группы высокого риска может быть женщина старше 50 лет, использующая заместительную гормональную терапию с отягощенным семейным анамнезом по развитию рака яичников и/или молочной железы.
Попытки разработки программ скрининга рака яичников были неудачны в основном из-за высокой частоты ложноположительных результатов. Так, по результатам английского исследования скрининга рака яичников при помощи трансвагинального УЗИ только один из 10 установленных диагнозов рака яичников оказывался верен, а 9 из 10 женщин выполнялось хирургическое вмешательство лапаротомным доступом, которого потенциально можно было избежать [18].
Трансвагинальное УЗИ является методом выбора в дифференциальной диагностике новообразований яичников. Оптимальным методом уточняющей диагностики при подозрении на злокачественный рост является МРТ [19]. Чувствительность и специфичность трехмерного УЗИ составляет 93,5 и 91,5% [20] соответственно, а МРТ – 91,9 и 88,4% [21].
Роль МРТ – уточняющая диагностика при подозрении на наличие злокачественного роста по данным УЗИ, а также диагностика крупных новообразований, которые недоступны для оптимального осмотра методом УЗИ. Для УЗИ разработаны специальные шкалы оценки морфологии опухоли, чувствительность и специфичность которых может достигать 91% [22] и 85,9% [23].
Наиболее распространенной и общепринятой является разработанная Международной группой по изучению опухолей яичников шкала IOTA (International Ovarian Tumor Analysis). Она позволяет дифференцировать признаки доброкачественного и злокачественного роста опухоли. Признаками доброкачественных новообразований, согласно данной шкале, являются: унилокуларные кисты, наличие солидного компонента не более 7 мм, наличие акустического затемнения, комплексные мультилокуларные кисты общим размером не более 10 см, отсутствие кровотока в структуре кист. К признакам злокачественного поражения относятся: солидные образования неоднородного строения, наличие асцита, наличие 4 и более папиллярных структур в кистах, смешанные кисты общим размером более 10 см, наличие признаков кровотока в структуре кист [24].
В 1990 году Jacobs с соавт. предложил шкалу оценки риска наличия злокачественного новообразования яичников [25]. Шкала получила название RMI 1 (Risk of Malignancy Index) и учитывает данные УЗИ, менопаузальный статус, уровень маркера СА 125. По данным мета-анализов, она имеет невысокую чувствительность (77,2%), но хорошую специфичность (89,8%), что позволяет рекомендовать ее применение в комплексе с другими диагностическими методиками [26, 27]. Несмотря на большое количество альтернативных прогностических моделей, только RMI I, предложенная Jacobs в 1990 г., прошла необходимый анализ и включена в современные стандарты обследования [28].
Повышение маркера СА-125 отмечается не более чем у 50% больных ранним раком яичников, при этом маркер неспецифичен и повышается при целом ряде доброкачественных гинекологических заболеваний, что ограничивает его применение в рамках профилактического обследования [29]. В связи с этим его использование не рекомендуется у женщин до менопаузы [30, 31]. Вместо этого у пациенток до 40 лет должны выполняться анализы на лактатдегидрогеназу, хорионический гонадотропин человека, α-фетопротеин в связи с высоким риском наличия герминогенных опухолей [28]. После наступления менопаузы риск развития рака яичников значительно выше, что обуславливает более активное использование маркера СА-125.
Относительно новым маркером, который может способствовать дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных новообразований яичников является НЕ-4 [32]. В отличие от СА-125, он не повышается при эндометриозе и других доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы. Его чувствительность в отношении серозного рака яичников составляет 80%, специфичность – 93% [33].
Для повышения информативности комплексного обследования с использованием маркеров разработан алгоритм ROMA1 (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm), учитывающий уровень СА-125, НЕ-4 и менопаузальный статус для более точного определения степени риска наличия у пациентки рака яичников. Чувствительность и специфичность такой модели составила 89 и 83% соответственно по сравнению с 78 и 84% только для СА-125 [33]. Однако в связи с низкой информативностью двух используемых в алгоритме маркеров для женщин репродуктивного возраста применение ROMA у этой группы пациенток также ограничено и должно рассматриваться в основном в группах высокого риска развития рака яичников.
Общие принципы диагностики не меняются при планировании срочной операции. При отсутствии признаков острого продолжающегося кровотечения должно быть выполнено трансвагинальное УЗИ, оценка новообразования яичников по критериям IOTA. Однако существуют и некоторые отличия. Так, в условиях клиники острого живота определение маркера СА-125 должно либо не использоваться, либо интерпретироваться с осторожностью, так как он может быть значительно повышен у пациенток с перитонитом любой этиологии, гемоперитонеумом и рядом других клинических ситуаций [34]. Основную роль в диагностике играет трансвагинальное УЗИ. С уточняющей целью используются компъютерная томография и МРТ. Дополнительно следует выполнять развернутые общий и биохимический анализы крови, тест на беременность, инфекции, передающиеся половым путем, общий анализ мочи на предмет гематурии в рамках дифференциальной диагностики с урологическими заболеваниями. Наличие небольшого асцита у пациенток с подозрением на перекрут яичника не является поводом подозревать онкологическое заболевание, так как асцит может быть связан с воспалительным процессом в брюшной полости и определяется у 50–70% пациенток [36].
