Эндометриоз – патологический процесс, при котором вне полости матки определяется наличие ткани, подобной по своим морфофункциональным свойствам эндометрию. Как в России, так и за рубежом распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста достаточно высока и составляет 2–10% [1]. Распространенность симптоматического эндометриоза достигает 5% и характеризуется такими тяжелыми симптомами, как боль и нарушение менструальной функции, проблемы со стороны пищеварительной, мочевыделительной и центральной нервной системы, что в 67% приводит к значительному снижению качества жизни женщины [2]. Кроме того, в 25–50% всех случаев эндометриоз ведет к бесплодию [3].
Согласно российским клиническим рекомендациям, в зависимости от анатомических проявлений и объема распространения процесса внутренний эндометриоз, эндометриоидные кисты яичников и эндометриоз ретроцервикальной локализации классифицируются по стадиям [4], что позволяет определить тактику лечения и объем хирургического вмешательства.
В зависимости от потребностей конкретной пациентки, выраженности симптомов и реакции на терапию, применяют как оперативный, так и медикаментозный методы лечения. Медикаментозное лечение, как правило, применяется у больных с I–II степенью распространенности эндометриоза. При III–IV степени предпочтение отдается хирургическому лечению, которое часто сочетается с последующей противорецидивной гормонотерапией. Основным видом медикаментозного патогенетического лечения является гормональная терапия. При этом гестагены являются препаратами первой линии [4]. Они обеспечивают регресс очагов эндометриоза, уменьшают степень пролиферации эутопического и эктопического эндометрия, угнетают экспрессию рецепторов эстрадиола, активируют фермент 17b-гидроксистероиддегидрогеназу, который превращает активный эстрадиол в малоактивный эстрон. Кроме того, гестагены способны подавлять синтез простагландина Е2, что обеспечивает активацию апоптоза, угнетение неоваскуляризации и клеточной пролиферации [5].
В современной клинической практике применяют следующие гестагены: диеногест, дидрогестерон, норэтистерон, левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат (МПА). Несмотря на то, что, по сравнению с другими гестагенами, монотерапия диеногестом в лечении эндометриоза используется недавно, в отношении его эффективности собрана большая доказательная база. Так, результаты метаанализа, опубликованные в 2017 г., показали, что лечение диеногестом привело к устранению эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома у 87,9% пациенток в сравнении с 80,1%, получавших даназол, и 84,9%, принимавших различные формы МПА [6]. В 2020 г. группа итальянских ученых представила результаты ретроспективного анализа результативности 36-месячного курса применения диеногеста в терапии пациенток с диагнозом ректосигмоидного эндометриоза. Исследование показало, что уже через 6 месяцев лечения было отмечено достоверное улучшение выраженности дисменореи (p<0,001), хронической тазовой боли (p<0,001), глубокой диспареунии (p<0,001) по сравнению с исходным уровнем [7].
Кроме того, продолжительная терапия диеногестом позволяет устранить диспареунию и сексуальную дисфункцию, о чем свидетельствует результат исследования, в котором участвовали пациентки с глубоким инфильтративным эндометриозом. Параметры сексуальной функции оценивали по индексу женской половой функции (Female Sexual Function Index, FSFI) до и после лечения, а диспареунию количественно определяли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) каждые 3 месяца. Так, практически у всех участниц до начала терапии была отмечена сексуальная дисфункция (FSFI=17,6±5,7), а у 88,3% наблюдали диспареунию (ВАШ до 5,3). К окончанию периода лечения (1 год) интенсивность диспареунии снизилась до 3,7 балла, параметр FSFI несколько улучшился, но, по заключению авторов, все же не достиг нормального уровня [8].
Гормональная терапия с использованием диеногеста эффективно подавляет рост эндометриоидных кист и снижает потребность в хирургическом вмешательстве, что было показано итальянскими исследователями. В эту работу включили 116 пациенток, которые были разделены на три группы: (1) контрольную, (2) принимавших монотерапию диеногестом и (3) применявших комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий диеногест и этинилэстрадиол. Полное исчезновение кист к моменту окончания исследования зафиксировано у 4,4% участниц, не получавших никакого лечения, у 76,5%, принимавших диеногест, и у 38,9%, получавших КОК [9].
