Применение перорального гестагена у женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Комментарий редакции

Вопрос исследования: приводит ли применение пероральных гестагенов у женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре к снижению частоты выкидышей в сравнении с плацебо?

Краткий ответ: применение пероральных гестагенов у женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре не привело к снижению частоты выкидышей до 20-й недели гестации в сравнении с плацебо.

Предпосылки к проведению исследования: выкидыш является распространенным осложнением беременности и происходит в 15–20% случаев клинически подтвержденных беременностей. Использование гестагенов для вагинального введения неэффективно в отношении снижения частоты выкидышей, но до сих пор нет убедительных доказательств в поддержку применения пероральных гестагенов при  угрожающем выкидыше.

Дизайн исследования, выборка, продолжительность: проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. В общей сложности с 30 марта 2016 года по май 2018 года в исследование было включено 406 женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре.

Участники, материалы, условия, методы: в исследование были включены женщины, обратившиеся в Клиники наблюдения беременности на ранних сроках по поводу вагинального кровотечения в течение первого триместра беременности. Их случайным образом распределяли в группу пациенток, принимавших пероральный дидрогестерон в начальной дозе 40 мг однократно, а затем в дозе 10 мг три раза в сутки, или в группу пациенток, принимавших плацебо, до истечения 12 полных недель гестации или 1 недели после остановки кровотечения, в зависимости от того, что наступало позже. Первичной конечной точкой была частота выкидышей до 20-й недели гестации.

Основные результаты и вероятность случайной ошибки: на момент первичного осмотра обе группы женщин были сопоставимы по возрасту, ИМТ, количеству выкидышей в анамнезе, сроку беременности и результатам УЗИ. Частота выкидышей до 20-й недели гестации была сходной в обеих группах и составила 12,8% (26/203) в группе принимавших гестагены и 14,3% (29/203) в группе плацебо (относительный риск 0,897, 95% ДИ 0,548-1,467; р = 0,772). Частота живорождений составила 81,3% в группе принимавших гестагены, а в группе плацебо— 83,3% (р = 0,697). Между двумя группами не было обнаружено статистически значимых различий с точки зрения акушерских исходов и побочных эффектов.

Ограничения, причины для осторожного отношения к интерпретации результатов: первичной конечной точкой была частота выкидышей, а не частота живорождений. Набор женщин в исследование проводился в Клиниках наблюдения на ранних сроках беременности, и те пациентки, у которых было сильное вагинальное кровотечение, могли быть сразу госпитализированы, а не обращаться в Клинику наблюдения на ранних сроках беременности. Тяжесть вагинального кровотечения субъективно оценивали сами женщины. Размер выборки не был достаточным, чтобы продемонстрировать меньшую разницу в частоте выкидышей между группами, принимавшими гестаген и плацебо. Мы не исключали из исследования женщин с многоплодной беременностью, наличие которой увеличивало риск выкидыша, хотя в исследовании была только одна беременная с двойней в группе плацебо.

Возможное более широкое применение выводов: применение пероральных гестагенов по мнению авторов не рекомендуется женщинам с угрожающим выкидышем в первом триместре [*См. далее комментарий редакции].

Ключевые слова: выкидыш, первый триместр, вагинальное кровотечение, пероральный гестаген, угрожающий выкидыш, дидрогестерон

Источник:

1. Diana Man Ka Chan, Ka Wang Cheung, Jennifer Ka Yee Ko, Sofie Shuk Fei Yung, Shui Fan Lai, Mei Ting Lam, Dorothy Yuet Tao Ng, Vivian Chi Yan Lee, Raymond Hang Wun Li, Ernest Hung Yu Ng, Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial, Human Reproduction, deaa327, https://doi.org/10.1093/humrep/deaa327 . PMID: 33331637

Комментарий редакции*

* Для цитирования: Серов В.Н. Комментарий к статье «Применение перорального гестагена у женщин с угрожающим выкидышем в первом триместре: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» // Акушерство и гинекология – online. Опубликовано 18.01.2021. Доступно по адресу: https://aig-journal.ru/content/news/Primenenie-peroralnogo-gestagena-u-jenshin-s-ugrojaushim-vykidyshem-v-pervom-trimestre-randomizirovannoe-dvoinoe-slepoe-placebo-kontroliruemoe-issledovanie-Kommentarii-redakcii.html

