Андрогенный профиль у женщин с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных технологий в зависимости от овариального ответа
Цель: Оценить андрогенный профиль у женщин с бесплодием в программах ВРТ в зависимости от овариального ответа. Материалы и методы: В исследование вошли 150 женщин, обратившихся в ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России для достижения беременности в программе ЭКО/ИКСИ и подходящих под критерии включения. Группы были стратифицированы в зависимости от овариального резерва в соответствии со стратификацией по POSEIDON и овариального ответа на стимуляцию в соответствии с Болонскими критериями: 1-я группа – 50 пациенток со сниженным овариальным резервом (АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5) и бедным овариальным ответом на стимуляцию (≤3 ооцитов во время трансвагинальной пункции), 2-я группа – 100 пациенток с нормальным овариальным резервом (АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5), из них 50 пациенток с нормальным овариальным ответом (>9 ооцитов) и 50 пациенток со сниженным овариальным ответом (<9 ооцитов). Исследование андрогенного профиля как в сыворотке крови, так и фолликулярной жидкости проведено методом масс-спектрометрии. Результаты: Обнаружено статистически значимое снижение концентраций общего тестостерона и андростендиона в крови в зависимости от снижения овариального резерва и овариального ответа. У женщин со сниженным овариальным ответом статистически значимо было отмечено снижение в крови показателей общего тестостерона и андростендиона по сравнению с женщинами с нормальным овариальным резервом и нормальным ответом. Также наблюдалось снижение концентрации ДГЭА-С в фолликулярной жидкости со снижением овариального резерва и ответа яичников. Для андростендиона в фолликулярной жидкости отмечена обратная тенденция – с более низкими его показателями у женщин с нормальным овариальным ответом и нормальным овариальным резервом. Заключение: В работе впервые проведена сравнительная оценка андрогенного профиля у пациенток с бесплодием по данным «золотого стандарта» – масс-спектрометрии, свидетельствующая об изменениях уровней андрогенов и подтверждающая их роль при формирующемся дефиците андрогенов. Проведенное нами исследование подтверждает гипотезу о влиянии андрогенов на процессы фолликулогенеза и определяющем их вкладе в овариальный ответ. Полученные результаты позволяют патогенетически обосновать целесообразность проведения исследований по влиянию гормонального прайминга у женщин с бесплодием и сниженным овариальным резервом для блокирования апоптоза фолликулов и увеличения чувствительности к ФСГ.Гависова А.А., Киндышева С.В., Стародубцева Н.Л., Франкевич В.Е., Долгушина Н.В.
Ключевые слова
андрогены
овариальный резерв
овариальный ответ
андрогенный дефицит
андростендион
тестостерон
дегидроэпиандростерон
фолликулярная жидкость
репродуктивный возраст
Список литературы
- Simpson E.R., Clyne C., Rubin G., Boon W.C., Robertson K., Britt K. et. al. Aromatase – a brief overview. Annu. Rev. Physiol. 2002; 64: 93-127.https://dx.doi.org/10.1146/annurev.physiol.64.081601.142703.
- Davison S.L., Davis S.R. Androgens in women. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003; 5(2-5): 363-6. https://dx.doi.org/10.1016/s0960-0760(03)00204-8.
- Quigley C.A., De Bellis A., Marschke K.B., El-Awady M.K., Wilson E.M., French F.S. Androgen receptor defects: historical, clinical, and molecular perspectives. Endocr. Rev. 1995; 16(3): 271-321. https://dx.doi.org/10.1210/edrv-16-3-271.
- Burger H.G. Androgen production in women. Fertil. Steril. 2002; 77(Suppl. 4): S3-5. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(02)02985-0.
- Homan G.F., Davies M., Norman R. The impact of lifestyle factors on reproductive performance in the general population and those undergoing infertility treatment: a review. Hum. Reprod. Update. 2007; 13(3): 209-23. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dml056.
- Ferraretti A.P., LaMarca A., Fauser B.C., Tarlatzis B., Nargund G., Gianaroli L.; ESHRE Working Group on Poor Ovarian Response Definition. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum. Reprod. 2011; 6(7): 1616-24.https://dx.doi.org/10.1093/humrep/der092.
- Gougeon A. Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. Endocr. Rev. 1996; 17(2): 121-55. https://dx.doi.org/10.1210/edrv-17-2-121.
