Аллоиммунные механизмы привычного выкидыша

Хачатрян Н.А., Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
В статье излагаются современные представления об аллоиммунном механизме спорадического привычного выкидыша. Рассматриваются иммунологические показатели, изменения которых связывают с нарушениями механизмов иммунного распознавания и реагирования при данной акушерской патологии. Обсуждаются причины, по которым нет однозначного ответа на вопросы, какие иммунные механизмы обеспечивают формирование толерантности к антигенам плода отцовского происхождения и какие приводят к нарушениям гестационных процессов, а также перспективы направлений дальнейших исследований.

Ключевые слова

привычный выкидыш
аллоиммунный генез
парадигма Th1/Th2/Th17/Treg-клеток
антиотцовские антитела
блокирующие факторы

Работа поддержана грантом Президента Российской Федерации НШ-1694.2014.7.

Проблема привычного выкидыша в настоящее время приобретает особую актуальность в связи с реализацией репродуктивной функции женщинами в более позднем возрасте, когда каждая беременность является желанной, а иногда и единственно возможной в данной супружеской паре.

Нормальное осуществление репродуктивной функции у женщин возможно благодаря гармоничному функционированию иммунологических механизмов. При физиологическом течении беременности плод является своеобразным иммунологически привилегированным объектом, поскольку, обладая антигенным набором, унаследованным от отца и являясь полуаллогенным, он, тем не менее, не отторгается материнским организмом [1–4]. Взаимоотношения между эмбрионом и материнским организмом начинаются еще до имплантации, поскольку уже на предшествующих ей стадиях эмбрион экспрессирует свой геном [5]. На этом этапе включаются нейрогуморальные механизмы подготовки материнского организма к беременности. Значимость иммунных механизмов в этом процессе проявляется при его нарушениях и выражается в ранних самопроизвольных потерях беременности.

Диагноз «привычный выкидыш», согласно определению ВОЗ, устанавливается в случае произошедших подряд трех и более самопроизвольных прерываний беременности на сроке гестации до 22 недель (код N96 по МКБ-10). Среди причин, приводящих к такому осложнению, могут быть генетические, анатомические, эндокринные, инфекционно-воспалительные, тромбофилические, аутоиммунные нарушения. По данным различных авторов, в 5–20% случаев причины прерываний не могут быть установлены современными диагностическими ресурсами, поэтому диагноз формулируется как привычный выкидыш неясной этиологии (идиопатический привычный выкидыш) [5].

Считается, что по иммунологическим признакам реализации выкидыш неясной этиологии аналогичен реакциям острого отторжения чужеродного трансплантата (аллоиммунным реакциям адаптивного иммунитета), и, следовательно, его причины связаны с нарушениями процессов восприятия иммунной системой сигналов, исходящих от развивающегося плода, то есть с аллоиммунными причинами [5, 6]. Поэтому выявление аллоиммунных причин выкидыша рассматривается как необходимая предпосылка для обоснования патогенетической иммунотерапии. Этим обусловлена и актуальность исследований по поиску маркеров иммунологических нарушений при привычном выкидыше неясной этиологии.

Отмеченное сходство в реакциях острого отторжения аллогенного трансплантата и выкидыше определило на долгие годы направления исследований в иммунологии репродукции. В первую очередь анализировали те маркеры, значимость которых для развития реакций адаптивного иммунитета и судьбы трансплантата была подтверждена в экспериментальных модельных исследованиях [7, 8]. Однако неоднозначность и даже противоречивость результатов исследований тех же маркеров в клинической практике является темой обсуждений широкого круга публикаций последнего десятилетия [5, 6, 9, 10].

Для аллоиммунных реакций отторжения характерно появление растворимых факторов, характеризующих провоспалительную направленность дифференцировки эффекторных клеток, антител, способствующих лизису чужеродных клеток-мишеней, цитотоксических клеток, непосредственно осуществляющих лизис клеток-мишеней, а также усиление функциональной активности естественных киллерных клеток [11]. Поэтому основные направления поиска иммунологических критериев прогноза развития беременности на ранних ее этапах прежде всего связывают с оценкой клеточных субпопуляций периферической крови и продукции активированными клетками биологически активных молекул.