На сегодняшний день в России наблюдается драматическое снижение рождаемости, поэтому перед акушером-гинекологом стоит ответственная задача - сохранить каждую желанную беременность. Большой интерес представляют любые возможности сохранения желанной беременности, в том числе назначение гестагенов с целью предотвращения выкидыша². Многочисленные систематические обзоры и метаанализы сообщают об эффективности терапии угрожающего и привычного выкидышей гестагенами^3,4,5,6,7. В связи с этим гестагены описаны в рекомендациях Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ) как препараты, позволяющие предотвратить невынашивание при беременности высокого риска потери плода^8,9,10. При этом в последнее время публикуется все больше работ, изучающих эффективность пероральных или вагинальных форм гестагенов как в сравнении с плацебо^{1,11,12,13,14}, так и в прямом сравнении¹⁵.

Новое опубликованное исследование Chan D.M.K. и соавт.¹ безусловно добавляет новую информацию к вопросу о ведении пациенток с угрожающим выкидышем, однако результаты и выводы данной публикации следует интерпретировать с осторожностью в связи с имеющимися ограничениями, основные из которых указаны авторами в самой публикации. Так, первичной конечной точкой исследования была частота выкидышей, а не число живорождений¹. На сегодняшний день большинство исследований при невынашивании беременности проводят в соответствии с утвержденной методологией Национального института качества медицинской помощи Великобритании (NICE), согласно которым первичной конечной точкой исследования должна быть именно частота живорождений, или, как минимум, её оценка должна быть сделана по соответствующим критериям при оценке в качестве вторичной конечной точки¹⁶. Размер выборки был недостаточным, чтобы продемонстрировать статистически значимые различия в частоте выкидышей между группами, принимавшими пероральный гестаген и плацебо, при зафиксированной очень низкой частоте выкидышей – 14,3% даже на фоне приема плацебо, хотя в аналогичных подобных исследованиях частота выкидышей была в значительно больше – 27,1%, что и тестировалось авторами в качестве исследовательской идеи. Достичь эффективности любого средства для снижения частоты выкидышей на 12,3% (с 27,1 до 14,8%) при такой низкой частоте выкидышей на плацебо (14,3%) как рассчитывали авторы, просто невозможно, так как это означало бы получить на гестагене частоту выкидышей всего в 2%, то есть снизить вероятность выкидыша в 7 раз и предотвратить практически все выкидыши. Вероятно, такая низкая частота выкидыша обусловлена тем, что в исследование были включены женщины с наименьшим риском потерь беременности – 98% пациенток (401 из 406) были с лёгким вагинальным кровотечением, в то время как всего 5 пациенток имели умеренной степени кровотечение и не было ни одной пациентки с выраженным кровотечением. Как отметили сами авторы в статье, обильность вагинального кровотечения субъективно оценивали сами пациентки, и при выраженном кровотечении они сразу госпитализировались и не включались в исследование, хотя это и есть самые целевые пациентки для исследования¹. То есть в данном случае мы можем говорить о так называемом смещении выборки, то есть неслучайной выборки из популяции, когда не все пациентки с одинаковой вероятностью были отобраны для участия в исследовании. При анализе схожих исследований, например, опубликованного в 2019 г. исследования Coomarasamy A. и соавт. по изучению микронизированного вагинального прогестерона (МВП) при угрожающем выкидыше, которое мы разбирали ранее¹², можно отметить, что оно было выполнено согласно методологии NICE¹⁶, в то же время размер выборки в исследовании был значительно больше (4153 пациентки), чтобы протестировать теорию о 5%-разнице частоты живорождений между терапией МВП и плацебо¹²: в данном исследовании частота выкидышей на плацебо составила 22%, то есть почти вдвое больше, чем в исследовании Chan D.M.K. В исследовании Pandian R. и соавт. по изучению перорального дидрогестерона при угрожающем выкидыше частота выкидыша на плацебо также была вдвое выше и составляла 28,4%¹¹.

