Патология сердечно-сосудистой системы занимает лидирующее место в мире по частоте заболеваемости и смертности [1]. Принято считать, что женщины, в отличие от мужчин, защищены от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) кардиопротективным действием половых гормонов [2]. К сожалению, тенденцией последних лет стал рост частоты кардиоваскулярной заболеваемости у женщин, в том числе фертильного возраста, в связи с чем, возник интерес к «женской проблеме» ССЗ. [2]. Исследования показывают, что для женщин характерен худший прогноз кардиоваскулярной патологии – они, по сравнению с мужчинами, чаще умирают от первого инфаркта миокарда (ИМ) и в течение первого года после него [2]. Вместе с тем, появляется все больше работ, подтверждающих роль бесплодия у женщин, как самостоятельного предрасполагающего фактора ССЗ [3]. Так, по мнению ряда авторов, сам по себе статус фертильности может служить ранним биомаркером риска сердечно-сосудистых событий [4]. Было установлено, что факторы риска (ФР) ССЗ встречались достоверно чаще у пациенток со сниженным овариальным резервом [5]. Недавно проведенное исследование F. Verit и соавт. показало, что такие ФР ССЗ, как резистентность к инсулину, уровень С-реактивного белка, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) являются независимыми переменными, связанными с низким уровнем антимюллерового гормона [6]. Некоторые авторы сообщают о тесной взаимосвязи между нарушениями менструального цикла и будущим риском ССЗ [7]. Исследование, проведенное среди женщин в возрасте от 20 до 35 лет, показало повышение риска ИМ и ишемической болезни сердца (ИБС) на 50% и более среди женщин с нарушениями менструального цикла [8]. Очевидно, что связь между подтипами женского бесплодия и риском ССЗ может быть опосредована различными путями, некоторые из которых будут освещены в данном обзоре.
Основными причинами женского бесплодия являются овуляторные расстройства, трубно-перитонеальные нарушения, маточные и цервикальные формы бесплодия [7]. Особая роль в настоящее время отводится эндометриозу, как одному из наиболее распространенных заболеваний, ассоциированных с бесплодием, частота которого среди женщин с нарушениями детородной функции может достигать 20–48% [8]. Единого мнения о патогенезе эндометриоз-ассоциированного бесплодия на данный момент не существует. Однако, многие авторы подчеркивают его многофакторность, а именно наличие эндокринных, иммунных и генетических дефектов, имеющих место при эндометриозе [8]. Имеются исследования, свидетельствующие о том, что в периферической крови и перитонеальной жидкости женщин с эндометриозом повышены уровни различных маркеров воспаления и окислительного стресса, а также сывороточного ЛПНП, что, как известно, является ключевым моментом в патогенезе ИБС [9]. Кроме того, по некоторым данным, существует возможная генетическая общность эндометриоза и ИБС [9]. В 2012 году группой итальянских исследователей были изучены маркеры субклинического атеросклероза у европейских женщин молодого возраста с эндометриозом [10]. Полученные данные показали, что у данных пациенток, даже при отсутствии структурных изменений сосудистой стенки выявляется эндотелиальная дисфункция (ЭД), выражающаяся в нарушении поток-опосредованного расширения диаметра плечевой артерии [10]. Для оценки возможных изменений маркеров субклинического атеросклероза после хирургического лечения эндометриоза в 2014 году авторами было продолжено наблюдение за участницами предыдущего исследования после проведения хирургического лечения заболевания [11]. Через 2 года после операции пациентки с эндометриозом продемонстрировали статистически значимое повышение поток-опосредованного расширения диаметра плечевой артерии, по сравнению с исходными параметрами, чего не наблюдалось у женщин контрольной группы [12]. Еще в одном из недавних исследований проспективный анализ показал повышенные риски ИМ, частоты ангиографически подтвержденной стенокардии, операций шунтирования коронарной артерии, коронарной ангиопластики, стентирования, достоверно связанных с эндометриозом [13]. В данном исследовании эндометриоз также ассоциировался с более высоким риском любого из трех, связанных с ИБС событий (RR=1,62, 95% ДИ=1,39–1,89) [13]. Таким образом, взаимосвязь между эндометриозом и ССЗ может быть опосредована через формирование ЭД, являющейся ключевым моментом в формировании атеросклероза и способствующей развитию кардиоваскулярной патологии.
