Андрогеновый прайминг при бедном ответе на овариальную стимуляцию

Пшениснова И.В., Яковлев П.П.

1) ООО «Мать и дитя Ярославль», Ярославль, Россия; 2) ООО «Некст Дженерэйшн Клиник», Москва, Россия
Несмотря на большой прогресс в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), бедный ответ на стимуляцию яичников остается одной из самых сложных задач в репродуктивной медицине. Применение дегидроэпиандростерона и тестостерона в качестве предварительной терапии у пациенток с бедным ответом, предположительно, может улучшить исходы программ ВРТ за счет улучшения ответа яичников на овариальную стимуляцию (ОС). При этом имеются противоречивые данные относительно положительного воздействия андрогенового прайминга на показатели ОС и клинические исходы ЭКО. В данном обзоре рассмотрены основные вопросы относительно эффективности и безопасности применения предварительной адъювантной терапии андрогенами (схем, дозировок и длительности приема препаратов) на результативность циклов ВРТ у пациенток с бедным ответом на ОС.
Заключение: Требуется проведение дальнейших релевантных рандомизированных клинических исследований для подтверждения пользы и безопасности терапии андрогенами до ОС у женщин с бедным ответом в программах ЭКО.

Вклад авторов: Пшениснова И.В., Яковлев П.П. – концепция и дизайн исследования; Пшениснова И.В. – сбор и обработка материала, написание текста; Яковлев П.П. – редактирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.

Для цитирования: Пшениснова И.В., Яковлев П.П. Андрогеновый прайминг при бедном ответе на овариальную стимуляцию.
Акушерство и гинекология. 2023; 8: 22-29
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2023.109

Ключевые слова

андрогеновый прайминг
дегидроэпиандростерон
тестостерон
овариальная стимуляция
бедный ответ на овариальную стимуляцию
экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)
бесплодие