В связи с вышесказанным особый интерес для лечения пациенток с эндометриозом, нуждающихся в гормональной терапии, представляет отечественный препарат «ДляЖенс метри», содержащий 2 мг диеногеста. Начало приема препарата возможно в любой день менструального цикла. Препарат принимают по 1 таблетке в сутки непрерывно, предпочтительно в одно и то же время, вне зависимости от кровотечения из половых путей.
Цель исследования: изучить клинический эффект применения, переносимость и приверженность к лечению препаратом «ДляЖенс метри» у пациенток с эндометриозом, нуждающихся в гормональной терапии.
Материалы и методы
Исследование проходило в женских консультациях 25 городов России с сентября 2023 г. по март 2024 г.
Исследуемая популяция: были включены 740 пациенток 20–45 лет [медиана возраста – 36 лет (30; 40)] с эндометриозом I–II степени, принимающих ДляЖенс метри, которые прошли все 3 визита наблюдения. Период наблюдения за каждой участницей составил 6 месяцев.
Критерии включения: женщины 20–45 лет включительно, нуждающиеся в гормональной терапии по поводу эндометриоза I–II степени, не требующие стационарного лечения; лечащим врачом назначен ДляЖенс метри в соответствии с клиническими рекомендациями, рутинной клинической практикой и согласно утвержденной инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата; подписанная форма информированного согласия.
Критерии невключения: колоректальный эндометриоз и эндометриоз мочевыводящих путей; острый венозный тромбофлебит, венозные тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов в настоящее время или в анамнезе (в том числе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца); хроническая сердечная недостаточность; сахарный диабет с ангиопатией; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе до нормализации показателей функции печени; опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные и злокачественные); диагностированные гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочной железы, или подозрение на них; кровотечения из влагалища неясного генеза; гиперчувствительность к диеногесту или к любому из вспомогательных веществ; беременность и период грудного вскармливания; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции; возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения диеногеста в данной возрастной группе); депрессия; артериальная гипертензия; мигрень с аурой; гиперлипидемия; тромбофлебит глубоких вен в анамнезе; венозные тромбоэмболии в анамнезе.
Способ формирования выборки: сплошной.
Дизайн исследования: наблюдательное исследование («Лилея»).
Наблюдательная программа состояла из трех визитов: визит 1 (включение в протокол), визиты 2 и 3, на которых оценивались переносимость, удовлетворенность и клинический эффект (через 3 и 6 месяцев, соответственно), в т.ч. с проведением трансвагинального ультразвукового исследования органов малого таза (ТВУЗИ ОМТ) в динамике для оценки регресса эндометриодных гетеротопий. Для оценки интенсивности болевого синдрома при хронической тазовой боли (ХТБ) использовалась визуальная аналоговая шкала (ВАШ). Для оценки удовлетворенности и приверженности терапии применялась шкала Лайкерта для пациентки и врача.
Визит 1 (включение в наблюдение) – 1-й день терапии ДляЖенс метри. Сбор данных об отсутствии/наличии определенных специфических жалоб, которые могут быть устранены на фоне лечения диеногестом – ХТБ, обильность менструаций, дисменорея, диспареуния, гастроинтестинальные симптомы, связанные с менструацией (боли при дефекации, вздутие живота), симптомы со стороны мочевой системы, связанные с менструацией (гематурия, боли при мочеиспускании и учащенное мочеиспускание). Фиксировали информацию о получаемой ранее гормональной терапии, если таковая проводилась, данные акушерско-гинекологического анамнеза, в т.ч. регулярность, обильность, болезненность и продолжительность менструаций, количество беременностей и их исходы (роды, аборты, выкидыши). Проводили гинекологический осмотр, измерение артериального давления (АД), роста, веса, расчет индекса массы тела (ИМТ). Врач оценивал данные, полученные при ТВУЗИ ОМТ, данные лабораторного исследования при их наличии (гемоглобин, сывороточное железо, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС), ферритин). Пациентка заполняла ВАШ (0–10 баллов). Фиксировалась дата начала приема препарата.
