Дифференциация серозных новообразований яичников на основании масс-спектрометрического анализа липидного профиля сыворотки крови: пилотное исследование
Актуальность: В связи с отсутствием эффективных мер и методов своевременного выявления рак яичников (РЯ) занимает первое место по числу смертей среди новообразований женских репродуктивных органов.Юрова М.В., Чаговец В.В., Франкевич В.Е., Стародубцева Н.Л., Хабас Г.Н., Павлович С.В.
Цель: Провести дифференциальную диагностику злокачественных и пограничных серозных новообразований яичников и изучить изменения липидома сыворотки крови после лечения при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС).
Материалы и методы: В исследование включены 53 пациента с серозным раком яичников высокой степени злокачественности (РЯ ВСЗ) и серозными пограничными опухолями (ПОЯ), получившие хирургическое лечение в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, и 10 наблюдаемых группы контроля. С помощью модифицированного метода Фолча из сыворотки экстрагировали липиды, которые затем анализировали с помощью ВЭЖХ-МС. Статистическая обработка данных произведена методом многофакторного анализа OPLS. Для выявления различий между выборками применялся непараметрический метод Манна–Уитни с поправкой Бенджамини–Хохберга.
Результаты: На основании статистически значимых различий липидного профиля сыворотки крови (фосфатидилхолины, глицеролипиды и др.) построены дифференциально-диагностические модели, кластеризирующие образцы пациентов с ранними и распространенными стадиями РЯ ВСЗ, ПОЯ и группы контроля (параметры модели: R2≥0,5, Q2≥0,4). Системного изменения липидома после нерадикальных операций не обнаружено. После неоадъювантной химиотерапии выявлены изменения липидного профиля. Повышение в сыворотке крови производных лизофосфатидилхолинов [OxLPC(22:2(OO))] и глицерофосфолипидов [PEtOH(20:1_20:1)-H] пропорционально вероятности рецидива или прогрессирования РЯ ВСЗ в течение года после комбинированного лечения заболевания.
Заключение: В представленном исследовании посредством метода ВЭЖХ-МС был проведен многокомпонентный анализ изменений липидома при различных клинических ситуациях, сопряженных с наличием серозных опухолей яичников. Данные могут быть использованы для усовершенствования предоперационных методов диагностики. Дифференциально-диагностическая и предиктивная значимость ряда липидов требуют дальнейшего изучения.
Ключевые слова
лизофосфолипиды
липидом
масс-спектрометрия
омиксные технологии
онколипиды
серозный рак яичников
Список литературы
- Gaul D.A., Mezencev R., Long T.Q., Jones C.M., Benigno B.B., Gray A. et al. Highly-accurate metabolomic detection of early-stage ovarian cancer. Sci. Rep. 2015; 5: 16351. https://dx.doi.org/10.1038/srep16351.
- Amoroso M.R., Matassa D.S., Agliarulo I., Avolio R., Maddalena F., Condelli V. et al. Stress-adaptive response in ovarian cancer drug resistance: Role of TRAP1 in oxidative metabolism-driven inflammation. Adv. Protein Chem. Struct. Biol. 2017; 108: 163-98. https://dx.doi.org/10.1016/bs.apcsb.2017.01.004.
- Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 239с.
- Ueland F.R., Li A.J. Serum biomarkers for evaluation of an adnexal mass for epithelial carcinoma of the ovary, fallopian tube, or peritoneum. URL: http://www.uptodate.com/contents/serum-biomarkers-for-evaluation-of-an-adnexal-mass-for-epithelial-carcinoma-of-the-ovary-fallopian-tube-or-peritoneum.
- Tomao F., Di Pinto A., Sassu C.M., Bardhi E., Di Donato V., Muzii L. et al. Fertility preservation in ovarian tumours. Ecancermedicalscience. 2018; 12: 885. https://dx.doi.org/10.3332/ecancer.2018.885.
- Ashraf M.A., Dasari P. Outcome of fertility-preserving surgery for ovarian malignancy in young women. Case Rep. 2018; 1(1): 51-4.
- Bekelman D.B., Hooker S., Nowels C.T., Main D.S., Meek P., McBryde C. et al. Feasibility and acceptability of a collaborative care intervention to improve symptoms and quality of life in chronic heart failure: mixed methods pilot trial. J. Palliat. Med. 2014; 17(2): 145-51.