Среди овуляторных расстройств, как причины бесплодия, ведущее место занимает синдром поликистозных яичников (СПКЯ), частота которого достигает 6–8% среди женщин репродуктивного возраста и составляет около 15% причин женского бесплодия [14]. СПКЯ, сопровождающийся гирсутизмом, врожденной гиперплазией надпочечников, гиперандрогенным синдромом, инсулинорезистентностью и андрогензависимыми новообразованиями, по мнению большинства авторов, ассоциирован с ранними сердечно-сосудистыми катастрофами [15]. На первый взгляд, это обусловлено исключительно тем, что СПКЯ сопровождается рядом симптомов, являющимися классическими ФР ССЗ. Однако, в исследовании S. Mahalingaiah и соавт. после исключения женщин с диабетом и/или артериальной гипертензией (оба признака характерны для СПКЯ) по-прежнему сохранялась ассоциация бесплодия с развитием CCЗ (хотя и с пограничной статистической значимостью) [16]. По мнению D. Macut и соавт., это опосредовано тем, что повышенный сывороточный тестостерон независимо увеличивает риск ССЗ и коррелирует с показателями субклинического атеросклероза, что подтверждается данными метаанализов [17]. Исследование T. Kurabayashi и соавт., проведенное в 2017 году показало, что женщины с яичниковым бесплодием подвергаются более высокому риску артериальной гипертензии, начиная с 45-летнего возраста, гиперхолестеринемии – во всех возрастных группах и сахарного диабета – в возрасте до 45 лет [18]. Безусловно, классические ФР кардиоваскулярных заболеваний вносят свой вклад в развитие ССЗ. Так, гиперандрогения у пациенток с СПКЯ тесно связана с наличием абдоминального ожирения и вместе с резистентностью к инсулину образует метаболическую основу для развития ССЗ [19]. Имеются данные, что многочисленные ФР у пациенток с СПКЯ приводят к 5–7-кратному увеличению риска ССЗ и более чем в два раза повышают риск развития ИБС и инсульта [20]. Женщины с СПКЯ имеют большую частоту повышенных уровней общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, а также более низкий уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [21]. То есть, путь от бесплодия к ССЗ может быть опосредован гиперандрогенией, дислипидемией, ожирением и резистентностью к инсулину [20]. СПКЯ также ассоциируется с изменениями циркулирующих факторов коагуляции и фибринолиза, такими, как повышенные уровни фактора VIIc, фактора фон-Виллебранда, тромбомодулина, D-димера, антитромбина III и фибриногена [19, 20].
Сообщалось, что уровни ингибитора фибринолиза, активируемые тромбином, выше у женщин c СПКЯ (по сравнению с контрольными группами, сопоставимыми по возрасту и индексу массы тела), что может способствовать гипофибринолитическому состоянию и ускоренному атеросклерозу [21]. Важно отметить исследование V.M. Victor и соавт., изучивших особенности окислительного стресса и адгезии лейкоцитов у пациенток с СПКЯ [22]. Авторы выявили увеличение скорости активных видов кислорода и уровня миелопероксидазы, особенно при наличии резистентности к инсулину. Кроме того, было показано, что воспаление при СПКЯ индуцирует взаимодействие лейкоцитов и эндотелия и одновременное увеличение интерлейкина-6, фактора некроза опухоли – альфа, E-селектина, молекул адгезии, таких как молекула межклеточной адгезии-1 и молекула адгезии сосудов – 1 [22]. Это, в свою очередь, поддерживает персистирующее воспаление и способствует формированию эндотелиальной дисфункции, повышая тем самым кардиоваскулярный риск [22]. Таким образом, СПКЯ следует рассматривать, как хроническое состояние, которое может в конечном итоге оказывать долгосрочное отрицательное воздействие не только на репродуктивное здоровье, но и на кардиоваскулярный прогноз.
