Хламидийная инфекция и ее влияние на здоровье человека продолжают оставаться в центре внимания ученых. С 1 по 6 июля 2018 года в г. Зейст, Нидерланды проходил 14-й Международный симпозиум по хламидийной инфекции человека, собравший ведущих специалистов в этой области более чем из 23 стран мира. Ниже приведены не только важнейшие рассмотренные на конгрессе вопросы, но и последние данные по этой проблеме.
Распространенность. Урогенитальная хламидийная инфекция (УГХИ), вызываемая Сhlamydia trachomatis (CT), – по-прежнему самая частая бактериальная инфекция, передаваемая половым путем (ИППП). Глобальная распространенность УГХИ оценивается в 131 миллион случаев ежегодно. Показатели заболеваемости УГХИ остаются без существенных изменений последние несколько лет даже в странах, имеющих программы скрининга (например, Великобритания) и активное ИППП тестирование, лечение, уведомление партнера и ретестирование после лечения (Швеция, Нидерланды и др.). В то же время, как в Российской Федерации, так и в Республике Беларусь отмечается иная картина. На протяжении ряда лет регистрируется устойчивая тенденция к снижению заболеваемости УГХИ, что скорее отражает неполную регистрацию, чем реальную заболеваемость и требует дальнейшего всестороннего изучения и анализа [1, 2].
Ряд исследователей считает, что для улучшения репродуктивного здоровья населения необходим скрининг и более активный подход к диагностике и лечению УГХИ, чем просто случайная диагностика или выявление СТ только в случае появления симптомов и осложнений.
H.M. Gotz с соавторами полагают, что эффективное уведомление и лечение партнера может прервать цепочку передачи, предотвратить реинфицирование и привести к снижению заболеваемости. Для этого разработан и апробируется подход с использованием электронного уведомления партнера (через телефон, интернет) и назначение ему лечения. Несмотря на имеющиеся преимущества предложенного подхода, очевидны медицинские и правовые аспекты, требующие доработки. Кроме того, отсутствие тестирования на другие ИППП (гонорея, трихомониаз и прочие), которые могут быть в виде коинфекции с CТ, будет приводить к их «пропуску» и нерациональному лечению [3].
Патогенез. Многие патогенетические звенья развития УГХИ остаются неизвестными и продолжают активно изучаться. S. Filardo показал, что вагинальная микрофлора влияет на выживание CТ. В частности, было установлено, что бактериальный вагиноз является фактором риска УГХИ. Кроме того, некоторые микроорганизмы-комменсалы урогенитального тракта являются важным источником индола для последующего синтеза триптофана и выживания патогена. Это может отсрочивать элиминацию CТ после лечения, повышая риск трансмиссии и реинфекции [4].
Доказано, что плазмида кодирует белки важные для инфицирования и эффективной трансмиссии возбудителя. Штаммы, не содержащие плазмиду, и мутантные формы имеют сниженную вирулентность и вызывают слабый воспалительный ответ.
С помощью моделирования УГХИ на животных установлен риск горизонтальной передачи патогена от самцов к самкам и от самок к мышатам, который составил 93 и 60%, соответственно [5]. Выявлены случаи обнаружения «глазных» штаммов CТ (серотип В) в урогенитальных образцах. Показана возможность генетического обмена информацией (горизонтальный перенос отдельных генов и передача плазмиды) между урогенитальными и «глазными» штаммами CT, что также может влиять на патогенез заболевания [6].
