В общей структуре населения численность людей в возрастной категории 60 лет и старше увеличивается. В 2019 г. жителей в возрасте старше 60 лет было 1 млрд человек. К 2030 г. этот показатель достигнет 1,4 млрд, а к 2050 г. – 2,1 млрд [1]. Это увеличение происходит быстрыми темпами, причем в дальнейшем будет только ускоряться, особенно в развивающихся странах. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), перед всеми странами стоят серьезные задачи по подготовке систем здравоохранения к работе с учетом данного демографического сдвига. Возможности, сопряженные с увеличением продолжительности жизни, в значительной степени зависят от здорового старения [1]. По определению ВОЗ, здоровое старение – это развитие и поддержание функциональной способности, обеспечивающей благополучие в пожилом возрасте. Функциональная способность складывается из индивидуального потенциала человека (совокупность физических и умственных способностей) и социума, в котором он живет [1, 2].
Возраст – один из ключевых факторов риска ряда хронических неинфекционных заболеваний с неблагоприятным для жизни прогнозом и вероятностью смерти. Тем не менее хронологический (паспортный, календарный) возраст не всегда равен биологическому. Хронологический возраст имеет фиксированный (линейный) курс и прогрессирует с предсказуемой скоростью [3]. Биологический возраст варьируется у людей одного и того же хронологического возраста и находится под влиянием генетических, экологических воздействий, а также образа жизни. Биологический возраст потенциально поддается изменению и может быть лучшим предиктором заболеваемости и смертности, чем хронологический возраст. Понимание разницы между хронологическим и биологическим старением имеет решающее значение, например, для оптимальной кардиологической помощи пожилым людям [3].
Известно, что менопаузальный переход является сложным периодом в жизни женщины; до сих пор ведутся споры о том, является ли увеличение числа сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в среднем возрасте следствием хронологического старения или старения яичников [4]. Вероятно, некоторые кардиоваскулярные изменения, происходящие в течение постменопаузы, не зависят от хронологического старения и в значительной степени обусловлены старением яичников [5]. В докладе экспертов Американской кардиологической ассоциации 2020 г. впервые сообщалось о менопаузальном переходе как о событии, которое оказывает влияние на здоровье сердца и сосудов в будущем [6].
Старение сосудистого русла
Сосудистая жесткость – маркер повреждения сосудов [7]. Повышение жесткости стенки сосудов представляет собой снижение эластичности и ухудшение растяжимости крупных артерий [8]. Это неминуемо приводит к ухудшению демпфирующей функции артерий, которая обеспечивает амортизацию колебаний давления в момент выброса крови из левого желудочка и трансформирует пульсирующий кровоток в артериях в непрерывный [8, 9]. Утрата этой функции сопровождается повышением артериального давления (АД).
Развитие кардиоваскулярной патологии ассоциировано с трансформациями в сосудистой стенке [9]. В процессе физиологического старения сосуды претерпевают следующие морфофункциональные изменения: уменьшается содержание эластина, увеличивается уровень коллагена, развиваются кальцификация, атеро- и артериосклероз, возникает эндотелиальная дисфункция [7–9]. Несомненно, возрастное ремоделирование сосудов имеет общие закономерности, но определенно у разных людей имеются индивидуальные паттерны развития. Хронологический возраст, хоть и является одним из ведущих предикторов сердечно-сосудистой патологии, все же не всегда точно отражает состояние стенки сосудов. Для целенаправленной оценки состояния сосудов было введено понятие «сосудистый возраст» [10]. В зависимости от соотношения параметров хронологического и биологического возраста дифференцируют три сосудистых фенотипа: преждевременное, или раннее, сосудистое старение (early vascular aging, EVA) – при данном фенотипе [11] сосудистая жесткость характерна для более старшего хронологического возраста; нормальное сосудистое старение (normal vascular aging, NOVA) – параметры жесткости артерий соответствуют хронологическому возрасту человека, а также супернормальное сосудистое старение (supernormal vascular aging, SUPERNOVA) – данному фенотипу присущи низкие показатели жесткости сосудов для их хронологического возраста [10]. Наиболее неблагоприятный фенотип – EVA; у таких пациентов нарушена способность к восстановительным процессам в сосудистой стенке в ответ на действие стрессоров (метаболический, оксидативный стресс), в результате чего происходит раннее развитие кардиоваскулярной патологии. Таким образом, фенотип EVA – это независимый предиктор ССЗ и летального исхода [11]. Напротив, у обладателей «защитного» фенотипа SUPERNOVA риск кардиоваскулярной патологии на 40% ниже по сравнению с лицами того же хронологического возраста и нормальным сосудистым старением [12]. По сути своей, диагностика фенотипа сосудистого старения на основании оценки жесткости артерий является одним из методов определения биологического возраста. По-видимому, возможно замедлить старение и влиять на возрастзависимые болезни, воздействуя на факторы, детерминирующие возраст сосудов.
