Фиброзно-кистозная мастопатия (ФКМ) относится к часто встречающейся патологии женщин репродуктивного возраста. Так как это состояние не является жизнеугрожающим, до последнего времени изучению его распространенности и этиологии уделяется недостаточное внимание [1–4].
ФКМ включает в себя широкий спектр клинических проявлений и в связи с этим предполагает различные подходы к диагностике и лечению в зависимости от выраженности патологического процесса. Наиболее частым клиническим проявлением ФКМ служит масталгия/мастодиния. Масталгия значительно снижает качество жизни и оказывает отрицательное влияние на все виды активности женщин. Страдает не только общее физическое состояние, но и социальная активность женщин. Отрицательное влияние сказывается и в сфере сексуальной жизни.
Повышение пролиферативной активности, нарушение соотношения соединительнотканного и эпителиального компонентов могут инициировать развитие злокачественного заболевания – рака молочной железы (РМЖ) [5–9]. В 2015 г. опубликован мета-анализ, в который включено 32 ретроспективных и проспективных исследования из 3000, опубликованных с 1972 по 2010 гг. Средний срок наблюдения составил 12,8 года (3,3–20,6). Средний возраст выявления мастопатии при биопсии – 46,1 года, РМЖ – 55,9 года. Относительный риск РМЖ при непролиферативных формах ФКМ составил 1,17, пролиферативных без атипии – 1,76, а пролиферативных с атипией – 3,93. То есть, пролиферативные формы мастопатии как без атипии, так и с атипией достоверно повышают риск РМЖ [10].
Одним из значимых факторов риска РМЖ является циклическая масталгия. Установлено, что у женщин, испытывающих циклические боли в молочной железе, риск РМЖ возрастает пятикратно (5,31, 95% ДИ 1,92–14,72) [11]. По данным ряда исследователей, до 69% женщин испытывают циклическую боль в молочных железах, особенно выраженную в лютеиновую фазу цикла [12].
Известно, что ведущую роль в возникновении масталгии играет дисбаланс половых гормонов, а именно недостаточность прогестерона во второй фазе менструального цикла. Нормальное функционирование молочных желез зависит от адекватного соотношения концентрации эстрадиола и прогестерона в их тканях. Нарушение этого соотношения приводит вначале к развитию функциональных нарушений, а в дальнейшем – к морфологическим изменениям, причем ведущая роль в возникновении ФКМ принадлежит не столько абсолютному увеличению эстрогенов, сколько относительной гиперэстрогении, возникающей вследствие недостатка продукции прогестерона во второй фазе менструального цикла. Гормональный дисбаланс в тканях молочной железы в сторону дефицита прогестерона вызывает морфофункциональную перестройку молочных желез, сопровождается отеком и гипертрофией внутридольковой соединительной ткани, а избыточная пролиферация эпителия протоков, приводящая к их обструкции, при сохраненной секреции в альвеолах приводит к увеличению альвеол и развитию кистозных полостей [13, 14].
Нарушение соотношения эстрогенов и прогестерона – самая частая причина дисгормональных заболеваний молочных желез, что приводит к развитию дефицита прогестерона и относительной (позднее абсолютной) гиперэстрогении. В то же время причиной дисгормональных заболеваний молочных желез может стать изменение количества рецепторов половых гормонов и их сродства с эстрадиолом и прогестероном [13–16]. Молочные железы – активный интракринный орган, реагирующий на гормональные влияния, и поэтому гинекологические и экстрагенитальные заболевания способствуют прогрессированию патологических процессов в молочной железе. Так, по данным В.Е. Радзинского, у 84,6% женщин с заболеваниями молочных желез выявлены заболевания гинекологической сферы. Среди них почти у каждой второй пациентки были обнаружены заболевания шейки матки, более трети женщин страдали миомой матки. Хронические воспалительные заболевания половых органов диагностированы у каждой третьей женщины, а аденомиоз, гиперплазия эндометрия и дисфункция яичников – у 12–14% [14].
Гипофункция щитовидной железы повышает риск ФКМ в 3,8 раза. Синдром поликистозных яичников, метаболический синдром, сахарный диабет 1-го и 2-го типа также часто сопровождаются развитием ФКМ.
Использование системного прогестерона в терапии мастопатии и мастодинии с 16-го по 25-й день цикла приводило к улучшению данных ультразвукового исследования молочных желез в 50% случаях [17]. Антиэстрогеновый эффект прогестерона заключается в его способности к снижению клеточной пролиферации и проницаемости капилляров, что приводит к уменьшению отека и нагрубания молочных желез, подавлению экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани молочной железы и переводу эстрадиола в неактивный эстрона сульфат [13, 16, 18].
Натуральный микронизированный прогестерон для местного применения в виде геля является абсолютным аналогом эндогенного прогестерона, вырабатываемого яичниками.