Известно, что кроме урогенитальных локусов CТ может выявляться в ректальных и орофарингеальных образцах. Риск ректальной хламидийной инфекции включает популяцию мужчин, практикующих секс с мужчинами (МСМ) и анальные контакты с женщинами. Анализ публикаций на эту тему показывает сходную распространенность ректальной хламидийной инфекции в этих двух группах (9 и 9,2%, соответственно) с преобладанием бессимптомных форм [7]. В то время как ректальная инфекция у мужчин наиболее вероятна из-за прямой инокуляции патогена, у женщин предполагают, что она может быть следствием аутоинокуляции из инфицированных генитальных сайтов. Это подтверждается тем, что аноректальная инфекция регистрируется у 50–65% женщин, не имевших анальный секс, и часто сочетается с генитальной инфекцией [8]. По данным N.H. Dukers-Muijrers с соавторами, у женщин с УГХИ тесты на наличие сопутствующей аноректальной инфекции были в 36–91% случаев положительными [9]. Аналогичные данные получены в исследовании B.De Barbeyrac, в котором 77% женщин, посещающих клинику ИППП, имели сочетанную урогенитальную и аноректальную хламидийную инфекцию. При этом 86% образцов из этих двух сайтов совпадали по генотипическим свойствам [10].
Полагают также, что ректальная инфекция может возникать у обоих полов из-за колонизации CТ желудочно-кишечного тракта или трансмиссии через оральные секреты лиц, инфицированных во время аналингуса [11]. Более того, имеются экспериментальные доказательства, что CТ может выживать в кислой среде (при рН=2) не менее 2 часов и оставаться в жизнеспособном состоянии в нижних отделах желудочно-кишечного тракта человека [12]. Несмотря на все эти данные, вопрос может ли CТ выживать, персистировать в кишечнике и вызывать аноректальную инфекцию нижних отделов желудочно-кишечного и урогенитального тракта, все еще остается дискутабельным.
Потенциальные последствия ректальной хламидийной инфекции включают дальнейшую передачу инфекции другим лицам и увеличение риска неэффективного лечения. У женщин неудача лечения ректальной инфекции может приводить к последующей реинфекции урогенитального тракта.
Следует отметить, что женщины рутинно не тестируются на аноректальную хламидийную инфекцию в отличие от МСМ, поэтому контролировать ее у женщин сложно. В целом, вопросы скрининга ректальной хламидийной инфекции и ее последствия, равно как и факторы риска остаются слабо понятыми.
Слизистые генитальных и ректальных сайтов являются более благоприятными для инфекции, чем орофарингеальные сайты, однако почему, пока неизвестно. Орофарингеальная хламидийная инфекция часто бессимптомна. Возможно, активный оральный секс может приводить к инфицированию урогенитального тракта и впоследствии к тазовым воспалительным заболеваниям и/или бесплодию, колонизировать желудочно-кишечный тракт и способствовать передаче патогена в популяции [13]. В недавнем исследовании австралийских ученых распространенность оральной хламидийной инфекции у МСМ определена на уровне 1,5%, что сопоставимо с другими исследованиями, где показатель варьирует от 1,1 до 3,6%. При этом у 78% обследованных CТ детектирована только в орофарингеальных образцах [14]. Единичные исследования проведены по орофарингеальному тестированию у женщин, которые свидетельствуют о распространенности инфекции у 0,2–1,5% [15]. Данные по значимости орофарингеальной хламидийной инфекции у мужчин гетеросексуалов остаются ограниченными.
В настоящее время имеются разногласия специалистов в отношении клинической актуальности тестирования на СТ орофарингеальных образцов. В соответствии с рекомендациями СDC (Centers for Disease Control and Prevention) 2015 года, нецелесообразно проводить скрининг орофарингеальной хламидийной инфекции в виду ее низкой распространенности в популяции и отсутствия ясного понимания клинической значимости и роли в передаче патогена. Более того, в 1/3 случаев орофарингеальных инфекций у МСМ и женщин возможна спонтанная элиминация патогена между тестированием и лечением [16]. Другие 2/3 инфекций трудно интерпретировать, так как у части констатирована передача патогена из урогенитального тракта и у 24–58% лиц имела место только орофарингеальная инфекция. В тоже время СDC признает, что с целью исключения орофарингеальной инфекции у лиц, сообщивших об оральных контактах, может быть проведено тестирование на СТ методами амплификации нуклеиновых кислот (МАНК). При этом в Нидерландах, начиная с 2015 года, в соответствии с локальными документами рекомендуется проводить у МСМ рутинный орофарингеальный скрининг на СТ [15].