Визит 2 (через 3 месяца после начала приема ДляЖенс метри). Сбор данных об отсутствии/наличии определенных специфических жалоб, которые могут быть устранены на фоне лечения диеногестом – ХТБ, обильность менструаций, дисменорея, диспареуния, гастроинтестинальные симптомы, связанные с менструацией (боли при дефекации, вздутие живота), симптомы со стороны мочевой системы, связанные с менструацией (гематурия, боли при мочеиспускании и учащенное мочеиспускание). Проводили гинекологическое исследование, измерение АД, роста, веса, расчет ИМТ. Пациентка заполняла ВАШ (0–10 баллов, см. Приложение I). Фиксировали продолжение приема назначенного препарата, осуществляли контроль комплаенса получаемой терапии, наличие/отсутствие нежелательных реакций (НР) за время между визитами. Пациентка заполняла опросник Лайкерта (с оценкой в баллах от 1 до 5) (удобство применения, доступность и наличие в аптечной сети, стоимость, общее самочувствие и приверженность), как и врач (уровень клинического эффекта и переносимости) (см. Приложение II).
Визит 3 (через 6 месяцев после начала приема ДляЖенс метри). Объем сбора данных соответствовал визиту II, дополнительно проводили ТВУЗИ ОМТ.
Статистический анализ
Для статистического анализа был использован статистический пакет программ Excele и IBM SPSS Statistics 7. При обработке данных использованы методы описательной статистики: для описания количественных данных рассчитаны медиана (Me) и квартили распределения [Q1; Q3]. Качественные показатели представлены как в абсолютных (n), так и в относительных величинах (%). Критический уровень значимости различий р был принят равным 0,05.
Результаты
Клиническая характеристика участниц исследования
При анализе акушерского анамнеза медиана количества беременностей составила 2 [1; 4], из них 930/1739 (53,5%) закончились родами, в том числе оперативными, зафиксированы 757/1739 (43,5%) абортов, выкидышей или неразвивающаяся беременность и 52/1739 (3%) внематочных беременностей. Среди участвовавших пациенток только 86/740 (11,6%) не имели сопутствующих заболеваний, у остальных же диагностированы в анамнезе или имелись на момент включения в протокол такие заболевания, как бесплодие, анемия, нарушения менструального цикла, миома матки, гиперплазия/полипы эндометрия, воспалительные заболевания органов малого таза, фиброзно-кистозная мастопатия, заболевания щитовидной железы. На визите 1 каждая участница предъявляла какие-либо жалобы, связанные с эндометриозом. Структура жалоб представлена на рисунке 1. Чаще всего встречались обильные менструации, ХТБ, дисменорея и аномальные маточные кровотечения.
Лабораторное обследование на момент включения в протокол было проведено у 357 участниц. Были зарегистрированы признаки латентного железодефицита и анемии: гемоглобин составил 115 [106; 122] г/л; сывороточное железо – 9 [7; 14] мкмоль/л; ОЖСС – 56 [49; 67] мкмоль/л; ферритин – 20 [14; 45] нг/мл.
До включения в исследование различную терапию (КОК, гестагены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона, даназол) получали только 185/740 (25%) участниц. Среди гормональных контрацептивов лидировали КОК с этинилэстрадиолом и дроспиреноном и КОК с этинилэстрадиолом и диеногестом: 39/93 (47%) и 28/93 (33,7%) соответственно.
Результаты терапии
В процессе наблюдения мы зарегистрировали значимую положительную динамику количества жалоб: только у 120/740 (16,2%) женщин сохранялись клинически выраженные симптомы эндометриоза к 3-му визиту (рис. 2). При этом на 1-м визите клинически значимые симптомы эндометриоза были зафиксированы у 740/740 (100%) пациенток. Таким образом, число пациенток с выраженными симптомами эндометриоза к 6-му месяцу терапии уменьшилось в 6 раз.
При анализе профиля менструальных кровотечений и менструальноподобных реакций на фоне терапии было зарегистрировано значимое снижение их продолжительности (от 7 до 4 дней) и обильности (587/740 (79%) женщин с обильными выделениями на визите 1 и 38/740 (5,2%) участниц на визите 3, соответственно) (рис. 3). Положительная динамика была отмечена и в отношении выраженности дисменореи на фоне приема ДляЖенс метри к 3-му визиту (рис. 4).
В отношении выраженности болевого синдрома на фоне лечения зафиксировано статистически значимое уменьшение количества баллов по ВАШ от визита 1 к визиту 3 с 6 до 2 баллов.