Так, исследованиями последних лет продемонстрирована значительная гетерогенность субпопуляций Т-хелперных клеток (CD4+-клеток, Th-клеток), от соотношения которых зависит направленность реакций адаптивного иммунитета [11–13]. Наиболее значимы четыре линии дифференцировки CD4+-клеток, различающиеся цитокиновой продукцией и биологической функцией: Th1 (продуцирующие цитокины интерлейкин (ИЛ)-2, интерферон (ИФН)-γ, фактор некроза опухоли (ФНО)-α, β, Th2 (продуцирующие цитокины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13), Th17 (продуцирующие цитокины семейства ИЛ-17, которые опосредуют развитие острого воспаления аутоиммунного и аллергического характера) и естественные Т-регуляторные клетки с поверхностным фенотипом CD4+CD25+ и конститутивной экспрессией транскрипционного фактора Foxp3 (forkhead box p3) (Трег). Значимость различных субпопуляций CD4+-клеток для репродуктивного процесса постоянно уточняется.

В ранних исследованиях обсуждалась необходимость превалирования во время гестации Th2-типа иммунного ответа, а преобладание в крови цитокинов Th1-типа трактовалось как угроза беременности, прерывание беременности в первом триместре ассоциировалось с нарушением цитокинового баланса Th1/Th2 [14].

В настоящее время признано, что важнейшие механизмы имплантации, плацентации, а также подготовки материнского организма к родам протекают на фоне провоспалительных реакций [15]. Это позволило предположить, что направленность Th1/Th2-реакций зависит от срока гестации – на самых ранних стадиях беременности преобладают воспалительные реакции, а сдвиг в сторону Th2-направленности наблюдается на более поздних сроках [16].

Кроме того, в ранних исследованиях аргументом в пользу необходимости превалирования во время беременности иммунного реагирования Th2-типа служило утверждение о развитии состояния гестационной иммуносупрессии [17]. С этой точки зрения смысл иммунокоррекции ранних выкидышей видели в увеличении состояния супрессии материнской иммунной системы. Однако наличие состояния гестационной иммуносупрессии не могло объяснить, каким образом во время беременности мать, вынашивая ребенка, одновременно остается способной защитить себя и плод от инфекций. Последнее время все большее подтверждение находит представление об активном обоюдном участии материнской иммунной системы и плода в обеспечении развития беременности. Инвазивный трофобласт индуцирует такие изменения в дифференцировке иммунокомпетентных клеток, которые способствуют поддержанию гестационных процессов на фоне формирования толерантности к аллоантигенам плода. При этом сохраняется способность материнского организма развивать иммунный ответ на поступающие извне антигены [18, 19].

В связи с вышеизложенным в качестве основы иммунорегуляции беременности рассматривают уже не парадигму Th1/Th2-ответа, а парадигму Th1/Th2/Th17/Treg-клеток [20]. Согласно последней, в результате индуцированной беременностью дифференцировки иммунокомпетентных клеток должны появляться материнские регуляторные клетки Трег, которые распознают отцовские антигены плода, супрессируют материнские эффекторные Т-клетки и смягчают материнско-фетальный аллоиммунный конфликт, вызванный отцовскими антигенами [21]. Считается, что регуляция цитокиновой продукции Трег-клетками во время беременности более значима, чем баланс Th1/Th2 [7]. При этом коррекцию нарушений рассматривают уже не с позиций увеличения супрессии материнской иммунной системы в целом, а с позиций стимуляции специфичных регуляторных механизмов подавления иммунного ответа на конкретные антигены – аллоантигены плода [22].

Модельные эксперименты на лабораторных животных однозначно подтверждают влияние Трег на репродуктивную функцию, поскольку только Трег, выделенные из крови беременных самок, обеспечивают защиту плода и нормальный исход беременности, а дефицит Трег-клеток ассоциирован с нарушением имплантации и спонтанными абортами [4, 23]. При этом показано увеличение в периферической крови и децидуальной оболочке пациенток с привычным выкидышем клеток с фенотипом Th17 [24]. Также в модельных экспериментах продемонстрирован взаимоисключающий характер дифференцировки в направлении Th17-клеток и Трег-клеток [25].

