Особенности эндокринно-метаболомного профиля и эффективность применения мелатонина в качестве прегравидарной подготовки у пациенток с множественными неэффективными программами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе
Бирюкова Д.А., Бердникова А.И., Пацкова П.О., Аксененко А.А., Лапина В.С., Новоселова А.В., Чаговец В.В., Франкевич В.Е., Гависова А.А.
Цель. Провести анализ эндокринно-метаболомного профиля у пациенток с множественными неэффективными программами ВРТ (ЭКО/ИКСИ) в анамнезе, а также определить эффективность применения перорального мелатонина у данной группы с целью улучшения исходов программ ВРТ.
Материалы и методы. В исследование были включены 100 пациенток в возрасте от 25 до 40 лет, обратившихся в ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ с целью лечения бесплодия. Забор ооцитов осуществлялся в программе ЭКО в стимулированном или естественном цикле. Пациентки были стратифицированы на 4 группы: 1-я группа – 37 женщин с множественными неэффективными программами ВРТ в анамнезе с АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5; 2-я группа – 18 женщин с множественными неэффективными программами ВРТ в анамнезе с АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5; 3-я группа (лечебная) – 18 пациенток с множественными неэффективными программами ВРТ в анамнезе, получавших дневную дозу мелатонина 3 мг на протяжении месяца до вступления в протокол ВРТ, с АМГ<1,2 нг/мл, КАФ<5; 4-я группа (контроля) – 27 доноров ооцитов с АМГ≥1,2 нг/мл, КАФ≥5.
У всех пациенток был произведен забор периферической крови на 2–3-й день менструального цикла до вступления в программу ВРТ и фолликулярной жидкости в день трансвагинальной пункции яичников. В полученных образцах был проанализирован профиль аминокислот, мелатонина и 6-OH-мелатонина методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ЖХ-МС). Для оценки эффективности применения мелатонина проводили анализ общего количества ооцитов, количества зрелых ооцитов (MII), количества зигот (2PN), процента фертилизации, количества полученных и криоконсервированных бластоцист, частоты наступления беременности в группах 1 и 3.
Результаты. У женщин 1-й группы было выявлено снижение относительного содержания фенилаланина, триптофана, мелатонина, 6-OH-мелатонина и повышение глицина, глютамина и глютаминовой кислоты (глютамат) в периферической крови в сравнении с группой контроля. В фолликулярной жидкости пациенток 1-й группы было установлено низкое относительное содержание фенилаланина, глютамина, глютаминовой кислоты, триптофана, мелатонина и 6-ОН-мелатонина, а также повышение глицина, что не было характерно для доноров ооцитов (4-я группа). В ходе сравнительного анализа клинических параметров и эндокринно-метаболомного профиля сыворотки крови были выявлены умеренные отрицательные корреляционные связи между общим числом полученных ооцитов в программе ВРТ, частотой наступления беременности и уровнем глютамина, глютаминовой кислоты и фенилаланина. Также были обнаружены умеренные положительные корреляционные связи между уровнем мелатонина в сыворотке крови и общим числом полученных ооцитов, а также уровнем 6-OH-мелатонина и частотой наступления беременности. При сравнительном корреляционном анализе эндокринно-метаболомного профиля фолликулярной жидкости и клинических параметров были отмечены умеренные отрицательные корреляционные связи между уровнем глицина и показателями оогенеза и раннего эмбриогенеза, а также умеренные положительные связи между фенилаланином, общим числом зрелых ооцитов, полученных и криоконсервированных бластоцист. Установлены сильные положительные корреляционные связи между уровнем триптофана и мелатонина в фолликулярной жидкости и параметрами оогенеза, раннего эмбриогенеза и частотой наступления беременности.
Заключение. Проведена оценка эффективности применения мелатонина в качестве преконцепционной подготовки у пациенток с множественными неэффективными программами ВРТ (ЭКО/ИКСИ) в анамнезе. Полученные данные позволяют говорить о вовлеченности и связи уровней аминокислот и мелатонина с параметрами фолликулогенеза и раннего эмбриогенеза, а также о влиянии приема мелатонина на пути, связанные с метаболизмом аминокислот.
Вклад авторов. Бирюкова Д.А., Гависова А.А. – сбор и обработка материала, обзор по теме публикации, написание работы, окончательное утверждение версии для публикации, дизайн исследования; Бердникова А.И., Пацкова П.О., Аксененко А.А., Лапина В.С. – сбор материала, рецензирование; Новоселова А.В. – разработка метода ЖХ-МС анализа аминокислот и гормонов в сыворотке крови и фолликулярной жидкости, приготовление образцов крови и фолликулярной жидкости, проведение анализа и обработка экспериментальных данных; Чаговец В.В., Франкевич В.Е. – статистическая обработка материала, рецензирование, окончательное утверждение версии для публикации.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Финансирование. Грант Российского научного фонда № 24-64-00006, https://rscf.ru/project/24-64-00006/
Одобрение этического комитета. Исследование одобрено комиссией по этике биомедицинских исследований при ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России.
