Сравнительные фармакокинетические свойства и оценка безопасности воспроизведенного препарата прогестерона в форме вагинального геля: результаты открытого рандомизированного перекрестного исследования биоэквивалентности
Цель: Данное исследование было проведено с целью оценки биоэквивалентности воспроизведенного препарата прогестерона «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и референтного препарата «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания).Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Корнеева И.Е.
Материалы и методы: Определялись концентрации прогестерона в плазме крови добровольцев (женщин в период естественной постменопаузы) после однократного интравагинального введения исследуемого препарата «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и препарата сравнения «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания). Исследование проведено по открытой рандомизированной перекрестной схеме в 4 периода, с 2 последовательностями введения препаратов с интервалом 14 дней, с участием 42 добровольцев женского пола, отобранных согласно требованиям критериев включения и невключения и предоставивших информированное согласие. Концентрация прогестерона в образцах плазмы крови добровольцев определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием.
Результаты: Концентрация прогестерона определялась в 3281 образце плазмы крови, полученном от 42 добровольцев в ходе 4 периодов исследования. Средние значения и стандартные отклонения фармакокинетических параметров прогестерона после интравагинального введения исследуемого препарата и препарата сравнения составили для Cmax: 11,497±3,693 и 10,912±3,651 нг/мл; для AUC0-t: 200,114±93,023 и 225,264±134,477 нг∙ч/мл соответственно. Двусторонние 90% доверительные интервалы для отношений соответствующих средних геометрических значений фармакокинетических параметров Cmax и AUC0-t прогестерона составили 100,45–111,98 и 85,28–101,41% соответственно. Всего в исследовании зарегистрировано 30 нежелательных явлений у 20 добровольцев популяции безопасности (47,6%): 18 нежелательных явлений у 14 добровольцев (33,3%) после введения исследуемого препарата и 12 нежелательных явлений у 10 добровольцев (23,8%) после введения препарата сравнения. Нежелательных явлений, которые были бы достоверно, вероятно или возможно связаны с введением исследуемого препарата или препарата сравнения, не зарегистрировано.
Заключение: Границы оцененных двусторонних 90% доверительных интервалов для отношений средних геометрических значений фармакокинетических параметров AUC0-t и Cmax находятся в пределах 80,00–125,00%. Следовательно, биоэквивалентность исследуемого препарата «Миражэль», гель вагинальный 90 мг/доза (АО «ВЕРТЕКС», Россия), и препарата сравнения «Крайнон», гель вагинальный 90 мг/доза («Мерк Сероно Лимитед», Великобритания), является установленной. Исследуемый препарат не уступал по параметрам безопасности препарату сравнения.
Ключевые слова
прогестерон
гель вагинальный
воспроизведенный препарат
референтный препарат
исследование биоэквивалентности
Список литературы
- Довжикова И.В., Луценко М.Т. Современные представления о роли прогестерона (обзор литературы). Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2016; 60: 94-104.
- Назаренко Т.А., Зыряева Н.А., Магамадова М.У. Эффективность гестагенов в зависимости от их состава и способа введения. Проблемы репродукции. 2013; 2: 20‑5.
- Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Сравнительная характеристика прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний. РМЖ. 2003; 16: 929.
- Сhild T., Leonard S.A., Evans J.S., Lass A. Systematic review of the clinical efficacy of vaginal progesterone for luteal phase support in assisted reproductive technology cycles. Reprod. Biomed. Online. 2018; 36(6): 630-45.https://dx.doi.org/10.1016/j.rbmo.2018.02.001.
- van der Linden M., Buckingham K., Farquhar C., Kremer J.A., Metwally M.Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 2015(7): CD009154. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD009154.pub3.
- Levy T., Yairi Y., Bar-Hava I., Shalev J., Orvieto R., Ben-Rafael Z. Pharmacokinetics of the progesterone-containing vaginal tablet and its use in assisted reproduction. Steroids. 2000; 65(10-11): 645-9.https://dx.doi.org/10.1016/s0039-128x(00)00121-5.
- von Eye Corleta H., Capp E., Ferreira M.B. Pharmacokinetics of natural progesterone vaginal suppository. Gynecol. Obstet. Invest. 2004; 58(2): 105-8. https://dx.doi.org/10.1159/000078842.