Таким образом, орально-генитальный и орально-анальный секс рассматривается в качестве одного из механизмов передачи СТ у человека. Роль оральной передачи патогена посредством кунилингуса, феллацио и аналингуса, как важного аспекта эпидемиологии УГХИ требует дальнейшего исследования.
Клинические проявления. Клиническое течение хламидийной инфекции, включая риск осложнений, является результатом комплексной взаимосвязи многих факторов (молекулярно-биологических свойств микроорганизма, бактериальной нагрузки, влияния окружающей среды (коинфекция, состояние микробиоценоза урогенитального тракта, генетической предрасположенности организма хозяина) [17]. По данным литературы, примерно 70% инфицированных женщин и 50% мужчин с лабораторно верифицированной CТ имеют субклиническое течение УГХИ [18]. E. Toh при обследовании пациентов с УГХИ в 5% уретральных мазков-соскобов не выявил воспалительной реакции [19].
Интересным представляется факт частоты верификации СТ у пациенток со слизисто-гнойными цервицитами (СГЦ), что дает ответ на вопрос, почему они не всегда «реагируют» на антихламидийную терапию. Мультицентровое исследование СГЦ показало, что только 17% всех женщин с данными клиническими проявлениями инфицированы СТ, в то время как 13% позитивны на Mycoplasma genitalium, 16% – на Trichomonas vaginalis и 2% – на Neisseria gonorrhoeae [20].
Активация вируса герпеса человека 6 типа (ВПГ6) может происходить во время хламидийной инфекции и влиять на эффективность терапии. Эти данные подтверждают предположение, что ВПГ6 является потенциальным генитальным ко-патогеном [21]. Кроме того, хламидийная инфекция является ко-фактором папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной карциномой [22]. Эпителиально-мезенхимальный переход – ключевой процесс в воспалении эпителия, фиброгенезе и росте опухолей [23].
Геном хозяина и риск развития воспалительных заболеваний женских тазовых органов (ВЗЖТО). Персистенция хламидий может приводить к патологическим последствиям, ассоциированным с инфекцией. Если СТ не полностью элиминируется иммунной системой, она может сохраняться внутри клеток мишеней. По мере ослабления иммунного ответа на микроорганизм, персистирующие хламидии могут реактивироваться, реплицироваться и рестимулировать воспаление и привлечение иммунных эффекторов к очагу инфицирования. Воспалительные эффекторы, приводимые в действие иммунной системой, могут затем вернуть микроорганизм в персистирующее состояние. Повторные циклы хламидийной персистенции, чередующиеся с реактивацией, могут стимулировать хроническое воспаление урогенитального тракта.
Недавно было обнаружено, что СТ синтезирует ее собственный пептидогликан, который может быть распознан с помощью внутриклеточного белка-рецептора NOD2 (nucleotide-binding oligomerization domain-containing 2) [24]. От его экспрессии и функциональной активности зависит этап нейтрализации патогена и блокирования его проникновения внутрь клетки-мишени.
Известно также, что большое количество однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs) хозяина связано с различиями восприимчивости и тяжести УГХИ [25]. Наиболее релевантные SNPs идентифицированы в рецепторах внутри- и внеклеточного распознавания патогенов (PRRs), а также в цитокинах и хемокинах, участвующих в иммунном ответе и модулирующих его после заражения СТ. Некоторые из них имеют SNPs, что приводит к повышенному риску инфицирования или осложнений после заражения СТ, в то время как другие оказывают защитное действие. На сегодняшний день существуют четыре хорошо описанных и изученных гена: TLR2 +2477 G / A (rs5743708), NOD1 +32656 T- / GG (rs6958571), CXCR5 +10950 T / C (rs3922) и IL10 -1082 A / G (rs1800896). TRL2 играет важную роль как фактор врожденного иммунного ответа на СТ в ранней продукции медиаторов воспаления и развитии хронической воспалительной патологии [26]. S.P. Verweij с соавторами показали, что он повышает риск развития патологии маточных труб (OR 17,5, 95% ДИ: 0,9 - 343, p=0,015) [27]. СТ серопозитивные женщины, носительницы NOD1 GG, также имеют повышенный риск развития патологии труб (OR: 2,25, 95% ДИ: 1,08-4,67, p=0,04) [28]. NOD1 обычно функционирует как рецептор, связывающий бактериальный пептидогликан, но вставка GG создает стоп-кодон, что ухудшает функционирование гена. В отличие от мутаций TLR2 и NOD1, SNP в гене CXCR5 является защитным SNP. Генотип CC хемокинового рецептора защищает СТ позитивных женщин с OR 0,1 от развития патологии труб [29]. И, наконец, SNPIL10, который находится в промоторной области этого иммуносупрессивного цитокина, также является защитной мутацией с OR 0,14 для развития тяжелого повреждения маточных труб (95% ДИ: 0,02-0,8, p=0,03) [30]. При развитии тяжелых осложнений было показано, что перенос мутантных аллелей NOD1 +32656 T-/GG ассоциировался с симптоматическим течением инфекции и IL10 -1082 A/G с повышенным риском развития поздних осложнений после хламидийной инфекции [31].