Генеративный искусственный интеллект. При подготовке данной статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.
Согласие пациентов на публикацию. Пациентки подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Бирюкова Д.А., Бердникова А.И., Пацкова П.О., Аксененко А.А., Лапина В.С., Новоселова А.В., Чаговец В.В., Франкевич В.Е., Гависова А.А. Особенности эндокринно-метаболомного профиля и эффективность применения мелатонина в качестве прегравидарной подготовки у пациенток с множественными неэффективными программами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе.
Акушерство и гинекология. 2026; 7: 102-113
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2026.74
Ключевые слова
мелатонин
аминокислоты
оксидативный стресс
снижение овариального резерва
множественные неэффективные программы ВРТ
фолликулярная жидкость
эндокринно-метаболомный профиль
Список литературы
- Lee S.H., Lira-Albarrán S., Rinaudo P.F. Proteomic and metabolomic insights into oxidative stress response activation in mouse embryos generated by in vitro fertilization. Hum. Reprod. Open. 2025; 2025(2): hoaf022. https://dx.doi.org/10.1093/hropen/hoaf022
- Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Общероссийской общественной организации «Российская Aссоциация Репродукции Человека». Отчет за 2023 год. Проблемы репродукции. 2025; 31(6): 6-22. https://dx.doi.org/10.17116/repro2025310616
- Ma J., Gao W., Li D. Recurrent implantation failure: A comprehensive summary from etiology to treatment. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 13:1061766. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.1061766
- Jia Z.C., Li Y.Q., Zhou B.W., Xia Q.C., Wang P.X., Wang X.X. et al. Transcriptomic profiling of human granulosa cells between women with advanced maternal age with different ovarian reserve. J. Assist. Reprod. Genet. 2023; 40(10):2427-37. https://dx.doi.org/10.1007/s10815-023-02915-8
- Sadeghpour S., Ghasemnejad-Berenji M., Maleki F., Behroozi-Lak T., Bahadori R., Ghasemnejad-Berenji H. The effects of melatonin on follicular oxidative stress and art outcomes in women with diminished ovarian reserve: a randomized controlled trial. J. Ovarian Res. 2025; 18(1): 5. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-024-01584-0
- Yan F., Zhao Q., Li Y., Zheng Z., Kong X., Shu C. et al. The role of oxidative stress in ovarian aging: a review. J. Ovarian Res. 2022; 15(1): 100. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-022-01032-x
- Begum I.A. Oxidative stress: oocyte quality and infertility. Reprod. Toxicol.2025; 137: 109011. https://dx.doi.org/10.1016/j.reprotox.2025.109011
- Kurdi C., Hesszenberger D., Csabai D., Lajtai A., Lakatos Á., Jakabfi-Csepregi R. et al. Follicular fluid amino acid alterations in endometriosis: evidence for oxidative stress and metabolic dysregulation. Biomedicines. 2025; 13(11): 2634. https://dx.doi.org/10.3390/biomedicines13112634
- Wu D., Liu C., Ding L. Follicular metabolic dysfunction, oocyte aneuploidy and ovarian aging: a review. J. Ovarian Res. 2025; 18(1): 53. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-025-01633-2
- Wang L., Liu Y., Li J., Liu X., Wu S., Jiang A. et al. Glutamine protects porcine granulosa cell from oxidative stress-induced apoptosis by inhibiting JNK activation. Reprod. Domest. Anim. 2026; 61(2): e70179. https://dx.doi.org/10.1111/rda.70179
- Bao S., Yin T., Liu S. Ovarian aging: energy metabolism of oocytes. J.Ovarian Res. 2024; 17(1): 118. https://dx.doi.org/10.1186/s13048-024-01427-y
- Liu A., Shen H., Li Q., He J., Wang B., Du W. et al. Determination of tryptophan and its indole metabolites in follicular fluid of women with diminished ovarian reserve. Sci. Rep. 2023; 13(1): 17124. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-023-44335-9
- Гависова А.А., Шевцова М.А., Львова П.О., Бирюкова Д.А., Ибрагимова М.Х., Новоселова А.В., Юшина М.Н., Чаговец В.В., Франкевич В.Е. Аминокислотный профиль при сниженном овариальном резерве. Вестник РГМУ. 2024; 2: 56-63. https://dx.doi.org/10.24075/vrgmu.2024.016
- Wang L., Zhou C., Sun J., Zhang Q., Lai D. Glutamine and norepinephrine in follicular fluid synergistically enhance the antioxidant capacity of human granulosa cells and the outcome of IVF-ET.Sci. Rep. 2022; 12(1): 9936. https://dx.doi.org/10.1038/s41598-022-14201-1