Несмотря на прогестагеновую активность изучаемого препарата по отношению к эндометрию, только каждая третья участница отмечала ациклические кровянистые выделения в процессе лечения на визите 2 – 254/740 (34,3%), а к визиту 3 – каждая пятая (149/740 (20,1%)), при этом уменьшение оказалось статистически значимым (р=0,038, критерий хи-квадрат с поправкой Йетса).
Терапия диеногестом продемонстрировала полную метаболическую нейтральность – вес участниц и ИМТ не изменились на протяжении всего периода наблюдения (6 месяцев): медиана массы тела составила 65 кг, ИМТ – 23,5 кг/м2.
Оценка влияния гормонотерапии на сердечно-сосудистую систему проводилась с помощью мониторинга АД на каждом визите. Мы не зарегистрировали динамики показателей: медиана АД на визитах 1–3 составила 120/70 мм рт.ст.
По данным опросника Лайкерта, врачи-участники были удовлетворены или полностью удовлетворены проводимым лечением начиная с визита 2, а к окончанию наблюдения показатели «полностью удовлетворен» терапевтическим эффектом статистически значимо выросли: на визите 2 – 328/740 анкет (44,3%), на визите 3 – 516/740 анкет (69,7%) соответственно. Аналогично была отмечена динамика для параметра «полностью удовлетворен» переносимостью препарата: на визите 2 – 360/740 анкет (48,7%), на визите 3 – 507/740 анкет (68,5%) соответственно.
Отмечалась высокая удовлетворенность лечением и самими пациентками уже на 2-м визите, которая статистически значимо выросла к моменту окончания наблюдения, в том числе состоянием кожи и либидо (рис. 5–10).
Вероятно, высокая удовлетворенность лечением влияла на комплаенс пациенток: в процессе наблюдения отмечалась высокая и высочайшая приверженность к терапии, со слов участниц, на протяжении 6 месяцев (рис. 11).
Стоит отметить низкую частоту НР в процессе наблюдения, а также полное отсутствие серьезных НР (таблица). Всего НР были отмечены у 85/740 (11,48%) пациенток. При этом у 650/740 (88,52%) НР не было. Среди НР чаще всего встречались изменения либидо, увеличение массы тела, мажущие кровянистые выделения из половых путей, повышение аппетита, дискомфорт в молочных железах, перепады настроения (рис. 12). Серьезных НР (смерть, угроза жизни, госпитализация, инвалидизация, потребность в срочном медицинском вмешательстве для предотвращения выше указанных исходов) в ходе исследования зарегистрировано не было.
В связи с высокой удовлетворенностью лечением более 95% пациенток (707/740) продолжили принимать ДляЖенс метри даже после окончания наблюдения, учитывая хроническое течение эндометриоза и необходимость длительной поддерживающей терапии.
Обсуждение
Эндометриоз – хроническое заболевание, значимо снижающее качество жизни женщины и влияющее на ее фертильность [10, 11]. Подбор адекватной терапии, направленной на стабилизацию процесса и профилактику его прогрессирования, является трудной клинической задачей для гинеколога, особенно когда хирургическое лечение не показано. В последние годы применение гестагенов и, в частности диеногеста, все больше демонстрирует стойкий положительный эффект для пациенток как с генитальным, так и с экстрагенитальным эндометриозом [12–14]. Наше исследование позволило оценить применение российского препарата «ДляЖенс метри» в рутинной практике среди когорты больных эндометриозом I–II степени распространенности, нуждающихся в гормонотерапии, а также удовлетворенность врачей и самих пациенток назначенным лечением.
Разнообразие клинической симптоматики при эндометриозе подтверждает системность данного заболевания. Включенные в протокол больные предъявляли широкий спектр жалоб, как гинекологических (обильные менструации, ХТБ, дисменорея, диспареуния, бесплодие), так и общесоматических (вздутие живота, дисхезия, учащенное и болезненное мочеиспускание), что соответствует мировым данным [15]. Мы также зарегистрировали высокую распространенность сопутствующих заболеваний: только 12% участниц не имели дополнительных диагнозов кроме основного «эндометриоз». Этот факт все чаще освещается в литературе, так как наличие сопутствующих патологий порой очень сильно сужает выбор терапии, ввиду их возможного влияния и наличия противопоказаний к гормональным лекарственным средствам [16, 17].