Список литературы

  1. Zegers-Hochschild F., Adamson G.D., Dyer S., Racowsky C., de Mouzon J., Sokol R. et al. The international glossary on infertility and fertility care. Hum. Reprod. 2017;32 (9): 1786-801. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dex234.
  2. Patrizio P., Vaiarelli A., Levi Setti P.E., Tobler K.J., Shoham G., Leong M. et al. How to define, diagnose and treat poor responders? Responses from a worldwide survey of IVF clinics. Reprod. Biomed. Online. 2015; 30(6): 581-92.https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.03.002.
  3. Tarlatzis B.C., Zepiridis L., Grimbizis G., Bontis J. Clinical management of low ovarian response to stimulation for IVF: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2003; 9(1): 61-76. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmg007.
  4. Loh S., Wang J.X., Matthews C.D. The influence of body mass index, basal FSH and age on the response to gonadotrophin stimulation in non-polycystic ovarian syndrome patients. Hum. Reprod. 2002; 17(5): 1207-11.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/17.5.1207.
  5. Ferraretti A.P., La Marca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L.; ESHRE working group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum. Reprod. 2011; 26(7): 1616-24.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/der092.
  6. Luo S., Li S., Li X., Qin L., Jin S. Effect of pretreatment with transdermal tes-tosterone on poor ovarian responders undergoing IVF/ICSI: a meta-analysis. Exp. Ther. Med. 2014; 8(1): 187-94. https://dx.doi.org/10.3892/etm.2014.1683.
  7. Salam H.N., Ezzeldin F., Agameya A.F., Rahman A.F., El-Garem Y. Defining poor responders in assisted reproduction. Int. J. Fertil. Womens Med. 2005; 50(3): 115-20.
  8. Pandian Z., McTavish A.R., Aucott L., Hamilton M.P., Bhattacharya S. Interventions for 'poor responders' to controlled ovarian hyper stimulation (COH) in in vitro fertilisation (IVF). Cochrane Database Syst. Rev. 2010; (1): CD004379. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004379.pub3.
  9. Casson P.R., Lindsay M.S., Pisarska M.D., Carson S.A., Buster J.E. Dehy-droepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum. Reprod. 2000; 15(10): 2129-32.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/15.10.2129.
  10. Escriva A.M., Diaz-Garcia C., Monterde M., Rubio J.M., Pellicer A. Antral follicle priming before intracytoplasmic sperm injection in previously diagnosed low responders: a randomized controlled trial (FOLLPRIM). J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100(7): 2597-605. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2015-1194.
  11. Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., De Placido G., Esteves S.C. et al.; Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualize DOocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil. Steril. 2016; 105(6): 1452-3. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.02.005.
  12. Polyzos N.P., Drakopoulos P., Parra J., Pellicer A., Santos-Ribeiro S., Tournaye H. et al. Cumulative live birth rates according to the number of oocytes retrieved after the first ovarian stimulation for in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a multicenter multinational analysis including ˜15,000 women. Fertil. Steril. 2018; 110(4): 661-70.e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.039.
  13. Esteves S.C., Alviggi C., Humaidan P., Fischer R., Andersen C.Y., Conforti A. et al. The POSEIDON griteria and its measure of success Through the Eyes of Clinicians and Embryologists. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 814. https://dx.doi.org/ 10.3389/fendo.2019.00814.
  14. Casson P.R., Lindsay M.S., Pisarska M.D., Carson S.A., Buster J.E. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum. Reprod. 2000; 15(10): 2129-32.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/15.10.2129.
  15. Balasch J., Fabregues F., Penarrubia J., Carmona F., Casamitjana R., Creus M. et al. Pretreatment with transdermal testosterone may improve ovarian response to gonadotrophins in poor-responder IVF patients with normal basal concentrations of FSH. Hum. Reprod. 2006; 21(7): 1884-93.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/del052.
  16. Frattarelli J.L., Peterson E.H. Effect of androgen levels on in vitro fertilization cycles. Ferti.l Steril. 2004; 81(6): 1713-4. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.11.032.
  17. Nagels H.E., Rishworth J.R., Siristatidis C.S., Kroon B. Androgens (dehydroepiandrosterone or testosterone) for women undergoing assisted reproduction. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; (11): CD009749.https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD009749.pub2.