Еще одной из форм яичникового бесплодия является преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) [23]. Данное состояние определяется, как овариальная недостаточность в возрасте до 40 лет и характеризуется прекращением менструации в течение, как минимум 4 месяцев в сочетании с повышением сывороточной концентрации фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 МЕ/л. [23]. ПНЯ, по современным данным – клинический синдром, затрагивающий примерно 1–2% женщин и объединяющий гетерогенную группу заболеваний, в которой овариальная недостаточность может быть вызвана различными причинами: наследственными, ятрогенными, эндогенными [23]. Очевидно, что преждевременная овариальная недостаточность может влиять на преждевременную заболеваемость и смертность, в том числе, сердечно-сосудистую [23]. По мнению H. Wang и соавт., основные долгосрочные риски для здоровья женщин с ПНЯ – это бесплодие, остеопороз, сердечно-сосудистые, неврологические заболевания и повышенный риск преждевременной смерти [24]. В литературе неоднократно высказывались предположения о том, что женщины с ПНЯ могут подвергаться более высокому риску ССЗ и смерти из-за потери функции яичников и последующего дефицита эндогенных эстрогенов. Так, в исследовании N.M. Daan у женщин с ПНЯ обнаружен неблагоприятный профиль риска ССЗ, включая достоверно более высокий уровень абдоминального ожирения, повышения уровней хронических воспалительных маркеров и достоверно более высокая частота артериальной гипертензии и дисфункции почек, по сравнению с контролем [25]. Крупный метанализ, опубликованный в текущем году и включавший исследования за последние 40 лет показал, что ПНЯ является независимым, хотя и скромным ФР развития ИБС и общего сердечно-сосудистого риска, исключая инсульт [26]. По мнению зарубежных авторов, у женщин с ПНЯ реализуется несколько ФР ССЗ: ЭД, дислипидемия, инсулинорезистентность и метаболический синдром [23]. В целом, из-за ограниченного воздействия ПНЯ на риск ССЗ, по сравнению с классическими кардиоваскулярными ФР маловероятно, что синдром ПНЯ будет реализован, как модификатор классификации сердечно-сосудистых рисков. Тем не менее, женщинам с диагнозом ПНЯ следует уделять особое внимание, заключающееся в своевременном выявлении и возможной коррекции имеющихся ФР ССЗ.
Одной из немаловажных причин бесплодия является гиперпролактинемия. Сам пролактин не принимает участия в регуляции овуляции, действуя через нейромедиатор, регулирующий периодическую секрецию гонадолиберина [27]. При повышении уровня пролактина происходит нарушение гипоталамо-гипофизарной регуляции, что выражается в снижении выбросов в кровь ФСГ и лютеинизирующего гормонов и приводит к нарушению менструальной функции и, таким образом, к нарушению фертильности [27]. Исследования показывают, что пролактин может действовать как адипоцитокин, который модулирует эффекты ожирения; нарушения обмена веществ, наблюдаемые при гиперпролактинемии, включают резистентность к инсулину и дислипидемию [27]. Не стоит забывать, что гиперпролактинемия может быть результатом гипотиреоза, потому что тиреотропин-рилизинг-фактор, который обычно повышается при гипотиреозе, стимулирует синтез пролактина и его высвобождение из гипофиза [27, 28]. Гипотиреоз, как известно, связан с гипертонией и дислипидемией [27, 28]. В крупном европейском исследовании, включавшем 3929 человек, сообщалось о независимой положительной связи концентрации пролактина со смертностью от CCЗ [29]. Однако, дальнейшие работы, в том числе Фрамингемское исследование, не подтвердили роль пролактина в качестве полезного биомаркера оценки риска смертности от ССЗ [30]. Результаты Фрамингемского исследования показали, что уровни пролактина связаны с гипертонической болезнью, диабетом и низким уровнем ЛПВП, но, как правило, не связаны с развитием комплексных ФР ССЗ с течением времени [30]. Популяционное исследование PROLEARS, проведенное в Шотландии с 1988 по 2014 год показало, что люди с гиперпролактинемией вследствие опухолей гипофиза не имели повышенного риска неблагоприятных исходов для здоровья, включая диабет, ССЗ, переломы костей, инфекции или рак [31]. Ряд неблагоприятных последствий для здоровья наблюдался у лиц с гиперпролактинемией, вызванной лекарственными средствами, включая ССЗ, диабет и переломы, однако данная взаимосвязь имела невысокую достоверность [31]. Когортное исследование, проведенное в Дании в 2001–2011 г показало, что гиперпролактинемия была связана с увеличением сердечно-сосудистой смертности только у мужчин [32]. Таким образом, согласно современным представлениям, гиперпролактинемия может способствовать неблагоприятному сердечно-сосудистому прогнозу, вместе с тем, использование пролактина, как биомаркера ССЗ является нецелесообразным.