Лабораторная диагностика. Вопрос, кого и как эффективно тестировать на хламидийную инфекцию, по-прежнему остается в приоритете. Усилия направлены на создание быстрого, точного, недорого медицинского теста для диагностики.
МАНК-тесты рекомендуются CDC, как основные для диагностики УГХИ. В настоящее время FDA досконально изучены и разрешены к применению тест-системы 5 производителей: Abbott (Real Time CT/NG), Becton-Dickinson (BD Probe TecET и CT/GC и MaxTMCT/NG), Cepheid (Xpert CT/NG), Hologic (Aptima Combo 2), Roche (cobas 4800, 6800/8800 CT/NG). Все тесты предназначены для одновременного обнаружения C. trachomatis/N. gonorrhoeae. Хотя имеются некоторые отличия в их аналитических параметрах, все они демонстрируют сходную высокую клиническую чувствительность. Важно, что тест-системы могут быть использованы для исследования образцов, полученных как инвазивным (мазки-соскобы), так и неинвазивным путем (первая порция мочи и вагинальный мазок). FDA (Food and Drug Administration) разрешены к исследованию моча и уретральный мазок у мужчин и цервикальный мазок, влагалищный мазок и первая порция мочи у женщин. Для рутинного скрининга рекомендуется первая порция мочи у мужчин и влагалищный мазок у женщин [32].
В соответствии с действующими нормативными документами в Российской Федерации и Республике Беларусь основным методом лабораторной диагностики УГХИ также являются МАНК, в частности, полимеразная цепная реакция. Рекомендуемым клиническим материалом для исследования являются соскоб из уретры, цервикального канала, влагалища и первая порция мочи у женщин и соскоб из уретры и первая порция мочи у мужчин [33].
Обращает на себя внимание то, что клиницисты стали все больше внимания уделять скринингу экстрагенитальной хламидийной инфекции, однако остается нерешенным вопрос об оптимальном подходе к ее диагностике. FDA пока не утвердил какие-либо доступные в настоящее время тесты на основе МАНК для детекции СТ в экстрагенитальных образцах (фарингеальных и ректальных).
Следует отметить, что в большинстве коммерческих тест-систем на основе МАНК мишенью для амплификации является консервативный регион 16SрРНК или криптической плазмиды СТ. При этом отмечается, что изменения в последовательности праймеров и проб, мутантные варианты патогена и штаммы, не содержащие плазмиду, могут оказывать отрицательное влияние на контроль за УГХИ. Поэтому двухмишенные тест-системы, направленные на детекцию хромосомных и плазмидных локусов ДНК, рекомендуются для эффективного выявления всего существующего разнообразия генетических вариантов патогена, которые могут быть не диагностированы одномишенными тест-системами [34–37].