  18. Bosdou J.K., Venetis C.A., Kolibianakis E.M., Toulis K.A., Goulis D.G., Zepiridis L., Tarlatzis B.C. The use of androgens or androgen-modulating agents in poor responders undergoing in vitro fertilization: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2012; 18(2): 127-45.https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmr051.
  19. Гависова А.А., Кодылева Т.А., Назаренко Т.А. Применение тестостеронсодержащего геля при сниженном овариальном резерве у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (экстракорпоральное оплодотворение/интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида). Проблемы репродукции. 2022; 28(5): 39 45.
  20. Гависова А.А., Камалетдинов Н.С., Назаренко Т.А., Долгушина Н.В. Применение андрогенного прайминга при сниженном овариальном резерве у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ЭКО/ИКСИ). Акушерство и гинекология. 2022; 9: 94-101.
  21. Яковлев П.П. Активность ароматазы Р450 яичников в естественном менструальном цикле и при стимуляции суперовуляции. Журнал акушерства и женских болезней. 2017; 66(5): 46-55.
  22. Millier S.G., Whitelaw P.F., Smyth C.D. Follicular oestrogen synthesis: the “two-cell, two-gonadotrophin” model revisited. Mol. Cell. Endocrinol. 1994; 100(1-2): 51-4. https://dx.doi.org/10.1016/0303-7207(94)90278-x.
  23. Friis Wang N., Bogstad J.W., Pors S.E., Petersen M.R., Pinborg A., Yding Andersen C. et al. Eight weeks of androgen priming by daily low-dose hCG injections before ICSI treatment in women with low ovarian reserve. Hum. Reprod. 2023; 38(4):716-25. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dead012.
  24. Nielsen M.E., Rasmussen I.A., Kristensen S.G., Christensen S.T., Møllgård K., Wreford Andersen E. et al. In human granulosa cells from small antral follicles, androgen receptor mRNA and androgen levels in follicular fluid correlate with FSH receptor mRNA. Mol. Hum. Reprod. 2011; 17(1): 63-70.https://dx.doi.org/10.1093/molehr/gaq073.
  25. Rice S., Ojha K., Whitehead S., Mason H. Stage-specific expression of androgen receptor, follicle-stimulating hormone receptor, and anti-Müllerian hormone type II receptor in single, isolated, human preantral follicles: relevance to polycystic ovaries. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007; 92(3): 1034-40.https://dx.doi.org/10.1210/jc.2006-1697.
  26. Horie K., Takakura K., Fujiwara H., Suginami H., Liao S., Mori T. Immunohistochemical localization of androgen receptor in the human ovary throughout the menstrual cycle in relation to oestrogen and progesterone receptor expression. Hum. Reprod. 1992; 7(2): 184-90. https://dx.doi.org/10.1093/oxfordjournals.humrep.a137614.
  27. Walters K.A., Handelsman D.J. Role of androgens in the ovary. Mol. Cell. Endocrinol. 2018; 465: 36-47. https://dx.doi.org/10.1016/j.mce.2017.06.026.
  28. Weil S., Vendola K., Zhou J., Bondy C.A. Androgen and follicle stimulating hormone interactions in primate ovarian follicle development. J. Clin. Endo-crinol. Metab. 1999; 84(8): 2951-6. https://dx.doi.org/10.1210/jcem.84.8.5929.
  29. Vendola K.A., Zhou J., Adesanya O.O., Weil S.J., Bondy C.A. Androgens stimulate early stages of follicular growth in the primate ovary. J. Clin. Invest. 1998; 101(12): 2622-9. https://dx.doi.org/10.1172/JCI2081.
  30. Vendola K., Zhou J., Wang J., Bondy C.A. Androgens promote insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-I receptor gene expression in the primate ovary. Hum. Reprod. 1999; 14(9): 2328-32. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/14.9.2328.
  31. Vendola K., Zhou J., Wang J., Famuyiwa O.A., Bievre M., Bondy C.A. Androgens promote oocyte insulin-like growth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary. Biol. Reprod. 1999; 61(2): 353-7.https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod61.2.353.
  32. Laird M., Thomson K., Fenwick M., Mora J., Franks S., Hardy K. Androgen stimulates growth of mouse preantral follicles in vitro: interaction with folli-cle-stimulating hormone and with growth factors of the TGFb super family. Endocrinology. 2017; 158(4): 920-35. https://dx.doi.org/10.1210/en.2016-1538.
  33. Weil S.J., Vendola K., Zhou J., Adesanya O.O., Wang J., Okafor J., Bondy C.A. et al. Androgen receptor gene expression in the primate ovary: cellular localization, regulation, and functional correlations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83(7): 2479-85. https://dx.doi.org/10.1210/jcem.83.7.4917.
  34. Feigenberg T., Simon A., Ben-Meir A., Gielchinsky Y., Laufer N. Role of androgens in the treatment of patients with low ovarian response. Reprod. Biomed. Online. 2009; 19(6): 888-98. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2009.09.012.
  35. Sunkara S.K., Pundir J., Khalaf Y. Effect of androgen supplementation or modulation on ovarian stimulation outcome in poor responders: a meta-analysis. Reprod. Biomed. Online. 2011; 22(6): 545-55. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2011.01.015.