При нанесении на кожу молочных желез препарат оказывает местное действие, проявляющееся в коррекции относительной гиперэстрогении и нормализации локальных дисгормональных нарушений, с таргетной доставкой действующего вещества непосредственно в ткани молочной железы, не оказывая системного эффекта.
Таким образом, применение трансдермального микронизированного прогестерона рассматривается в настоящее время как метод первой линии, который может применяться в монотерапии для лечения ФКМ.
Цель исследования: оценить влияние трансдермального геля, содержащего микронизированный прогестерон (прожестожель) в виде монотерапии на качество жизни и выраженность болевого синдрома пациенток с доброкачественной дисплазией молочных желез.
Материал и методы исследования
В настоящей работе приведены результаты большого общероссийского открытого неинтервенционного исследования эффективности и безопасности геля прожестожель в виде монотерапии у пациенток с ФКМ. В комплексное клинико-лабораторное исследование включены 798 пациенток в возрасте старше 18 лет с жалобами на масталгию/мастодинию с ФКМ, длительность которой составляла не более одного года. Возрастная структура группы пациенток: 20–29 лет – 178 пациенток, 30–39 лет – 335, 40–49 лет – 179, старше 50 лет – 56 женщин. Всем пациенткам в рутинной клинической практике назначался трансдермальный гель с микронизированным прогестероном (прожестожель) в непрерывном режиме в течение 3 месяцев. Назначение препарата прожестожель проводилось до решения о включении в исследование и независимо от него.
Критериями исключения из исследования служили противопоказания к назначению препарата прожестожель. Для оценки качества жизни и выраженности болевого синдрома использовались опросники SF-36 и визуальная аналоговая шкала боли (ВАШ). Также мы оценивали динамику выраженности ФКМ по данным ультразвукового исследования молочных желез. Период наблюдения составил 6 месяцев. Все показатели оценивались на трех визитах – до назначения препарата, через 3 месяца и через 6 месяцев терапии.
Статистическая обработка материала проведена с использованием описательной и непараметрической статистики. Статистическая значимость различий оценивалась при вероятности справедливости нулевой гипотезы менее 0,05% (р<0,05). Данные в тексте представлены в виде Ме (25,75) (где Ме – медиана, 25 и 75 – интерквартильный размах в виде 25-й и 75-й процентилей).
Результаты и их обсуждение
При анализе опросника качества жизни SF-36 все пункты были сгруппированы в восемь шкал: физическое функционирование (PF), ролевая деятельность (RP), телесная боль (BP), общее здоровье (GH), жизнеспособность (VT), социальное функционирование (SF), эмоциональное состояние (RE) и психическое здоровье (MH). Показатели каждой шкалы варьировали между 0 и 100, где 100 представляет полное здоровье.
Оценка шкалы физического функционирования выявила постепенное увеличение показателей по этой шкале, что свидетельствовало об увеличении толерантности к физической активности у пациенток после назначения геля прожестожель.
Так на первом визите показатели составили 90 (70,0; 100,0) баллов, через 3 месяца лечения 95 (80,0; 100,0) баллов, а через 6 месяцев уже 100 (87,5; 100,0) баллов, при этом разница между всеми визитами была статистически значимой (р<0,05).
Далее мы провели оценку ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием, отражающим влияние физического состояния на повседневную ролевую деятельность (работу, выполнение повседневных обязанностей). При анализе данных показателей мы также выявили их постепенное статистически значимое увеличение после начала терапии прогестероном, что составило 75 (50,0; 100,0) баллов до начала терапии, 100 (75,0; 100,0) баллов через 3 месяца и уже 100 (100,0; 100,0) баллов через 6 месяцев терапии (р<0,05). Это свидетельствовало о том, что улучшение физического состояния пациенток нивелировало ограничение повседневной деятельности и, таким образом, значительно улучшало качество жизни пациенток с ФКМ.
Интенсивность боли по опроснику SF-36 составила 51 (41,0; 72,0) балл в группе пациенток до лечения гелем прожестожель, 74 (62,0; 100,0) балла через три месяца после начала терапии и 100 (74,0; 100,0) баллов через 6 месяцев. Увеличение показателей в данной шкале также свидетельствует о снижении влияния физической боли на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома.
Показатели общего состояния здоровья также значимо улучшались с началом терапии прогестероном – 57 (45,0;72,0) баллов до лечения, 65 (52,0;72,0) баллов через три месяца после старта терапии и 67 (57,0; 80,0) баллов через полгода после начала терапии гелем прожестожель. Данные показатели отражали улучшение оценки больными их состояния здоровья на момент заполнения опросников, а также отражали веру пациентов в перспективы их лечения в будущем.
Жизненная активность (Vitality – VT) подразумевает ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным. В нашем исследовании данный показатель составил 60 (45,0; 70,0) баллов до приема прогестерона и 65 (55,0; 75,0) и 70 (60,0; 80,0) во время второго и третьего визита соответственно (р<0,05). Постепенное повышение баллов в данной шкале свидетельствует об увеличении жизненной активности и снижении физического утомления пациенток с ФКМ.