Какие еще факторы могли повлиять на результаты исследования? Как известно, значительная часть потерь беременности на ранних сроках связана с хромосомными аберрациями. Из всех пациенток с выкидышем в исследовании возможность сохранить тканевую массу плода для хромосомного анализа была только у 10-ти пациенток, и, согласно результатам, в 4-х случаях были обнаружены хромосомные аномалии, в 2-х случаях аномалий не было обнаружено, и в 4-х случаях отсутствовали ворсинки для дальнейшего тестирования¹. Таким образом, 2/3 из обследованных абортусов имели хромосомные нарушения в данном исследовании. Если экстраполировать эти данные на всю популяцию исследования то теоретически возможный уровень снижения частоты выкидыша в данном исследовании не превышал 4,8% (1/3 от 14,3% выкидышей в группе плацебо) – то есть даже меньше, чем тестировалось в крупном исследовании PRISM (5%)¹².

Дополнительным – и на наш взгляд, крайне существенным – ограничением  исследования  Chan D.M.K. и соавт. является высокая частота потери пациенток для дальнейшего наблюдения: 47 пациенток из 406 (около 11,6%)¹. В частности, в ранее упомянутом исследовании Coomarasamy A. и соавт. была рассчитана допустимая погрешность потери до 5%, а по факту уровень потерь для наблюдения всего 2% (85 из 4153 пациенток), а данные для полноценного анализа были доступны для 97% пациенток (4038 из 4153)¹². Кроме того, в исследовании Chan D.M.K. и соавт. даже среди тех пациенток, которые не были потеряны для наблюдения, наблюдалась достаточно низкая приверженность к терапии – результаты показали, что только 70,9% (144 из 203) и 53,7% (109 из 203) женщин соответственно в группе гестагена и плацебо имели достаточную приверженность к терапии (>80%)¹.

Примечательно, что при уже отмеченной низкой частоте выкидышей в условиях высокой частоты потери для наблюдения пациенток, из 55 пациенток, указанных как потерявших беременность, выкидыш был зафиксирован у 36, в то время как данные остальных пациенток были потеряны без возможности отслеживания исходов по электронным картам, и лишь поэтому авторы причислили их к группе выкидыша. Среди данной группы пациенток был проведен гипотетический анализ различных исходов относительно успешного или негативного завершения беременности. В результате анализа была составлена таблица в приложении с 4 вариантами возможных исходов, и в одном из них разница между дидрогестероном и плацебо по частоте выкидыше достигла статистической значимости с частотой потери беременности 7,4% и 14,3% соответственно (p=0,037). Для оценки окончательного результата исследователями был выбран негативный гипотетический вариант, что во всех случаях произошли выкидыши¹. К сожалению, что произошло с пациентами на самом деле, восстановить исследователям не удалось, и все сценарии результатов исследования так и останутся гипотетическими.

Дополнительно в исследовании была подтверждена хорошая переносимость препарата и благоприятный профиль безопасности для матери и плода, что согласуется с ранее известными данными¹.

В связи со значительным количеством ограничивающих факторов в дизайне исследования и в ходе его проведения, результаты данного исследования и его выводы относительно возможности применения пероральных гестагенов при угрожающем выкидыше следует интерпретировать с осторожностью. Предлагаемый авторами вывод о том, что «применение пероральных гестагенов не рекомендуется женщинам с угрожающим выкидышем в первом триместре», представляется, как  минимум, необоснованным, учитывая все указанные ими ограничения конкретного исследования, с одной стороны, и всю обширную доказательную базу, полученную к настоящему времени и послужившую основанием для написания международных и национальных клинических рекомендаций, с другой стороны. Необходимо дальнейшее изучение данной группы препаратов, а при разработке дизайна исследований следует опираться на рекомендации к их проведению, а также опыт вышеперечисленных и других релевантных исследований. При подготовке руководств и рекомендаций по ведению угрожающего выкидыша, РОАГ учитывает результаты всех имеющихся исследований, все данные подвергаются критическому анализу, и мы будем продолжать представлять всю новую и актуальную информацию на предстоящих конференциях, школах и форумах Общества.