  36. Zhang Y., Zhang C., Shu J., Guo J., Chang H.-M., Leung P.C.K. et al. Adjuvant treatment strategies in ovarian stimulation for poor responders undergoing IVF: a systematic review and network meta-analysis. Hum. Reprod. Update. 2020; 26(2): 247-63. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmz046.
  37. González-Comadran M., Durán M., Solà I., Fábregues F., Carreras R., Checa M.A. Effects of transdermal testosterone in poor responders undergoing IVF: systematic review and meta-analysis. Reprod. BioMed. Online. 2012; 25(5): 450-9. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2012.07.011.
  38. Noventa M., Vitagliano A., Andrisani A., Blaganje M., Viganò P., Papaelo E. et al. Testosterone therapy for women with poor ovarian response undergoing IVF: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Assist. Rprod. Genet. 2019; 36(4): 673-83. https://dx.doi.org/1007/s10815-018-1383-2.
  39. Katsika E.T., Bosdou J.K., Goulis D.G., Grimbizis G.F., Kolibianakis E.M. Higher probability of live birth after testosterone pretreatment in women with poor ovarian response undergoing IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2022; 37(Suppl. 1): deac105.027.
  40. Neves A.R., Montoya-Botero P., Polyzos N.P. Androgens and diminished ovarian reserve: the long road from basic science to clinical implementation. A comprehensive and systematic review with meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2022; 227(3): 401-13.e18. https://dx.doi.org/10.1016/j.ajog.2022.03.051.
  41. Bosch E., Broer S., Griesinger G., Grynberg M., Humaidan P., Kolibianakis E. et al.; The Eshre Guideline Group. ESHRE guideline: ovarian stimulation for IVF/ICSI. Hum. Reprod. Open. 2020; 2020(2): hoaa009.https://dx.doi.org/10.1093/hropen/hoaa009.
  42. Somboonporn W., Davis S.R., Seif M.W., Bell R.J. Testosterone for peri- and postmenopausal women. Cochrane Database Syst. Rev. 2005; (4): CD004509. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004509.pub2.
  43. Yeung T.W., Chai J., Li R.H., Lee V.C., Ho P.C., Ng E.H. A randomized, controlled, pilot trial on the effect of dehydroepiandrosterone on ovarian response markers, ovarian response, and in vitro fertilization outcomes in poor responders. Fertil. Steril. 2014; 102(1): 108-115e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.03.044.
  44. Zhang H.H., Xu P.Y., Wu J., Zou W.W., Xu X.M., Cao X.Y. et al. Dehydroepiandrosterone improves follicular fluid bone morphogenetic protein-15 and accumulated embryo score of infertility patients with diminished ovarian reserve undergoing in vitro fertilization: a randomized controlled trial. J. Ovarian Res. 2014; 7: 93. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-014-0093-3.
  45. Yeung T.W.Y., Li R.H.W., Lee V.C.Y., Chai J., Ng E.H.Y., Ho P.C. A randomized double-blinded placebo-controlled trial on the effect of 16 weeks of dehydroepiandrosterone (DHEA) on ovarian reserve markers and IVF outcomes in normal responders. Fertil. Steril. 2013; 100(3, Suppl.): S114.
  46. Artini P.G., Simi G., Ruggiero M., Pinelli S., Di Berardino O.M., Papini F. et al. DHEA supplementation improves follicular microenvironment in poor responder patients. Gynecol. Endocrinol. 2012; 28(9): 669-73.https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2012.705386.
  47. Massin N., Cedrin-Durnerin I., Coussieu C., Galey-Fontaine J., Wolf J.P., Hugues J.-N. Effects of transdermal testosterone application on the ovarian response to FSH in poor responders undergoing assisted reproduction technique – a prospective, randomized, double-blind study. Hum. Reprod. 2006; 21(5): 1204-11. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/dei481.
  48. Wiser A., Gonen O., Ghetler Y., Shavit T., Berkovitz A., Shulman A. Addition of dehydroepiandrosterone (DHEA) for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate: a randomized prospective study. Hum. Reprod. 2010; 25(10): 2496-500. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deq220.
  49. Kim C.H., Howles C.M., Lee H.A. The effect of transdermal testosterone gel pretreatment on controlled ovarian stimulation and IVF outcome in low responders. Fertil. Steril. 2011; 95(2): 679-83. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.07.1077.
  50. Hoang Q.H., Ho H.S., Do H.T., Nguyen T.V., Nguyen H.P., Le M.T. Therapeutic effect of prolonged testosterone pretreatment in women with poor ovarian response: a randomized control trial. Reprod. Med. Biol. 2021; 20(3): 305-12. https://dx.doi.org/10.1002/rmb2.12383.

Поступила 29.04.2023

Принята в печать 04.07.2023

Об авторах / Для корреспонденции

Пшениснова Ирина Васильевна, врач акушер-гинеколог, ООО «Мать и дитя Ярославль», beslema@mail.ru
Яковлев Павел Павлович, к.м.н., врач акушер-гинеколог, ООО «Некст Дженерэйшн Клиник», Москва, iakovlevpp@gmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1443-9623

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.