Рецепторный статус эстрогенов в сосудах
Механизмы защитного влияния эстрогенов на кардиоваскулярную систему многогранны [13]. Многообразие эффектов осуществляется посредством связывания с рецепторами. Более изучены ядерные рецепторы эстрогенов – α и β (РЭα и РЭβ). Эстрогены воздействуют и через мембраносвязанные рецепторы (мРЭ) – мРЭα и мРЭβ, расположенные на мембране, и рецептор, связанный с g-белком, – GPER1 (G protein-coupled estrogen receptor 1) [13–15]. В сосудистой стенке экспрессируются как РЭα, так и РЭβ; однако было показано, что именно РЭα опосредует большинство сосудистых защитных эффектов эстрадиола [14]. Хорошо известно, что уровень эстрадиола в сыворотке крови у женщин снижается с возрастом, но то, как старение влияет на экспрессию РЭ в сосудистой стенке, изучено гораздо меньше [16]. Плотность экспрессии РЭα в эндотелии снижается на 33% в периферических венах женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами репродуктивного возраста в фолликулярной фазе на пике эстрогенной насыщенности [14]. Несомненно, на экспрессию РЭα в эндотелиоцитах оказывает влияние уровень эстрогенов в крови, определяя функцию эндотелия.
Одним из механизмов, который может объяснить снижение экспрессии генов, является метилирование, что приводит к постоянному подавлению транскрипции. Метилирование гена РЭα встречается в атеросклеротических бляшках и коррелирует с тяжестью заболевания у пациентов. Результатом метилирования РЭα является утрата эффектов эстрадиола [14]. Таким образом, как продолжительность эстрогенной депривации, так и хронологическое старение сосудов способствуют потере эстрадиол-опосредованной вазопротекции у женщин в постменопаузе, в том числе за счет изменения экспрессии и/или функции РЭα.
Микробиом кишечника и обмен эстрогенов
В метаболизме эстрогенов принимает участие эстроболом – совокупность бактериальных генов, которые деконъюгируют эстрогены с последующей их реабсорбцией [17]. Деконъюгирование позволяет эстрогенам связываться со своими рецепторами – РЭα и РЭβ [18]. В условиях достаточной эстрогенной насыщенности наблюдается видовое разнообразие микробиома кишечника, в котором преобладают полезные бактерии, а рост вредных бактерий подавляется [19]. При снижении уровней эстрогенов и прогестерона разнообразие кишечного микробиома и эстроболомный потенциал снижаются, состав микробиома становится похожим на мужской [20]. Женщины в постменопаузе, как и мужчины того же возраста, имеют меньшее количество бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, которые обеспечивают организм энергией [21]. Снижение микробного разнообразия влечет за собой уменьшение уровня β-глюкуронидазы – фермента, ответственного за деконъюгирование эстрогенов; в результате возможно изменение уровня системных эстрогенов. Это говорит о том, что состав микробиоты может влиять на начало и прогрессирование климактерических симптомов [21, 22]. Бактерия Bacteroides fragilis, обитающая в толстой кишке, анаэробно превращает эстрон в эстрадиол, а также в 16α-гидроксиэстрон, промежуточный метаболит в обмене эстрогенов [23]. Наряду с этим недавно было обнаружено, что Klebsiella aerogenes, выделенная у женщин, синтезирует 3β-гидроксистероиддегидрогеназу, которая способна разрушать эстрадиол и вызывать системную редукцию уровня эстрогенов [24]. Таким образом, влияние представителей микробиома кишечника на системный уровень эстрогенов разнонаправленно.
Важно, что возраст-ассоциированный дисбиоз способствует воспалительному старению и ускорению атерогенеза [25]. В целом поддержание «молодой» микробиоты кишечника, начиная с периода менопаузального перехода, может обеспечить дополнительные преимущества для организма. В частности, последние исследования показывают, что прием пробиотиков снижает кардиометаболические факторы риска у женщин в постменопаузе (улучшение всасываемости кальция, показателей углеводного обмена и т.д.) [26].
Гормональное и негормональное лечение
В целом все стратегии, направленные на замедление биологического старения, можно разделить на два кластера: поведенческие (прекращение курения, ограничение употребления алкоголя, здоровые пищевые паттерны, физическая активность, здоровый сон, повышение стресс-устойчивости) и фармакологические (прием инсулиносенситайзеров, антигипертензивных препаратов, антиоксидантов и т.д.) [27].
Подающими большие надежды являются поведенческие подходы, но они представляются рестриктивными ввиду сложностей приверженности к изменениям образа жизни в долгосрочной перспективе. С другой стороны, использование фармакологических методов для замедления старения по-прежнему вызывает споры из-за их потенциальных долгосрочных побочных эффектов, которые могут превышать пользу.