Клинические исследования показали, что во время беременности наблюдается динамика Treg-клеток, заключающаяся в увеличении их доли среди CD4+-клеток периферической крови и децидуальной оболочки матки в течение раннего периода и во втором триместре и уменьшении в послеродовом периоде [26]. Дефицит Трег-клеток ассоциирован с привычным выкидышем [23]. Подтверждение или опровержение этих наблюдений наталкиваются на методические трудности, связанные с доказательством корреляции определяемого фенотипа циркулирующих Т-регуляторных клеток и реализацией ими супрессивной функции [21]. Тем не менее, очевидно, что развитие осложнений беременности является следствием неадекватности формирующегося субпопуляционного состава Тh-клеток потребностям гестационного процесса [19].

Формирование несоответствующего субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток может определяться нарушениями в процессах распознавания материнской иммунной системой аллоантигенов плода, что, в свою очередь, должно найти отражение в характере гуморальных реакций на аллоантигены плода. К тому же в настоящее время обсуждается концепция, рассматривающая иммунологические процессы при беременности не с точки зрения формирования толерантности к аллоантигенам плода, а с точки зрения блокирования функций цитотоксических лимфоцитов и преимущественного развития аллоантительного ответа [27].

Одной из наиболее изученных гуморальных аллогенных реакций во время беременности является образование антиотцовских антилейкоцитарных антител (АОАТ). Трофобласт на своей поверхности экспрессирует только неклассические антигены HLA I класса системы гистосовместимости: HLA-E, HLA-G и HLA-F с невыраженным полиморфизмом и не участвующие в процессах презентации антигенов. Особенность неклассических HLA-антигенов в том, что их молекулы распознаются ингибиторными рецепторами (KIR-рецепторами) естественных киллерных клеток (NK-клеток, γδT-клеток) децидуальной оболочки матки. В результате блокируется цитолитическая активность этих клеток, что способствует развитию плода [28]. Экспрессия классических антигенов HLA-А и HLA-В на трофобласте блокирована, экспрессия антигенов HLA II класса отсутствует.

Однако признаки стимуляции материнской иммунной системы отцовскими антигенами даже при нормальном течении беременности все-таки присутствуют. Так, было установлено, что АОАТ определяют у многорожавших женщин [29]. У женщин с физиологическим течением беременности в целом регистрируется низкий уровень антител, но они могут быть обнаружены начиная с 28-й недели гестации [30]. Есть данные, что в 1-м триместре беременности антитела зарегистрированы у 5% женщин с нормально протекающей беременностью и у 10% женщин с привычным выкидышем [31].

Мнения о роли АОАТ в развитии привычного выкидыша противоречивы. Есть данные как о высоком уровне анти-НLA-антител у женщин с привычным выкидышем, так и об отсутствии связи АОАТ с ранними потерями беременности [32, 33].

Ряд исследователей связывают низкий уровень антилейкоцитарных антител с ранними потерями беременности [34]. В пользу такого положения привлекаются данные о совпадениях антигенов главного комплекса гистосовместимости – HLA – у партнеров в супружеских парах с привычным выкидышем. Следствием является недостаточная аллогенная стимуляция материнской иммунной системы и низкий гуморальный ответ, который не способствует успешному развитию беременности [35].

Однозначного подтверждения эта точка зрения не получила [36]. Поэтому до сих пор не ясно, являются ли антиотцовские антитела фактором, необходимым для нормального протекания беременности, зависит ли продукция антител к антигенам отца НLA I или II класса от совместимости супружеской пары по HLA-антигенам, имеет ли уровень анти-НLA-I и/или анти-НLA-II антител в сыворотке крови беременных диагностическое значение для прогноза выкидыша на раннем сроке.

Одной из возможных причин противоречивых представлений о значимости антиотцовских антител является отсутствие единого метода их определения [37]. Это могут быть и комплемент-зависимые антитела, определяемые в лимфоцитотоксическом тесте [34, 35], и антитела, определяемые в тесте перекрестной цитотоксичности [31].