В последние годы за рубежом активно апробируется подход к самостоятельному взятию биологического материала (например, влагалищного мазка женщинами) дома или в клинике. Актуальным направлением развития лабораторной диагностики является также создание наборов для домашнего тестирования, электронных рецептов на лекарственные средства, информационное уведомление о выявлении СТ у партнера [38]. Несомненно, это проще, удобнее, экономит время и не вызывает психологического дискомфорта. Результаты исследования пациенты получают на электронный адрес или по телефону. Однако пересылка проб в лабораторию для МАНК теcтирования пока не получила одобрение FDA. Это порождает проблемы, связанные с лечением, отслеживанием контактов и осуществлением эффективного эпидемиологического надзора. Все это свидетельствует о том, что тесты для самостоятельного забора материала и диагностики в домашних условиях, а также подходы к применению системы электронного здравоохранения должны быть более детально исследованы и усовершенствованы [3].
Лечение. Адекватное лечение лиц, как с генитальными, так и с экстрагенитальными хламидийными инфекциями занимает особое внимание специалистов последние несколько лет.
Общепризнано, что азитромицин в дозе 1 грамм остается первой линией терапии для неосложненной УГХИ вместе с доксициклином в течение 7 дней 100 мг два раза в день. Установлено, после однократного приема 1 грамма азитромицин быстро всасывается и сохраняет высокой уровень во влагалище, как минимум, одну неделю [39]. По данным R.F. Savaris с соавторами, эффективность эрадикации хламидий при лечении острой неосложненной УГХИ азитромицином составила 98%, доксициклином – 100% [40]. В работах M. Unemo с соавторами показан 99% успех 5-дневного курса азитромицина в эрадикации, как хламидий, так и микоплазм [41].
В терапии УГХИ также применяют фторхинолоны [42]. Однако, несмотря на высокую эффективность рекомендуемой для хламидий и гонореи терапии, в случае микст-инфицирования урогенитального тракта широкое применение макролидов и фторхинолонов может привести к еще большему возрастанию устойчивости к этим препаратам микоплазм. В последние годы появляется информация о снижении эффективности лечения микоплазм доступными на сегодняшний день антибиотиками [43]. Предполагается, что переход на доксициклин не спасет нас от значительных проблем с резистентностью в будущем. Изучение комбинированной терапии с азитромицином для лечения хламидий и микоплазмы, как это уже является обычным для гонореи, также может быть полезным направлением. Мы не можем отказаться от использования азитромицина для лечения бактериальных ИППП, но правильно поставить вопрос о том, как мы его в настоящее время используем [44]. Полагают, что эффективность может быть снижена не только с различиями в биодоступности антибиотика в разные ткани, но и свойствами микроорганизма (нагрузка, антимикробная резистентность, динамика жизненного цикла).
По данным исследований C.M. Khosropour, уровень персистентной/рецидивирующей УГХИ составляет 6,7% у женщин, пролеченных азитромицином, и 4,7% – у пролеченных доксициклином [45]. Сообщается также, что рекомендуемые режимы лечения пациентов с УГХИ азитромицином не способны приводить к эффективному лечению аноректальной инфекции у МСМ [9]. Важно также учитывать, что лечение пациентов, инфицированных штаммами L1-L3 СТ, должно быть более продолжительным, чем в случае инфекции, вызванной урогенитальными штаммами патогена. Кроме того, показано, что эрадикация хламидийной инфекции из желудочно-кишечного тракта при лечении мышей азитромицином менее эффективна, чем в случае урогенитальной инфекции [11, 44].
Учеными из Нидерландов предложена схема для ведения пациенток с предполагаемым трубным фактором бесплодия. На первом этапе рекомендуется определение однонуклеотидного полиморфизма и антител к СТ. И только в случае наличия изменений в полиморфизме генов, предполагающих предрасположенность к воспалительным заболеваниям органов малого таза, несмотря на результат исследования антител к СТ, показана лапароскопия [46]. Спонтанная элиминация СТ описана в литературе с частотой до 44% всех инфицирований в период от диагностики до начала лечения [47].
Заключение
Таким образом, несмотря на многочисленные достижения в изучении CT, еще многие проблемы остаются нерешенными, что требует объединения усилий, как ученых, так и врачей в борьбе с хламидийной инфекцией.