- Goverde A.J., Mcdonnell J., Schats R., Vermeiden J.P., Homburg R., Lambalk C.B. Ovarian response to standard gonadotrophin stimulation for IVF is decreased not only in older but also in younger women in couples with idiopathic and male subfertility. Hum. Reprod. 2005; 20(6): 1573-7. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/deh827.
- Zumoff B., Strain G.W., Miller L.K., Rosner W. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995; 80(4): 1429-30. https://dx.doi.org/ 10.1210/jcem.80.4.7714119.
- Walters K.A., Eid S., Edwards M.C., Thuis-Watson R., Desai R., Bowman M. et al. Steroid profiles by liquid chromatography-mass spectrometry of matched serum and single dominant ovarian follicular fluid from women undergoing IVF. Reprod. Biomed. Online. 2019; 38 (1): 30-7. https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.10.006.
- Wang C., Catlin D.H., Demers L.M., Starcevic B., Swerdloff R.S. Measurement of total serum testosterone in adult men: comparison of current laboratory methods versus liquid chromatography-tandem mass spectrometry. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89(2): 534-43. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2003-031287.
- Taieb J., Mathian B., Millot F., Patricot M.C., Mathieu E., Queyrel N. et al. Testosterone measured by 10 immunoassays and by isotope- dilution gas chromatography-mass spectrometry in sera from 116 men, women, and children. Clin. Chem. 2003; 49(8): 1381-95. https://dx.doi.org/10.1373/49.8.1381.
- Sikaris K., McLachlan R.I., Kazlauskas R., de Kretser D., Holden C.A., Handelsman D.J. Reproductive hormone reference intervals for healthy fertile young men: evaluation of automated platform assays. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005; 90(11): 5928-36. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2005-0962.
- Fauser B.C., Diedrich K., Devroey P.; Evian Annual Reproduction Workshop Group 2007. Predictors of ovarian response: progress towards individualized treatment in ovulation induction and ovarian stimulation. Hum. Reprod. Update. 2008; 14(1):1-14. https://dx.doi.org/10.1093/humupd/dmm034.
- de Boer E.J., den Tonkelaar I., te Velde E.R., Burger C.W., Klip H., van Leeuwen F.E.; OMEGA-Project Group. A low number of retrieved oocytes at in vitro fertilization treatment is predictive of early menopause. Fertil. Steril. 2002; 77(5): 978-85. https://dx.doi.org/10.1016/s0015-0282(02)02972-2.
- te Velde E.R., Pearson P.L. The variability of female reproductive ageing, Hum. Reprod. Update. 2002; 8(2): 141-54. https:/dx.doi.org/10.1093/humupd/8.2.141.
- Klinkert E.R., Broekmans F.J., Looman C.W., te Velde E.R. A poor response in the first in vitro fertilization cycle is not necessarily related to a poor prognosis in subsequent cycles. Fertil. Steril. 2004; 81(5): 1247-53.https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.10.030.
- van der Stege J.G., Groen H., van Zadelhoff S.J., Lambalk C.B., Braat D.D., van Kasteren Y.M. et al. Decreased androgen concentrations and diminished general and sexual well-being in women with premature ovarian failure. Menopause. 2008; 15(1): 23-31. https://dx.doi.org/10.1097/gme.0b013e3180f6108c.
- Gleicher N., Kim A., Weghofer A., Kushnir V.A., Shohat-Tal A., Lazzaroni E. et al. Hypoandrogenism in association with diminished functional ovarian reserve. Hum. Reprod. 2013; 28(4): 1084-91. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/det033.
- Hillier S.G. Regulation of follicular oestrogen biosynthesis: a survey of current concepts. J. Endocrinol. 1981; 89(Suppl.): 3P-18P.
- Dieleman S.J., Kruip T.A., Fontijne P., de Jong W.H., van der Weyden G.C. Changes in oestradiol, progesterone and testosterone concentrations in follicular fluid and in the micromorphology of preovulatory bovine follicles relative to the peak of luteinizing hormone. J. Endocrinol. 1983; 97(1): 31-42.https://dx.doi.org/10.1677/joe.0.0970031.
- Palomba S., Daolio J., La Sala G.B. Oocyte competence in women with polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol. Metab. 2017; 28(3): 186-98. https://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2016.11.008.
- Kushnir M.M., Naessen T., Wanggren K., Hreinsson J., Rockwood A.L., Meikle A.W., Bergquist J. Exploratory study of the association of steroid profiles in stimulated ovarian follicular fluid with outcomes of IVF treatment. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2016; 162: 126-33. https://dx.doi.org/10.1016/j.jsbmb.2015.09.015.