- Warren L.A., Shih A., Renteira S.M., Seckin T., Blau B., Simpfendorfer K. et al. Analysis of menstrual effluent: Diagnostic potential for endometriosis. Mol. Med. 2018; 24(1): 1-12.
- Ghahremanfard F., Mirmohammadkhani M., Shahnazari B., Gholami G., Mehdizadeh J. The valuable role of measuring serum lipid profile in cancer progression. Oman Med. J. 2015; 30(5): 353-7 https://dx.doi.org/10.5001/omj.2015.71.
- Havrilesky L., Darcy K.M., Hamdan H., Priore R.L., Leon J., Bell J. et al. Prognostic significance of p53 mutation and p53 overexpression in advanced epithelial ovarian cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 2003; 21(20): 3814-25. https://dx.doi.org/10.1200/JCO.2003.11.052.
- Cha Y.J., Koo J.S. Roles of omental and bone marrow adipocytes in tumor biology. Adipocyte. 2019; 8(1): 304-17.
- Hu J., Liu Z., Wang X. Does TP53 mutation promote ovarian cancer metastasis to omentum by regulating lipid metabolism? Med. Hypotheses. 2013; 81(4): 515-20. https://dx.doi.org/10.1016/j.mehy.2013.06.009.
- Jelonek K., Roś M., Pietrowska M., Widlak P. Cancer biomarkers and mass spectrometry-based analyses of phospholipids in body fluids. Clin. Lipidol. 2013; 8(1): 137-50. https://dx.doi.org/10.2217/clp.12.79.
- Li J., Xie H., Li A., Cheng J., Yang K., Wang J. et al. Distinct plasma lipids profiles of recurrent ovarian cancer by liquid chromatography-mass spectrometry. Oncotarget. 2017; 8(29): 46834-45. https://dx.doi.org/10.18632/oncotarget.11603.
- Folch J., Lees M., Sloane Stanley G.H. A simple method for the isolation and purification of total lipides from animal tissues. J. Biol. Chem. 1957; 226(1): 497-509.
- Chambers M.C., Maclean B., Burke R., Amodei D., Ruderman D.L., Neumann S. et al. A cross-platform toolkit for mass spectrometry and proteomics. Nat. Biotechnol. 2012; 30(10): 918-20. https://dx.doi.org/10.1038/nbt.2377.
- Pluskal T., Castillo S., Villar-Briones A., Oresic M. MZmine 2: Modular framework for processing, visualizing, and analyzing mass spectrometry-based molecular profile data. BMC Bioinformatics. 2010; 11: 395. https://dx.doi.org/10.1186/1471-2105-11-395.
- Koelmel J.P., Kroeger N.M., Ulmer C.Z., Bowden J.A., Patterson R.E., Cochran J.A. et al. LipidMatch: An automated workflow for rule-based lipid identification using untargeted high-resolution tandem mass spectrometry data. BMC Bioinformatics. 2017; 18(1): 331. https://dx.doi.org/10.1186/s12859-017-1744-3.
- Sud M., Fahy E., Cotter D., Brown A., Dennis E.A., Glass C.K. et al. LMSD: LIPID MAPS structure database. Nucleic Acids Res. 2007; 35(Database issue): D527-32. https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkl838.
- R : A Language and Environment for Statistical Computing. Vienna, Austria: R Foundation for Statistical Computing; 2018.
- R team. R Studio: Integrated Development for R. Boston, MA: RStudio, Inc.; 2016.
- Trygg J., Wold S. Orthogonal projections to latent structures (O-PLS). J. Chemom. 2002; 16(3): 119-28.
- Thevenot E.A., Roux A., Xu Y., Ezan E., Junot C. Analysis of the human adult urinary metabolome variations with age, body mass index, and gender by implementing a comprehensive workflow for univariate and OPLS statistical analyses. J. Proteome Res. 2015; 14(8): 3322-35. https://dx.doi.org/10.1021/acs.jproteome.5b00354.
- Wold S., Sjöström M., Eriksson L. PLS-regression: a basic tool of chemometrics. Chemom. Intell. Lab. Syst. 2001; 58(2): 109-30.