Литература:

1. Diana Man Ka Chan, Ka Wang Cheung, Jennifer Ka Yee Ko, Sofie Shuk Fei Yung, Shui Fan Lai, Mei Ting Lam, Dorothy Yuet Tao Ng, Vivian Chi Yan Lee, Raymond Hang Wun Li, Ernest Hung Yu Ng, Use of oral progestogen in women with threatened miscarriage in the first trimester: a randomized double-blind controlled trial, Human Reproduction, deaa327, https://doi.org/10.1093/humrep/deaa327
2. Сухих Г.Т., Адамян Л.В., Серов В.Н. и др. Резолюция Экспертного совещания по теме: «Применение гестагенов в репродуктивной медицине» Утверждение протокола многоцентровой программы по изучению предикторов наступления беременности при применении вспомогательных репродуктивных технологий в российской популяции в соответствии с актуальными международными и национальными клиническими рекомендациями (исследование «ИРИС»). Акушерство и гинекология. 2019; 12: 218-25. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.218-225 / Sukhikh G.Т., Adamyan L.V., Serov V.N., et al. Resolution of the Advisory Board on the subject: Multicenter Open-Label Observational Program to Research on Predictors of Pregnancy Rate in Assisted Reproductive Technology in the Russian Population According to Actual International and National Guidelines (IRIS study) Akusherstvo i Ginekologiya/ Obstetrics and gynecology. 2019; 12: 218-25. (In Russian). https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.12.218-225
3. Haas D.M., Hathaway T.J., Ramsey P.S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2019(11). doi: 10.1002/14651858.CD003511.pub5.
4. Wahabi H.A., Fayed A.A., Esmaeil S.A., Bahkali K.H. Progestogen for treating threatened miscarriage. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018; 8: Art. No.: CD005943. doi: 10.1002/14651858.CD005943.pub5.
5. Carp H. J. A. Progestogens and pregnancy loss. Climacteric. 2018; 21(4): 380–4. doi: 10.1080/13697137.2018.1436166
6. Lee H.J., Park T.C., Kim H.J.,et al. The Influence of Oral Dydrogesterone and Vaginal Progesterone on Threatened Abortion: A Systematic Review and Meta-Analysis. Biomed Res Int. 2017; 2017: 3616875. doi:10.1155/2017/3616875
7. Wang X.X., Luo Q., Bai W.P. Efficacy of progesterone on threatened miscarriage: Difference in drug types. J Obstet Gynaecol Res. 2019; 45(4): 794–802. doi:10.1111/jog.13909
8. Нормальная беременность. Клинические рекомендации МЗ РФ, 2020. ID:288. // Normal pregnancy. Clinical guidelines of the Ministry of Health of the Russian Federation, 2020. ID: 288. (in Russian).
9. Вспомогательные репродуктивные технологии и искусственная инсеминация. Клинические рекомендации РОАГ. М., 2019. 119 с. // Vspomogatel’nye reproduktivnye tehnologii i iskusstvennaja inseminacija. Klinicheskie rekomendacii ROAG. M., 2019. 119 s. (in Russian).
10. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Клинические рекомендации (Протокол лечения). Письмо МЗ от №15-4/ 10/2-3482 от 07 июня 2016 г. // Vykidysh v rannie sroki beremennosti: diagnostika i taktika vedenija. Klinicheskie rekomendacii (Protokol lechenija). Pismo MZ ot №15-4/10/2-3482 ot 07 ijunja 2016 g. (in Russian).
11. Pandian R.U. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 2009; 65 Suppl 1: 47–50. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.11.016.
12. Coomarasamy A., et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. N Engl J Med 2019; 380: 1815–24. doi: 10.1056/NEJMoa1813730
13. Kumar A., et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2014; 102(5): 1357–63.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert. 2014.07.1251
14. Coomarasamy A., et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Recurrent Miscarriages. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2141–8. doi: 10.1056/NEJMoa1504927
15. Griesinger G, Blockeel C, Kahler E, Pexman-Fieth C, Olofsson JI, Driessen S, et al. (2020) Dydrogesterone as an oral alternative to vaginal progesterone for IVF luteal phase support: A systematic review and individual participant data meta-analysis. PLoS ONE 15(11): e0241044. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0241044
16. National Guideline Alliance (UK). Ectopic pregnancy and miscarriage: diagnosis and initial management. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2019 Apr. PMID: 31393678. Guidance: https://www.nice.org.uk/guidance/ng126