Согласно эпидемиологическим наблюдениям у каждой третьей женщины с первичным бесплодием выявляется миома матки, а каждая пятая женщина с миомой страдает бесплодием [33]. О связи миомы с бесплодием свидетельствует и тот факт, что миомэктомия достаточно часто обеспечивает восстановление фертильности [33]. Исследования последних лет показывают, что женщины с миомой имеют чрезвычайно высокий риск гипертонии. Так, в кросс-секционном исследовании многоэтнического населения Y.Y. Haan и соавт., были проанализированы ФР ССЗ, гемодинамические параметры и наличие бессимптомного поражения органов-мишеней у женщин с миомой матки [34]. В общей сложности было включено 725 женщин. В этом исследовании женщины с миомой имели чрезвычайно высокий риск гипертонии, по сравнению с контролем – отношение шансов для гипертонии было значительным (1,8; 1,1–3,1) [27]. Бессимптомное поражение органов-мишеней выявлялось значительно чаще у женщин с миомой (66,7%, 95% ДИ 55,8% -77,6% против 42,9%, 38,0-47,8 в контроле), особенно в младшей возрастной группе (соответственно 48,5%, 31,1% -65,9% против 22,1%, 17,0-27,2). В другом исследовании, проведенном Umari и соавт. и включавшем 5118 женщин, которых наблюдали в течение 46 лет выявлено, что дислипидемия и метаболический синдром, наряду с висцеральным ожирением оказались достоверно связаны с повышенным риском развития миомы матки [35]. Эти наблюдения могут указывать на наличие общих предрасполагающих факторов, лежащих, как в основе развития миомы матки, так и неблагоприятного метаболического и сердечного риска.
По мнению отдельных авторов, риск развития ССЗ у пациенток с инфертильностью может быть обусловлен непосредственно лечением бесплодия [36]. Работы, касающиеся ассоциации лечения бесплодия с долгосрочным сердечно-сосудистым и метаболическим риском у женщин противоречивы. В одном из исследований 23 498 женщин в Швеции было обнаружено, что женщины, которые прошли оплодотворение in vitro, имели повышенный риск развития гипертонии и инсульта [37]; в то время как в другом исследовании, проведенном 1 186 753 женщинами в Онтарио (Канада), было обнаружено, что женщины после прохождения терапии бесплодия не имели повышенного риска ССЗ [38]. В настоящее время нет опубликованных проспективных когортных исследований, которые определили бы влияние лечения бесплодия для долгосрочных кардиоваскулярных прогнозов.
Не стоит забывать, что бесплодие зачастую связано с психологическим напряжением, которое может быть как причиной, так и следствием расстройства детородной функции [39]. Первичная негативная эмоциональная реакция на бесплодие и его лечение обычно представляет собой либо тревогу (чувство угрозы, напряжение, беспокойство), либо депрессию (чувство потери, грусть) [39]. 10-ти летнее исследование, A.L. Greil и соавт. показало, что бесплодные женщины с большей вероятностью испытывают более высокий уровень психологической нагрузки, чем группы сравнения [40]. Очевидно, что женщины с нарушением репродуктивной функции имеют повышенный уровень психологического стресса, проявляющегося в виде тревожно-депрессивных расстройств [39–41]. Это, в свою очередь, может так же способствовать формированию ССЗ, поскольку хронические стрессоры, такие как негативные психосоциальные факторы, представляют собой модифицируемые ФР, связанные с неблагоприятным прогнозом кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. В частности, депрессия и воспринимаемый психосоциальный стресс, согласно современным данным, связаны с повышенным риском ССЗ, и некоторые работы показали, что слияние этих двух факторов может быть особенно опасным для сердечно-сосудистой системы [42]. Наиболее показательным в этом отношении является когортное исследование «Health Survey for England» показавшее, что участники с высоким уровнем психологического стресса подвергались наибольшему риску смертности от ИБС, инсульта и смертности от всех причин [43].
Заключение
Таким образом, в настоящее время понятие бесплодия расширилось и вышло за рамки невозможности забеременеть. Инфертильность имеет некоторые общие патогенетические пути с ССЗ, а многочисленные исследования указывают на то, что бесплодие может быть предвестником ранних сердечно-сосудистых катастроф. Понимание этой взаимосвязи открывает новые пути совершенствования механизмов оказания комплексной помощи женщинам с нарушениями репродуктивной функции.