- Lenie S., Smitz J. Functional AR signaling is evident in an in vitro mouse follicle culture bioassay that encompasses most stages of folliculogenesis. Biol. Reprod. 2009; 80(4): 685-95. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.107.067280.
- Walters K.A., Allan C.M., Handelsman D.J. Rodent models for human polycystic ovary syndrome. Biol. Reprod. 2012; 86(5): 1-12. https://dx.doi.org/10.1095/biolreprod.111.097808.
- Meldrum D.R., Chang R.J., Giudice L.C., Balasch J., Barbieri R.L. Role of decreased androgens in the ovarian response to stimulation in older women. Fertil. Steril. 2013; 99(1): 5-11. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.10.011.
- Fuentes A., Sequeira K., Tapia-Pizarro A., Muñoz A., Salinas A., Céspedes P. et al. Androgens profile in blood serum and follicular fluid of women with poor ovarian response during controlled ovarian stimulation reveals differences amongst POSEIDON stratification groups: A Pilot Study. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019; 10: 458. https://dx.doi.org/ 10.3389/fendo.2019.00458.
- Klein N.A., Harper A.J., Houmard B.S., Sluss P.M., Soules M.R. Is the short follicular phase in older women secondary to advanced or accelerated dominant follicle development? J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(12): 5746-50. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2002-020622.
- Templeton A.A. Ovulation timing and in vitro fertilisation. In: Thompson W., Joyce D.N., Newton J.R., eds. In vitro fertilisation and donor ituerninution. London: Royal College of Obstetricians and Gynaccologists, 1985: 241-51.
- Edwards R.G., Steptoe P.C., Fowler R.E., Baillie J. Observations on preovulatory human ovarian follicles and their aspirates. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1980; 87(9): 769-79. https://dx.doi.org/10.1111/j.1471-0528.1980.tb04612.x.
- Li J., Yuan H., Chen Y., Wu H., Wu H., Li L. A meta-analysis of dehydroepiandrosterone supplementation among women with diminished ovarian reserve undergoing in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2015; 131(3): 240-5. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijgo.2015.06.028.
- Hu Q., Hong L., Nie M., Wang Q., Fang Y., Dai Y. et al The effect of dehydroepiandrosterone supplementation on ovarian response is associated with androgen receptor in diminished ovarian reserve women. J. Ovarian Res. 2017; 10(1): 32. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-017-0326-3.
Поступила 12.10.2022
Принята в печать 19.10.2022
Об авторах / Для корреспонденции
Гависова Алла Анатольевна, к.м.н., с.н.с. 1-го гинекологического отделения, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, +7(916)829-05-90, gavialla@yandex.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.Киндышева Светлана Викторовна, к. ф.-м. н., с.н.с. лаборатории протеомики и метаболомики репродукции человека отдела системной биологии в репродукции,
НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, +7(495)438-07-88, s_kindysheva@oparina4.ru, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Стародубцева Наталья Леонидовна, к.б.н., заведующий лабораторией клинической протеомики отдела системной биологии в репродуктивной медицине Института трансляционной медицины, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, aurum19@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0001-6650-5915, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Франкевич Владимир Евгеньевич, д.ф.-м.н., заместитель директора по научной работе – заведующий отделом системной биологии в репродуктивной медицине Института трансляционной медицины, НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова Минздрава России, v_frankevich@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0002-9780-4579,
117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Долгушина Наталия Витальевна, д.м.н., профессор, заместитель директора – руководитель департамента организации научной деятельности, НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России, n_dolgushina@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-1116-138X. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.
Вклад авторов: Гависова А.А. – концепция и дизайн исследования, обзор по теме публикации, сбор материала, написание работы, окончательное утверждение версии для публикации, Киндышева С.В. – обработка материала, статистический анализ результатов, Стародубцева Н.Л. – обработка материала, рецензирование, Франкевич В.Е. – рецензирование, Долгушина Н.В. – концепция и дизайн исследования, рецензирование.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование: Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Одобрение Этического комитета: Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Гависова А.А., Киндышева С.В., Стародубцева Н.Л.,
Франкевич В.Е., Долгушина Н.В. Андрогенный профиль у женщин
с бесплодием в программах вспомогательных репродуктивных
технологий в зависимости от овариального ответа.
Акушерство и гинекология. 2022; 10: 129-137
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.10.129-137
Также по теме