При выявлении подозрительного в отношении злокачественного роста новообразования яичников хирург должен выполнить тщательную полноценную ревизию органов брюшной полости и малого таза, ревизию и при необходимости биопсию регионарных лимфатических узлов, забор асцитической жидкости для цитологического исследования и множественную биопсию брюшины, следует выполнить осмотр удаленной опухоли до завершения хирургического вмешательства.
Показания к плановому хирургическому лечению новообразований яичников должны формироваться только после детальной диагностики.
После проведения оптимальной дооперационной диагностики и исключения злокачественного характера новообразования яичников методами УЗИ с оценкой критериев IOTA, RMI 1 индекса и, при необходимости, МРТ, предпочтительным вариантом хирургического лечения является лапароскопическая хирургия [37–39].
Кроме того, показания для использования минимально инвазивных технологий в этой области в последние годы расширяются. Долгое время среди онкогинекологов существовало предубеждение о возможности диссеминации рака яичников на фоне пневмоперитонеума. Тем не менее, данная гипотеза не находит подтверждения в экспериментальных моделях [40]. Все больше клиник используют диагностическую лапароскопию для стадирования распространенного рака яичников [41]. Многие исследователи отмечают отсутствие различий в выживаемости между лапароскопическими и «открытыми» операциями по поводу раннего рака яичников и пограничных опухолей яичников, что позволило включить лапароскопическую хирургию как допустимый вариант лечения в ряд клинических рекомендаций [19, 42–45]. В мета-анализе 8 исследований по сравнению «открытой» и лапароскопической хирургии в лечении раннего рака яичников не было продемонстрировано различий в частоте рецидивов в пользу той или иной исследуемой группы (OР=0,707, P=0,521) [46]. Вероятно, теория о диссеминации рака яичников на фоне карбоксиперитонеума останется в истории вместе с мифами о «порт-сайт» метастазах, которые долгое время ограничивали распространение этой хирургической технологии в онкологической практике. Тем не менее, открытая хирургия остается стандартом лечения более распространенных форм рака яичников в связи со сложностью технического исполнения и частой необходимостью работы в различных анатомических отделах брюшной полости и малого таза.
Несмотря на широкие возможности современной предоперационной диагностики, сохраняется риск случайного выявления злокачественного новообразования яичника. По данным разных авторов у 0,9–4,2% больных, оперированных по поводу доброкачественных опухолей яичников, при гистологическом исследовании обнаружены злокачественные новообразования [10]. Возраст больных со злокачественными опухолями яичников как случайная находка при гинекологических операциях колеблется от 16 до 69 лет, 87% из них находятся в репродуктивном возрасте (до 45 лет).
Симптомы злокачественных опухолей яичников в определенной степени схожи с таковыми при доброкачественных опухолях яичников. Нарушения менструальной и репродуктивной функций отмечаются у 69,2% больных, болевой синдром у – 20,5%, бессимптомное течение заболевания констатируется у 7,7%. При этом в 80% случаев обнаруживаются эпителиальные злокачественные опухоли, в 10% – герминогенные, еще у 10% – опухоли стромы полового тяжа. До 2% наблюдений установление четкого морфологического диагноза затруднено из-за коагуляционного некроза ткани опухоли или резецированного яичника [47]. Автор отмечает, что отсутствие стадирования опухоли у 50,7% пациенток, которым операция выполнена по месту жительства, вызывает значительные трудности в планировании дальнейшего лечения. В итоге поздние стадии заболевания выявляются у 17 (24,6%) пациенток. Средний период стабилизации опухолевого процесса составляет 11,06 месяца по сравнению с 23,03 месяца в контрольной группе больных, которым проведено лечение в специализированной клинике [48]. По данным национального голландского исследования, опухоль-специфическая выживаемость у больных раком яичников I–IIA стадии была на 30 и 42% выше при проведении лечения в частично специализированных и специализированных клинических центрах соответственно по сравнению с больницами общего профиля (ОР=0,70, 95% ДИ=0,53–0,93 и ОР=0,58, 95% ДИ=0,38–0,87) [48].
В первую очередь допускаются тактические ошибки при УЗИ. Так, например, в 53,8% наблюдений неправильно трактуется структура однокамерных и многокамерных образований. В 100% случаях неправильно трактуются признаки выраженной сосудистой сети с низким индексом резистентности в опухоли, что является косвенным признаком малигнизации. Подозрение на наличие признаков злокачественного компонента по стенке или в толще капсулы опухоли яичника возникают только при динамическом наблюдении и быстром росте новообразования, что приводит у 28–43,8% больных к длительному наблюдению пациенток с тубоовариальными образованиями. Только 5,8% пациентам при выявлении опухоли яичника рекомендовано определение уровня СА-125 в сыворотке крови.