Анализ данных шкалы социального функционирования (Social Functioning – SF) показал постепенное и значимое увеличение баллов, что составило 62,5 (50,0; 87,5) балла во время первого визита до назначении геля прожестожель, 75 (62,5; 100,0) через три месяца после начала терапии и 87,5 (75,0; 100,0) через шесть месяцев терапии. Стойкое увеличение баллов шкалы социального функционирования указывает на увеличение уровня общения и социальной активности пациенток. Таким образом, отмечается улучшение физического и эмоционального состояния пациенток с ФКМ на фоне терапии гелем прожестожель.
Оценка ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием (RE), предполагает оценку степени, в котором эмоциональное состояние, в данном случае влияние болевого синдрома ФКМ, мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности. Через шесть месяцев терапии у всех пациенток отмечались 100 баллов.
Анализ шкалы психического здоровья (MH) показал 63,02 (46,82; 76) балла до начала терапии, 74,35 (62,8; 82) балла на втором визите и 79,4 (71,8; 85,6) балла через шесть месяцев терапии гелем прожестожель. Данные показатели характеризуют настроение, и их увеличение свидетельствует о преобладании положительных эмоций и снижении тревоги и депрессивных переживаний.
В дальнейшем все шкалы были сгруппированы в два показателя «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья». Физический компонент здоровья (рис. 1) опросника SF-36 отражают показатели физического функционирования, ролевого функционирования, интенсивности боли и общего состояния здоровья. В нашем исследовании все показатели физического компонента здоровья показали стойкое и значимое улучшение после начала терапии пациенток с ФКМ.
Составляющие шкалы психологического компонента здоровья – психическое здоровье, ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, социальное функционирование, жизненная активность (рис. 2). При анализе психологического компонента также обнаружено значимое и стойкое улучшение по всем пунктам, особенно это отражает ролевое функционирование, которое показало максимальное улучшение среди всех пациенток.
Таким образом, анализ качества жизни пациенток ФКМ с болевым синдромом после начала терапии показал значимое улучшение как физического, так и эмоционального компонента опросника SF-36. Это указывает на улучшение качества повседневной жизни, снижение тревоги и депрессивного состояния, повышение физической выносливости. Данные изменения, возможно, связаны со снижением интенсивности боли у пациенток. Чтобы оценить влияние данного компонента, мы проанализировали показатели ВАШ.
До терапии гелем прожестожель выраженность боли по 10-балльной ВАШ составила 5,7 (5,0; 7,0) балла. Через три месяца после начала терапии показатель боли статистически значимо (р<0,05) уменьшился и составил 2,4 (1,0; 4,0), по прошествии еще трех месяцев терапии боль снизилась до минимальной отметки 1,0 (0,0; 2,0), р<0,05 (рис. 3).
Ультразвуковое исследование также продемонстрировало положительную динамику после 3-месячного курсового лечения: на 44,3% уменьшилась частота диффузных изменений, на 60,4% – узловых изменений, на 61,8% – частота кистозных образований диаметром 10 мм и более и на 44,3% – кистозных образований диаметром менее 10 мм.
Наши результаты согласуются с литературными данными, свидетельствующими о снижении толщины железистой ткани в 1,2 раза и дальнейшем снижении через 6 месяцев от начала лечения (р<0,05). Количество мелких кист снижалось на 31,6 и 61,5% соответственно (р<0,05) [19]. В другой работе частота напряжения молочных желез на фоне 3-месячного курса лечения трансдермальным микронизированным прогестероном снижалась с 76 до 22%, а масталгии – с 82 до 20%, р<0,001. Диаметр кистозных образований уменьшался с 8,3±3,6 мм до 5,0±3,1 мм, а количество кист – с 7,0± 2,5 до 2,8±2,3 [20].
Представленные выше данные свидетельствуют об улучшении качества жизни и снижении выраженности боли у пациенток с масталгией/мастодинией.
Общая оценка терапии врачами и пациентками выявила высокое совпадение положительных оценок от проведенной терапии, частота же побочных эффектов составила 1,33% между первым и вторым визитом и всего 0,36% между вторым и третьим.
Выводы
- Использование местной терапии прогестероном обеспечивает таргетную доставку микронизированного прогестерона непосредственно в ткани молочной железы, что позволяет создать высокую концентрацию действующего вещества в очаге заболевания и исключить системный эффект.
- Терапия натуральным микронизированным прогестероном для местного применения в виде геля прожестожель значимо снижает выраженность болевого синдрома и улучшает качество физического и психического здоровья у всех наблюдаемых пациенток с ФКМ.
- Монотерапия гелем прожестожель в непрерывном режиме в течение 3 месяцев при ФКМ способствует уменьшению количества и размеров кистозных изменений.