Есть сообщения, что во время беременности антиотцовские антитела имеют особую структуру и обозначаются как ассиметричные антитела. Показано, что цитокины Th2-функциональной направленности способствуют увеличению пропорции асимметричных антител. Этот факт согласуется с мнением об относительном превалировании Th2-ответа во втором триместре беременности и с данными о выявлении АОАТ при физиологической беременности в начале третьего триместра [16, 30]. Один из Fab-фрагментов асимметричных антител гликозилирован, имеет обогащенный маннозой олигосахаридный остаток [38]. Именно с этим связывают неспособность асимметричных антител активировать эффекторные механизмы (комплемент-зависимую цитотоксичность, фагоцитоз), поэтому их роль во время беременности считается защитной, и они рассматриваются как одна из составляющих блокирующих антител [38, 39].

Блокирующие антитела – антитела, которые опосредуют угнетение ответа обратной связью [2]. Как правило, это растворимые факторы, формирующие супрессивный эффект сыворотки матери на клеточные реакции в эксперименте. Природа блокирующих факторов различна, биологический эффект определяется экспериментальной моделью, в которой он регистрируется. Это могут быть факторы, блокирующие реакцию торможения миграции макрофагов (MIF-блокирующие антитела), факторы, блокирующие реакцию ЕА-розеткообразования при определении антител к рецепторам отцовских В-лимфоцитов (FcR-блокирующие антитела), факторы, блокирующие реакцию в смешанной культуре лимфоцитов партнеров (MLR-блокирующие антитела), факторы, блокирующие выявление антител в реакции комплемент-зависимой цитотоксичности.

Также в роли блокирующих антител могут выступать антиидиотипические антитела, направленные к антиген-связывающему участку цитотоксических антител, распознающих отцовские антигены, или идиотипическим детерминантам Т-клеточного рецептора [2, 40]. Есть сообщения о том, что за блокирующий эффект ответственны антитела класса иммуноглобулина G изотипа G3 [41].

Считается, что блокирующие антитела играют протекторную роль для плода, поскольку способны при воздействии на Т-лимфоциты матери подавлять распознавание антигенов отца, не вызывают патологических изменений в плаценте и у плода, не проникают через плаценту и не циркулируют в крови плода [2, 3].

Исследованию блокирующих антител в смешанной культуре лимфоцитов партнеров в парах с привычным выкидышем в период ранней беременности было посвящено значительное количество работ [42, 43].

Однако вследствие выраженной гетерогенности выборок пациентов для анализа и гетерогенности схем выявления блокирующих антител однозначного вывода о значимости их для реализации раннего выкидыша сделано не было [5, 6, 44].

Тем не менее, интерес к исследованию блокирующих факторов сыворотки беременных поддерживается до настоящего времени [45]. В экспериментальных моделях на линейных мышах показано снижение под влиянием сыворотки беременных самок способности дендритных клеток индуцировать антиген-специфическую пролиферацию и цитокиновую секрецию клетками лимфатических узлов [46].

Полученные результаты указывают на возможность нарушений в распознавании антигенов и, соответственно, нарушений во взаимодействии звеньев врожденного и адаптивного иммунитета, которые могут определять судьбу беременности на ранних стадиях ее развития.

Лимфоидными клетками, осуществляющими функции врожденного иммунитета, являются натуральные киллеры (NК-клетки), осуществляющие спонтанную цитотоксическую активность против аллогенных клеток и продуцирующие цитокины провоспалительного спектра (ИФН-γ и ФНО-α). Есть данные о том, что дендритные клетки могут взаимодействовать с маточными НК-клетками и регулировать их функцию в маточно-плацентарном пространстве [4, 47].

Цитолитическая активность маточных NK-клеток ограничена взаимодействием с неклассическими молекулами HLA-G и HLA-E трофобласта, а также их растворимыми формами [48]. Известно, что маточные NК-клетки важны для инвазии трофобласта и успешного исхода беременности [49]. Показано участие NК-клеток в ремоделировании спиральных артерий беременной матки [50], в регуляции активности Th17-клеток [51]. Отмечается увеличенная экспрессия Toll-like рецептора 3 (одного из рецепторов, регулирующих активацию врожденного иммунитета и обеспечивающих взаимосвязь с адаптивным иммунитетом) на децидуальных NК-клетках женщин с привычным выкидышем, что также может указывать на нарушение процессов распознавания при этой патологии [52].