- Hombach J., Bernkop-Schnurch A. Mucoadhesive drug delivery systems. Handb. Exp. Pharmacol. 2010; (197): 251-66. https://dx.doi.org/10.1007/978-3-642-00477-3_9.
- Тихомиров А.Л. Крайнон® в коррекции функциональных нарушений менструальной функции. РМЖ. Мать и дитя. 2014; 19: 1388.
- Bulletti C., de Ziegler D., Flamigni C., Giacomucci E., Polli V., Bolelli G., Franceschetti F. Targetted drug delivery in gynaecology: the first uterine pass effect. Hum. Reprod. 1997; 12(5): 1073-9. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/12.5.1073.
- Совет Евразийской экономической комиссии. Решение от 03 ноября 2016 г. N 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза».
- Levine H., Watson N. Comparison of the pharmacokinetics of crinone 8% administered vaginally versus Prometrium administered orally in postmenopausal women(3). Fertil. Steril. 2000; 73(3): 516-21. https://dx.doi.org/10.1016/S0015-0282(99)00553-1.
Поступила 02.08.2022
Принята в печать 17.08.2022
Об авторах / Для корреспонденции
Тапильская Наталья Игоревна, д.м.н., профессор, в.н.с. отдела репродукции, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологииим. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства и гинекологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Минздрава РФ, 194100, Россия, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2, +7(812)328-98-22, tapnatalia@yandex.ru,
https://orcid.org/0000-0001-5309-0087
Гзгзян Александр Мкртичевич, д.м.н., заведующий отделом репродукции, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии
им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета, Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9, +7(812)328-98-22,
iagmail@ott.ru, https://orcid.org/0000-0003-3917-9493
Коган Игорь Юрьевич, д.м.н., профессор, чл.-корр. РАН, директор, Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3; профессор кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии медицинского факультета,
Санкт-Петербургский государственный университет, 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9, ikogan@mail.ru,
https://orcid.org/0000-0002-7351-6900
Писарев Владимир Викторович, к.х.н., МВА, генеральный директор Медицинского центра «Пробиотек», 111024, Россия, Москва, ул. 5-я Кабельная, д. 2Б, стр. 1, vladimir.pisarev@probiotech.ru, https://orcid.org/0000-0003-3212-4369
Меркулов Михаил Евгеньевич, специалист, Медицинский центр «Пробиотек», 111024, Россия, Москва, ул. 5-я Кабельная, д. 2Б, стр. 1, mikhail.merkulov@probiotech.ru, https://orcid.org/0000-0002-1987-992X
Корнеева Ирина Евгеньевна, д.м.н., профессор, в.н.с. Научно-клинического отделения ВРТ им. Ф. Паулсена, Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4,
irina.korneeva@inbox.ru
Вклад авторов: Тапильская Н.И. – анализ документов исследования, подбор материала, написание текста;
Гзгзян А.М. – подбор материала, написание текста; Коган И.Ю. – финальная редакция статьи; Писарев В.В., Меркулов М.Е. – подбор литературы и статистическая обработка; Корнеева И.Е. – помощь на этапе регистрации препарата, подготовка инструкции и обоснования применения препарата в клинике, тестирование препарата в клинической практике.
Конфликт интересов: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование: Исследование было проведено при спонсорской поддержке АО «ВЕРТЕКС».
Благодарность: Авторы выражают благодарность Проскуриной Ирине Анатольевне, к.м.н., начальнику управления №2 по эффективности и безопасности ЛС ЦЭК ГЛС, ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, за помощь в подготовке статьи; Хохлову Александру Леонидовичу, д.м.н., профессору, заведующему кафедрой ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» МЗ РФ, за помощь в проведении клинического исследования.
Согласие пациентов на публикацию: Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Обмен исследовательскими данными: Данные, подтверждающие выводы этого исследования, доступны по запросу у автора, ответственного за переписку, после одобрения ведущим исследователем.
Для цитирования: Тапильская Н.И., Гзгзян А.М., Коган И.Ю., Писарев В.В., Меркулов М.Е., Корнеева И.Е. Сравнительные фармакокинетические свойства
и оценка безопасности воспроизведенного препарата прогестерона
в форме вагинального геля: результаты открытого рандомизированного
перекрестного исследования биоэквивалентности.
Акушерство и гинекология. 2022; 8: 144-152
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2022.8.144-152
Также по теме