Тактические ошибки диагностики злокачественных опухолей яичников при лапароскопии у 94% больных приводят к ухудшению прогноза. Так, чаще диагноз злокачественной опухоли устанавливается на основании лапароскопической ревизии внешнего вида образования у 46,1%. Подозрение на злокачественную опухоль при лапароскопии возникает в 15% случаях. Недооценка эндоскопической картины, отсутствие осмотра удаленной опухоли на разрезе оперирующим хирургом наблюдается у 41% больных.
В этой связи вместо радикальной операции объем хирургического вмешательства завершается резекцией яичника (36%), односторонней овариэктомией – 52%, биопсией и/или пункцией образования – 10,2%. При этом в 39% случаев удаление «кисты» или опухоли яичника сопровождается разрывом капсулы. Только в некоторых случаях хирург ограничивается диагностической лапароскопией в 3% наблюдений.
Контейнеры для извлечения опухоли используются лишь в 5% наблюдений. Также не производится забор свободной жидкости либо смыва из брюшной полости для цитологического исследования, резекция второго макроскопически неизмененного яичника, большого сальника. Срочное морфологическое исследование выполняется лишь в 10% наблюдений [49].
В итоге в 84,6% случаев «злокачественная опухоль яичника» устанавливается только при плановом морфологическом исследовании. Конверсии (переход к лапаротомии) выполняются не чаще чем в 5% наблюдений. Таким образом, в 95–100% случаях требуются повторные операции лапаротомным доступом. Только 58% женщин поступают в специализированную клинику в течение 6 месяцев.
Тактические ошибки во время лапароскопических операций, связанные с неадекватным удалением пораженного яичника, отсутствием резекции второго яичника и резекции большого сальника приводят к неправильному установлению стадии заболевания и дальнейшей неадекватной лечебной тактике. Несоблюдение принципов абластики во время лапароскопии, нарушение целостности капсулы новообразования во время операции оказывают неблагоприятное влияние на течение заболевания.
В 25–30% наблюдений стадия рака яичников, установленная во время или после лапароскопической операции, занижается. При повторных операциях в специализированном учреждении выявляются опухолевое поражение второго яичника (в 16% случаях), метастазы в большом сальнике (в 12% наблюдений), остаточная опухоль в резецированном яичнике (у 3,6% больных). Из-за диагностических ошибок у половины прооперированных больных стадирование заболевания вовсе не производится.
Частота ранних рецидивов (до 6 мес.) и показатель 2-летней бессобытийной выживаемости больных злокачественными опухолями яичников достоверно зависят от профиля медицинского учреждения и методики выполнения первичного хирургического вмешательства. После хирургического вмешательства в онкологическом учреждении частота ранних рецидивов минимальна при I–IIA стадии рака яичников, бессобытийная выживаемость – 93%. Частота возникновения ранних рецидивов и 2-летней бессобытийной выживаемости после первичных нерадикальных эндоскопических операций составила 23,3 и 66% соответственно, а после первичных абдоминальных неадекватных операций – 2,5 и 80% (р<0,05) [47].
По данным национального голландского исследования, опухоль-специфическая выживаемость у больных раком яичников была на 30 и 42% выше при проведении лечения в частично специализированных и специализированных клинических центрах соответственно по сравнению с больницами общего профиля (ОР=0,70, 95% ДИ=0,53–0,93 и ОР=0,58, 95% ДИ=0,38–0,87) [48]. Эти данные еще раз подтверждают важность выполнения операций у этой категории больных в специализированных учреждениях.
Заключение
Таким образом, несмотря на относительно низкую распространенность злокачественных новообразований яичников, они представляют наибольший риск для пациенток в случае поздней диагностики. Соблюдение современных стандартов диагностики и использование прогностических моделей позволяет поставить корректный диагноз более чем у 90% больных. Тем не менее, при проведении хирургического лечения по поводу любых новообразований придатков матки обязательно выполнение интра- и послеоперационного морфологического исследования. В случае постановки диагноза злокачественного новообразования яичников пациентка в обязательном порядке как можно раньше должна быть направлена в онкологическое учреждение [50].
Необходимо помнить, что перед проведением лапароскопии по поводу тубоовариального образования следует обсудить с больной объем операции и возможность конверсии в лапаротомию при выявлении злокачественной опухоли яичника.
Срочное морфологическое исследование является необходимым условием проведения операций по поводу опухолей яичников. Перед тщательной ревизией органов малого таза и брюшной полости до начала хирургических манипуляций обязательным является исследование цитологического состава свободной жидкости в брюшной полости.
Для соблюдения принципов абластики интраоперационно необходимо избегать нарушения целостности капсулы опухоли, для чего следует использовать специальные контейнеры. После извлечения опухоли яичника из брюшной полости, хирург, с помощью ассистента в операционной, должен оценить внутреннюю структуру удаленного препарата на разрезе.
При подтверждении злокачественного характера опухоли яичника необходимо осуществить резекцию второго, даже визуально неизмененного яичника и удаление большого сальника. В случае невозможности выполнения операции подобного объема лапароскопическим доступом следует перейти к лапаротомии и выполнить указанное выше хирургическое вмешательство из нижнесрединного разреза.
Для решения вопроса о тактике дальнейшего ведения следует в кратчайшие сроки направить больную к онкогинекологу.