Участие дендритных и NК-клеток в формировании толерантности к аллоантигенам плода продемонстрирована в работах по изучению экспрессии на поверхности лимфоцитов молекулы CD200. В результате взаимодействия CD200 с рецепторами как дендритных клеток, так и NК-клеток в них индуцируется секреция индоламиндиоксигеназы, и они приобретают способность посредством продукции трансформирующего фактора роста-b стимулировать генерацию Т-регуляторных клеток и, соответственно, индуцировать формирование периферической толерантности [7, 53]. С количеством CD200-позитивных клеток среди аллогенных лимфоцитов, которые вводили женщинам с привычным выкидышем, связывают положительный эффект цитотерапии. Так, в группе женщин, беременность которых закончилась родами, число CD200-позитивных клеток среди введенных лимфоцитов было существенно выше, чем у женщин, беременность которых закончилась выкидышем [54].Интерес к изучению NК-клеток в развитии раннего выкидыша сохраняется до настоящего времени [55].

При этом анализируется функциональная и фенотипическая гетерогенность данной субпопуляции [56].

Предполагается, что в генезе привычного выкидыша большую роль играет нарушение взаимодействий NК-клеток и клеток адаптивного иммунитета. Тем не менее, значимость оценки и маточных NК-клеток, и NК-клеток периферической крови для прогноза привычного выкидыша остается невыясненной [57].

Таким образом, исследования различных аспектов состояния иммунной системы при беременности все еще не дают однозначного ответа на вопросы, какие иммунные механизмы обеспечивают формирование толерантности к антигенам плода отцовского происхождения, а какие приводят к нарушениям гестационных процессов. В то же время наметился сдвиг в сторону исследований регуляторных механизмов, носящих специфический характер и связанных, в частности, с формированием и функционированием естественных регуляторных Т-клеток.

Вышеописанные механизмы открывают новые направления поиска иммунологических критериев прогнозирования исхода беременности при привычном выкидыше, а также обоснования различных способов терапии данного состояния.