Характерной особенностью обильных менструальных кровотечений при эндометриозе является наличие скрытых и явных нарушений системы крови – латентного железодефицита и железодефицитной анемии [18], что подтвердилось и в нашем исследовании. У 357 участниц, предоставивших лабораторные данные, обнаружено снижение гемоглобина, сывороточного железа и ферритина. Оценка айрон-статуса особенно важна для этой категории больных, так как порой требуется назначение препаратов железа в сочетании с гормонотерапией.
Интересно отметить, что лечение эндометриоза гормональными препаратами получала только каждая четвертая участница исследования, при этом наиболее часто назначаемыми оказались оральные контрацептивы. Данный факт свидетельствует о задержке постановки диагноза и, как следствие, постепенном развитии осложнений, из которых наиболее сложным в коррекции является бесплодие [19]. И хотя диеногест и КОК сопоставимы по эффективности снижения эндометриоз-ассоциированной боли [20], российские клинические рекомендации предлагают использовать эстроген-содержащие контрацептивы среди больных, нуждающихся в защите от нежелательной беременности [4].
В ходе наблюдения мы отметили на фоне терапии ДляЖенс метри выраженное снижение частоты характерных для основного заболевания симптомов, связанных как с обильными менструациями, так и с различными проявлениями болевого синдрома. К 3-му визиту только 16,2% женщин предъявляли эндометриоз-ассоциированные жалобы. Пациентки сообщали о снижении обильности менструальных кровотечений и их продолжительности почти в 2 раза. Было зарегистрировано клинически значимое уменьшение числа баллов по ВАШ через 6 месяцев лечения. Наши данные еще раз подтверждают эффективность диеногеста для купирования разнообразной симптоматики эндометриоза, в том числе болевых симптомов [21].
Особенно важным аспектом при подборе гормональной терапии для многих женщин является ее метаболическая нейтральность и безопасность. Мы не выявили клинически значимой динамики по весу и ИМТ у пациенток при приеме ДляЖенс метри на протяжении всего исследования. Отсутствовало влияние и на сердечно-сосудистую систему – показатели АД на всех трех визитах оставались в пределах референсных значений. Высокая удовлетворенность терапевтическим эффектом и переносимостью как врачей, так и самих участниц нашего исследования нашла отражение в результатах опросника Лайкерта. Высокие показатели в графах «удовлетворен» и «полностью удовлетворен» были зарегистрированы к концу наблюдения, что, вероятно, повлияло и на сильную приверженность к лечению. Наряду с этим отмечена низкая частота НР, подтверждающих безопасность длительной терапии диеногестом [22].
Заключение
Результаты нашего исследования показали эффективность и высокую степень удовлетворенности российским препаратом диеногеста «ДляЖенс метри» среди пациенток с эндометриозом в течение 6 месяцев наблюдения в условиях рутинной клинической практики. Многие участницы отметили уменьшение обильности кровянистых выделений и выраженности болевого синдрома. Более того, низкая вероятность НР и отсутствие влияния на вес и либидо обеспечила высокую приверженность к приему гормональной терапии.
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение I. Визуально аналоговая шкала оценки боли (ВАШ)
Методика проведения: пациента просят отметить на неградуированной линии длиной 10 см точку, которая соответствует степени выраженности боли. Левая граница линии соответствует определению «боли нет», правая – «худшая боль, какую можно себе представить». Как правило, используется бумажная, картонная или пластмассовая линейка длиной 10 см. С обратной стороны линейки нанесены сантиметровые деления, по которым врач отмечает полученное значение, округляя его до целого значения, и заносит в лист наблюдения.
Приложение II. Шкала Лайкерта для врача и пациента
Шкала Лайкерта – один из трех основных типов шкал для оценки степени согласия или несогласия респондента с каким-либо утверждением, предложенный в 1932 г. Ренсисом Лайкертом. Пункты опросника представляют собой простые утверждения, которые следует оценить, исходя из своего личного представления. Данная шкала обладает следующими преимуществами: содержит оптимальное количество вариантов ответа; не требует большого количества времени для ответа; получила широкое распространение в социально-психологических исследованиях; проста для понимания.