- Li J., Zhang Z., Wei Y., Zhu P., Yin T., Wan Q. Metabonomic analysis of follicular fluid in patients with diminished ovarian reserve. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023; 14: 1132621. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2023.1132621
- Li Q., Zheng T., Chen J., Li B., Zhang Q., Yang S. et al. Exploring melatonin’s multifaceted role in female reproductive health: From follicular development to lactation and its therapeutic potential in obstetric syndromes. J. Adv. Res. 2024; 70: 223-42. https://dx.doi.org/10.1016/j.jare.2024.04.025
- Bao Z., Li G., Wang R., Xue S., Zeng Y., Deng S. Melatonin improves quality of repeated-poor and frozen-thawed embryos in human, a prospective clinical trial. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 13: 853999. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2022.853999
- Liu Y., Li L., Feng J., Wan B., Tu Q., Cai W. et al. Modulation of chronic obstructive pulmonary disease progression by antioxidant metabolites from Pediococcus pentosaceus: enhancing gut probiotics abundance and the tryptophan-melatonin pathway. Gut Microbes. 2024; 16(1): 2320283. https://dx.doi.org/10.1080/19490976.2024.2320283
- Министерство здравоохранения Российской Федерации. Клинические рекомендации. Женское бесплодие. 2024.
- Приказ Минздрава России № 803н от 31 июля 2020 г. «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Доступно по: https://publication.pravo.gov.ru/Document/View/0001202010190041
- Zhong J., Lu Z., Zhou Z., Ma N., Li Y., Hu J. et al. Melatonin biosynthesis and regulation in reproduction. Front. Endocrinol. 2025; 16: 1630164. https://dx.doi.org/10.3389/fendo.2025.1630164
- Li Y., Pei T., Zhu H., Wang R., Wu L., Huang X. et al. Melatonin alleviates circadian rhythm disruption-induced enhanced luteinizing hormone pulse frequency and ovarian dysfunction. J. Pineal Res. 2025; 77(1): е70026. https://dx.doi.org/10.1111/jpi.70026
- Cosme P., Rodríguez A.B., Garrido M., Espino J. Coping with oxidative stress in reproductive pathophysiology and assisted reproduction: melatonin as an emerging therapeutical tool. Antioxidants. 2022; 12(1): 86. https://dx.doi.org/10.3390/antiox12010086
Поступила 22.04.2026
Принята в печать 26.06.2026
Об авторах / Для корреспонденции
Бирюкова Дарья Алексеевна, н.с., врач акушер-гинеколог 1-го гинекологического отделения института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4,d_birukova@oparina4.ru
Бердникова Анастасия Игоревна, аспирант, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117997, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, berdnikova8002@mail.ru
Пацкова Полина Олеговна, аспирант, 1-е гинекологическое отделение института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, p_lvova@oparina4.ru,
https://orcid.org/0009-0005-6805-2944
Аксененко Артем Анатольевич, к.м.н., врач акушер-гинеколог 1-го гинекологического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, a_axenenko@oparina4.ru
Лапина Вера Сергеевна, к.м.н., врач акушер-гинеколог 1-го гинекологического отделения, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, v_lapina@oparina4.ru
Новоселова Анастасия Викторовна, н.с. лаборатории метаболомики и биоинформатики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, aequus@ro.ru
Чаговец Виталий Викторович, к.ф.-м.н., заведующий лабораторией метаболомики и биоинформатики, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, vvchagovets@gmail.com,
https://orcid.org/0000-0002-5120-376X
Франкевич Владимир Евгеньевич, д.ф-м.н., заместитель директора института трансляционной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4, v_vfrankevich@oparina4.ru,
https://orcid.org/0000-0002-9780-4579
Гависова Алла Анатольевна, д.м.н., в.н.с., заведующая 1-м гинекологическим отделением института репродуктивной медицины, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова МЗ РФ, 117197, Россия, Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4,
a_gavisova@oparina4.ru, https://orcid.org/0000-0003-4700-2786
Автор, ответственный за переписку: Дарья Алексеевна Бирюкова, d_birukova@oparina4.ru
Также по теме