Список литературы

  1. Thornton C.A. Immunology of pregnancy. Proc. Nutr. Soc. 2010; 69(3): 357–65.
  2. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: Изд-во РАМН; 2003. 400 с.
  3. Сотникова Н.Ю., ред. Иммунологическая загадка беременности. Иваново: Изд-во МИК; 2005. 276 с.
  4. Leber A., Zenclussen M.L., Teles A., Brachwitz N., Casalis P., El-Mousleh T. et al. Pregnancy: tolerance and suppression of immune responses. Methods Mol. Biol. 2011; 677: 397–417.
  5. Carp Howard J.A., ed. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Informa UK Ltd.; 2007. 290 p.
  6. Farquharson R.G., Stephenson M.D., eds. Early pregnancy. Cambridge University Press; 2012. doi: http://dx.doi.org/10.1017/CBO9780511777851.
  7. Wilczyński J.R. Immunological analogy between allograft rejection, recurrent abortion and pre-eclampsia – the same basic mechanism? Hum. Immunol. 2006; 67(7): 492–511.
  8. Erlebacher A. Mechanisms of T cell tolerance towards the allogenic fetus. Nat. Rev. Immunol. 2013; 13(1): 23–33.
  9. Matthiesen L., Kalkunte S., Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(4): 334–40.
  10. Raghupathy R. The immune system in pregnancy: Friend or foe? Kuwait Med. J. 2009; 41(2): 93–102.
  11. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 752 с.
  12. Mitchell P., Azfali B., Lombardi G., Lechler R.I. The T-helper 17-regulatory T-cell axis in transplantant rejection and toleranceю Curr. Opin. Organ. Transplant. 2009; 14(4): 326–31.
  13. Fietta P., Delsante G. The effector T-helper cell triade. Riv. Biol. 2009; 102(1): 61–74.
  14. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol.Today. 1993; 14(7): 353–6.
  15. Romero R., Gotsch F., Pineles B., Kusanovic J.P. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury. Nutr. Rev. 2007; 65(12, Pt 2): S194–202.
  16. Mor G., Cardenas I., Abrahams V., Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2011; 1221: 80–7.
  17. Zeldovich V., Bakardjiev A. Host defence and tolerance: unique challenges in the placenta. PLoS Pathog. 2012; 8(8): e1002804.
  18. Munoz-Suano A., Hamilton A.B., Betz A.G. Gimme shelter: the immune system during pregnancy. Immunol. Rev. 2011; 241(1): 20–38.
  19. Petroff M.G. Review: Fetal antigens--identity, origins, and influences on the maternal immune system. Placenta. 2011; 32(Suppl. 2): S176–81.
  20. Saito S., Nakashima A., Shima T. Future directions of studies for recurrent miscarriage associated with immune etiologies. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 91–5.
  21. Ernerudh J., Berg G., Mjösberg J. Regulatory T helper cells in pregnancy and their roles in systemic versus local immune tolerance. Am. J. Reprod. Immunol. 2011; 66(Suppl. 1): 31–43.
  22. Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med. 2012; 367(12): 1159–61.
  23. Saito S., Shima T., Nakashima A., Shiozaki A., Ito M., Sasaki Y. What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? J. Assist. Reprod. Genet. 2007; 24(9): 379–86.
  24. Wang W.J., Hao C.F., Yi-Lin, Yin G.J., Bao S.H., Qiu L.H., Lin Q.D. Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. J. Reprod. Immunol. 2010; 84(2): 164–70.
  25. Ziegler S.F., Buckner J.H. FOXP3 and the regulation of Treg/Th17 differentiation. Microbes Infect. 2009; 11(5): 594–8.
  26. Saito S., Sasaki Y., Sakai M. CD4+CD25+high regulatory T-cells in human pregnancy. J. Reprod. Immunol. 2005; 65(2): 111–20.
  27. Chaouat G., Petitbarat M., Dubanchet S., Rahmati M., Ledee N. Tolerance to the foetal allograft? Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63: 624–36.
  28. Ширшев С.В. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий. Екатеринбург: РАН УО Ин-т экологии и генетики микроорганизмов; 2009. 582 с.
  29. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х; 2005. 303 с.
  30. Regan L., Braude P.R., Hill D.P. A prospective study of the incidence, time of appearance and significance of anti-paternal lymphocytotoxic antibodies in human pregnancy. Hum. Reprod. 1991; 6(2): 294–8.
  31. Maruyama T., Makino T., Sugi T., Iwasaki K., Ozawa N., Matsubayashi H., Nozawa S. Flow cytometric crossmatch and early pregnancy loss in women with a history of recurrent spontaneous abortions who underwent paternal leukocyte immunotherapy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168(5): 1528–36.
  32. Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R., Haasnoot G.W., Goulmy E., Christiansen O.B., Claas F. The presence of HLA-antibodies in recurrent miscarriage patients is associated with a reduced chance of a live birth. J. Reprod. Immunol. 2010; 87(1-2): 67–73.
  33. Bartel G., Walch K., Wahrmann M., Pils S., Küssel L., Polterauer S. et al. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum. Immunol. 2011; 72(2): 187–92.
  34. Pandey M.K., Thakur S., Agrawal S. Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet. 2004; 269(3): 161–72.