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) является самым эффективным методом лечения эстрогендефицитных расстройств [28]. Гормональное лечение обеспечивает надлежащий уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов, а своевременный старт терапии – защитный эффект в отношении возрастзависимых болезней [29]. Персонифицированный подход к назначению дозы, путей введения, ежегодный мониторинг обеспечивают оптимальное соотношение риска и пользы [28]. Однако, с одной стороны, существует категория женщин, которым МГТ противопоказана, с другой – гормонофобия, распространенная в нашей стране, продолжает ограничивать применение МГТ. Безусловно, это побуждает к необходимости разработки альтернативных методов лечения эстрогендефицитных расстройств. Широкое распространение для коррекции климактерических расстройств приобрели фитоэстрогены [30–32]. Превалирующими формами изофлавонов в соевых бобах считаются генистеин и даидзеин, в меньшей степени – глицитеин. Они обладают эстрогеноподобной активностью, взаимодействуя с РЭ, причем аффинность к РЭβ в разы выше, чем к РЭα, поэтому нет реализации ростовых функций [30, 31]. Фитоэстрогены вызывают много дискуссий, касающихся эффективности и целесообразности приема, однако последние данные весьма обнадеживающие.
В метаанализе (2024), который включал 24 исследования с участием 1945 человек, было показано значительное снижение АД при приеме биологически активных добавок (БАД) с изофлавонами сои (6 месяцев приема и более) [33]. Известно, что даже незначительное снижение систолического АД, на 5 мм рт.ст., может привести к снижению риска серьезных сердечно-сосудистых событий на 10% и смертности от ССЗ на 5% [34]. Был изучен механизм, лежащий в основе снижения АД изофлавонами сои. Генистеин и даидзеин способствуют вазодилатации за счет повышения секреции оксида азота, уменьшению сосудистого сопротивления, приводящих к снижению АД [35]. К тому же изофлавоны сои влияют на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, редуцируя активность ангиотензинпревращающего фермента и оказывая гипотензивный эффект [36]. Немаловажно, что генистеин снижает активность барорецепторов сонных артерий [35, 36]. Барорецепторы известны своей важной ролью в регуляции АД в долгосрочной перспективе. В систематическом обзоре и метаанализе (2023) указано, что с потреблением продуктов, богатых соей, связано снижение общего риска ССЗ и ишемической болезни сердца на 16 и 14% соответственно среди населения Западной Европы [37]. Описано положительное влияние изофлавонов сои на показатели артериальной жесткости, вероятно, за счет противовоспалительного действия [38].
Усвоение изофлавонов сои в основном происходит в толстой кишке; они метаболизируются с образованием S-эквола, который обладает высоким эстрогенным потенциалом, и O-десметиланголензина [39]. Они модулируют микробиом кишечника, сдерживая рост патогенных бактерий, способствуя росту пробиотиков и существенно улучшая их антибактериальную активность in vitro [39]. В целом изофлавоны можно рассматривать как функциональный продукт питания, улучшающий микробиом кишечника [20, 39].
Изофлавоны сои обеспечивают облегчение симптомов депрессии в постменопаузе, модулируя серотониновые рецепторы [40], улучшают костный метаболизм [41], могут редуцировать уровень маркеров воспаления в крови [42], оказывают позитивное влияние на состояние кожи [43]. Таким образом, этот подкласс фитоэстрогенов оказывает плейотропное действие на организм.
Применение БАД «Эстровэл»
С целью повышения эффективности коррекции разумно сочетание изофлавонов сои с иными растительными экстрактами и микронутриентами. Такая комбинации зафиксирована в БАД к пище «Эстровэл». В ее состав входят изофлавоны сои, экстракты витекса священного, диоскореи, витамины В6, К, Е, фолиевая кислота, бор, L-5-гидрокситриптофан, индол-3-карбинол. Если рассматривать отдельные составляющие «Эстровэла», то фолиевая кислота участвует в метаболизме гомоцистеина, снижая его уровень в крови. Гипергомоцистеинемия является независимым ранжированным фактором риска кардиоваскулярных заболеваний [44]. Кроме того, фолиевая кислота участвует в синтезе важнейших нейромедиаторов (серотонин, дофамин, норадреналин), положительно влияя на психологический статус [45]. Интересно влияние L-5-гидрокситриптофана, который является прекурсором серотонина. Экстракт витекса священного в исследованиях был эффективнее в редукции вазомоторных симптомов по сравнению с плацебо [46]. Минерал бор повышает прочность костей и предотвращает остеопороз за счет снижения выведения кальция и магния. Также известно, что бор уменьшает окислительное повреждение за счет увеличения запасов глутатиона в организме [47]. Среди прочих эффектов витамина К отмечают влияние на костный метаболизм (профилактика остеопороза) [48]. Снижение пролиферации, достигаемое с помощью индол-3-карбинола, важно для женщин зрелого возраста [30].
Благодаря синергичному действию активных компонентов эффективность «Эстровэла» убедительно продемонстрирована в исследованиях [49–51]. Авторы отмечают снижение интенсивности и частоты приливов жара, позитивное влияние на показатели липидного спектра (редукция уровня холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности), тенденции к снижению АД, достоверное уменьшение окру