- Buas M.F., Gu H., Djukovic D., Zhu J., Drescher C.W., Urban N. et al. Identification of novel candidate plasma metabolite biomarkers for distinguishing serous ovarian carcinoma and benign serous ovarian tumors. Gynecol. Oncol. 2016; 140(1): 138-44. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2015.10.021.
- Niemi R.J., Braicu E.I., Kulbe H,. Koistinen K.M., Sehouli J., Puistola U. et al. Ovarian tumours of different histologic type and clinical stage induce similar changes in lipid metabolism. Br. J. Cancer. 2018; 119(7): 847-54. https://dx.doi.org/10.1038/s41416-018-0270-z.
- Knapp P., Bodnar L., Błachnio-Zabielska A., Świderska M., Chabowski A. Plasma and ovarian tissue sphingolipids profiling in patients with advanced ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2017; 147(1): 139-44. https://dx.doi.org/10.1016/j.ygyno.2017.07.143.
- Kedem A., Yerushalmi G.M., Brengauz M., Raanani H., Orvieto R., Hourvitz A., Meirow D. Outcome of immature oocytes collection of 119 cancer patients during ovarian tissue harvesting for fertility preservation. J. Assist. Reprod. Genet. 2018; 35(5): 851-6. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-018-1153-1.
Поступила 19.02.2021
Принята в печать 29.07.2021
Об авторах / Для корреспонденции
Юрова Мария Владимировна, специалист, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академикаВ.И. Кулакова» Минздрава России; аспирант кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктивного здоровья ИПО, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), +7(495)609-14-00, m_yurova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-0179-7635,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.
Чаговец Виталий Викторович, к.ф.-м.н., с.н.с. лаборатории протеомики и метаболомики репродукции человека отдела системной биологии в репродукции, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(926)562-65-90, vvchagovets@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-5120-376X, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Франкевич Владимир Евгеньевич, к.ф-м.н., руководитель отдела системной биологии в репродукции, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-07-88, доб. 2198, v_frankevich@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-9780-4579, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Стародубцева Наталия Леонидовна, к.б.н., заведующая лабораторией протеомики репродукции человека, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, +7(916)463-98-67, n_starodubtseva@oparina4.ru,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Хабас Григорий Николаевич, к.м.н., руководитель отделения инновационной онкологии и гинекологии, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Минздрава России, +7(495)438-78-33, g_khabas@oparina4.ru,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Павлович Станислав Владиславович, к.м.н., ученый секретарь, Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России; профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ИПО, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), +7(495)438-20-88, s_pavlovich@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-1313-7079, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Вклад авторов: Юрова М.В. – взятие материала, создание и ведение базы данных, статистическая обработка и интерпретация клинических данных, разработка дизайна представленного исследования, анализ данных доступной литературы, написание текста, редактирование, подготовка документации; Чаговец В.В. – разработка дизайна представленного исследования, редактирование, масс-спектрометрический анализ образцов, построение OPLS-DA-модели, статистический анализ, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи; Франкевич В.Е. – разработка дизайна представленного исследования, статистический и биоинформационный анализ, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи; Стародубцева Н.Л. – разработка дизайна представленного исследования, подготовка экстракта липидов сыворотки/плазмы крови модифицированным методом Фолча, масс-спектрометрический анализ образцов, подготовка документации, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи; Хабас Г.Н. – оперативное лечение пациентов с онкологической патологией, клиническая интерпретация полученных данных, критический пересмотр написанного текста, внесение правок и дополнений, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи; Павлович С.В. – разработка дизайна представленного исследования, редактирование, клиническая интерпретация полученных данных, окончательное утверждение публикуемой версии рукописи, подготовка документации.
Конфликт интересов: Авторы объявляют, что у них нет конфликта интересов.
Финансирование: Работа выполнена при финансовой поддержке гранта РНФ, название проекта «Разработка метода дифференциальной диагностики образований яичников методом масс-спектрометрии высокого разрешения»,
№ 20-65-46014.
Благодарность: Все материалы, использованные для проведения представленного исследования, подверглись обработке и хранились в биобанке ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Юрова М.В., Чаговец В.В., Франкевич В.Е., Стародубцева Н.Л., Хабас Г.Н., Павлович С.В. Дифференциация серозных новообразований яичников на основании масс-спектрометрического анализа липидного профиля сыворотки крови: пилотное исследование.
Акушерство и гинекология. 2021; 9: 107-119
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.9.107-119
Также по теме