  35. Agrawal S., Pandey M.K., Mandal S., Mishra L., Agarwal S. Humoral immune response to an allogenic foetus in normal fertile women and recurrent aborters. BMC Pregnancy Childbirth. 2002; 2(1): 6.
  36. Koelsch U., Weber C., Ritter C., Viehbahn A., Brune T. Immune reactivity between mother and fetus is independent of MHC haplotype. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58(3): 179. doi: 10.1111/j.1600-0897.2007.00519_8.x
  37. Lashley E.E., Meuleman T., Claas F.H. Beneficial or harmful effect of antipaternal human leukocyte antibodies on pregnancy outcome? A systematic review and meta-analysis. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(2): 87–103.
  38. Gutierrez G., Gentile T., Miranda S., Margni R.A. Asymmetric antibodies: a protective arm in pregnancy. Chem. Immunol. Allergy. 2005; 89: 158–68.
  39. Agrawal S., Pandey M.K., Pandey A. Prevalence of MLR blocking antibodies before and after immunotherapy. Hematother. Stem Cell Res. 2000; 9(2): 257–62.
  40. Agrawal S., Sharma R.K., Kishore R., Agarwal S.S. Development of anti-idiotypic antibodies to HLA antigens during pregnancy. Indian J. Med. Res. 1994; 99: 42–6.
  41. Pandey M.K., Saxena V., Agrawal S. Characterization of mixed lymphocyte reaction blocking antibodies (MLR-Bf) in human pregnancy. BMC Pregnancy Childbirth. 2003; 3: 2.
  42. Pandey M.K., Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int. Immunopharmacol. 2004; 4(2): 289–98.
  43. Nonaka T., Takakuwa K., Ooki I., Akashi M., Yokoo T., Kikuchi A., Tanaka K. Results of immunotherapy for patients with unexplained primary recurrent abortions--prospective non-randomized cohort study. Am. J. Reprod. Immunol. 2007; 58(6): 530–6.
  44. Porter T.F., La Coursiere Y., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (2): CD000112.
  45. Khonina N.A., Broitman E.V., Shevela E.Y., Pasman N.M., Chernykh E.R. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 288(4): 933–7.
  46. Bozorgmehr M., Zarnani A.H., Nikoo S., Moazzeni S.M. Suppressive effect of pregnant serum on murine dendritic cell function. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2012; 38(5): 797–803.
  47. Clark D.A., Wong K., Banwatt D., Chen Z., Liu J., Lee L., Gorczynski R.M., Blajchman M.A. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J. Assist. Reprod. Genet. 2008; 25(2-3): 67–72.
  48. Le Bouteiller P., Siewiera J., Casart Y., Aguerre-Girr M., El Costa H., Berrebi A. et al. The human decidual NK-cell response to virus infection: what can we learn from circulating NK lymphocytes? J. Reprod. Immunol. 2011; 88(2): 170–5.
  49. Lash G.E., Bulmer J.N. Do uterine natural killer (uNK) cells contribute to female reproductive disorders? J. Reprod. Immunol. 2011; 88(2): 156–64.
  50. Blois S.M., Klapp B.F., Barrientos G. Decidualization and angiogenesis in early pregnancy: unravelling the functions of DC and NK cells. J. Reprod. Immunol. 2011; 88(2): 86–92.
  51. Fu B., Li X., Sun R., Tong X., Ling B., Tian Z., Wei H. Natural killer cells promote immune tolerance by regulating inflammatory TH17 cells at the human maternal-fetal interface. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(3): E231–40.
  52. Bao S.H., Shuai W., Tong J., Wang L., Chen P., Sun J. Increased expression of Toll-like receptor 3 in decidual natural killer cells of patients with unexplained recurrent spontaneous miscarriage. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2012; 165(2): 326–30.
  53. Vacca P., Cantoni C., Vitale M., Prato C., Canegallo F., Fenoglio D. et al. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107(26): 11918–23.
  54. Clark D.A. Cell-surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2009; 61(1): 75–84.
  55. Lee S.K., Na B.J., Kim J.Y., Hur S.E., Lee M., Gilman-Sachs A., Kwak-Kim. Determination of clinical Ccellular immune markers in women with recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70(5): 398–411.
  56. Fukui A., Funamizu A., Yokota M., Yamada K., Nakamua R., Fukuhara R. et al. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 105–10.
  57. Chaouat G. Inflammation, NK cells and implantation: friend and foe (the good, the bad and the ugly?): replacing placental viviparity in an evolutionary perspective. J. Reprod. Immunol. 2013; 97(1): 2–13.

 

Об авторах / Для корреспонденции

Кречетова Любовь Валентиновна, к.м.н., с.н.с., зав. лабораторией клинической иммунологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-11-83. E-mail: k_l_v_@mail.ru
Хачатрян Нелли Артуровна, аспирант 2-го отделения акушерского патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: nelly1986@mail.ru
Тетруашвили Нана Картлосовна, д.м.н., профессор, зав. 2-м отделением акушерским патологии беременности ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-14-77. E-mail: tetrauly@mail.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.