В представленном обзоре литературы рассмотрены вопросы эпидемиологии, диагностики, влияния на наступление беременности сочетания наружного генитального эндометриоза (НГЭ) и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ).
Терминология
В соответствии с национальным руководством: «Эндометриоз – процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию» [1].
Определений СПКЯ существует несколько. В отечественном протоколе лечения указано, что СПКЯ – полигенное эндокринное расстройство, обусловленное как наследственными факторами, так и факторами внешней среды. Ведущими признаками СПКЯ являются гиперандрогения, менструальная и/или овуляторная дисфункция и поликистозная морфология яичников [2]. При этом в Международном руководстве 2018 г. определения СПКЯ фактически нет; в целом определение СПКЯ сводится к констатации, что это – наиболее распространенная эндокринопатия [3].
Кроме того, некоторую путаницу вносит использование специалистами различных диагностических критериев. Так, наиболее часто встречаемыми являются критерии Национального института здоровья (США) [4], Роттердамского консенсуса ESHRE/ASRM 2003 г. [5] и Общества по гиперандрогении и СПКЯ [6].
В настоящее время для диагностики СПКЯ большинство специалистов руководствуются критериями Роттердамского консенсуса ESHRE-ASRM 2003 г. (два из трех: клинический или биохимический гиперандрогенизм, дисфункция овуляции и мультифолликулярные яичники при ультразвуковом исследовании). Эти же критерии и предлагаются для диагностики в Международном руководстве по СПКЯ [3].
Сочетание различных гинекологических заболеваний в структуре женского бесплодия
Сложной проблемой современной медицины являются сочетания различных заболеваний. Трудно переоценить важность влияния нескольких нозологий на наступление и прогрессирование беременности.
В последнее время прослеживается явный интерес к этой теме. Связано это с тем, что каждая из патологий сама по себе оказывает негативный эффект на преодоление бесплодия и ухудшает прогноз по течению беременности, а совместно они еще больше осложняют лечение. В этом контексте наиболее значимым является наличие у пациентки нескольких гинекологических заболеваний [7–9].
У пациенток, страдающих эндометриозом, частота встречаемости сочетания различной гинекологической патологии зависит от степени выраженности эндометриоза. Так, в группе пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и эндометриозом III–IV стадии по ASRM [10] частота сочетания с другими гинекологическими заболеваниями в 4 раза выше в сравнении с группой пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием и эндометриозом I–II стадии [11].
Остается дискуссионным вопрос о возможности сочетания НГЭ и СПКЯ у одной пациентки. В найденных нами опубликованных источниках авторы подтверждают такую возможность [12–19].
Хочется отметить, что большинство перечисленных работ указывает на саму возможность сочетания этих нозологий, но, к сожалению, исследований, посвященных более детальному изучению такой ассоциации и влияния на лечение бесплодия, совсем немного. Также не было обнаружено исследований, посвященных изучению этиологии и патогенеза при сочетании эндометриоза и СПКЯ.
Эпидемиология
Бесплодие – проблема, с которой сталкиваются специалисты во всем мире. Частота бесплодия в браке в Российской Федерации составляет 17,2–24% в зависимости от региона [20]. Обращает на себя внимание, что около 40% всех бесплодных пар имеют сочетание различных факторов, приводящих к бесплодию, и у около 15% пар причины бесплодия остаются невыясненными. Частота встречаемости сочетания НГЭ и СПКЯ отражена в нескольких работах.
M. Brincat et al. сообщили, что 10% пациенток с бесплодием страдали как эндометриозом, так и СПКЯ, что составило 48% всех пациентов с СПКЯ в исследовании [21]. Схожие данные были получены другими исследователями: сообщалось, что эндометриоидные поражения брюшины были диагностированы у 11,0–17,0% пациенток с СПКЯ [14, 16, 22].
В группе пациенток с СПКЯ и резистентностью к кломифена цитрату выявление эндометриоза во время лапароскопии составило 3,4% [19].
Однако в другой работе было показано, что из 104 женщин основной группы с СПКЯ-ассоциированным бесплодием и/или болевым синдромом, входивших в исследование, при выполнении лапароскопии у 77 (74%) из них были обнаружены очаги эндометриоза (у 36% – стадия I (по ASRM), у 40% –стадия II, у 13% – стадия III и 7% пациенток имели IV стадию эндометриоза). Результаты подтверждались гистологическим исследованием. Авторы пришли к заключению, что значительная часть пациенток с СПКЯ, обратившихся по поводу бесплодия, могут иметь нераспознанный эндометриоз [16]. Это связано с тем, что женщины с СПКЯ не рассматриваются с точки зрения возможного наличия эндометриоза.
К подобному выводу пришли Dе Oliveira et al. – у 77,4% (24 случая) пациенток с СПКЯ был обнаружен эндометриоз I и II стадии (р<0,001) [14].
Влияние на наступление беременности
Сочетание эндометриоза и СПКЯ оказывает негативное влияние на наступление беременности. В исследовании K.J. Holoch et al. показано, что после проведения лапароскопии по поводу бесплодия у пациенток СПКЯ, у которых во время операции был подтвержден и пролечен эндометриоз, было отмечено достоверно более короткое время до наступления беременности и более высокая общая частота беременности по сравнению с пациентками только с СПКЯ (р=0,02) [23].
Влияние эндометриоза и синдрома поликистозных яичников на качество ооцитов
Отдельным вопросом является изучение качества ооцитов при наличии той или иной патологии. Опубликованные данные свидетельствуют о снижении качества ооцитов у пациенток с эндометриозом и СПКЯ.
Е. Borges et al., изучая микроструктурные изменения в яйцеклетках пациенток, страдающих эндометриозом и проходящих лечение методами вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), сообщили о значительном увеличении частоты экстрацитоплазматических дефектов ооцитов у пациенток с эндометриозом [24]. В свою очередь, В. Xu et al. выявили, что большее количество ядер ооцитов у женщин с эндометриозом содержит децентрализованный хроматин и объемное ядрышко по сравнению с контрольной группой без эндометриоза. В ооцитах женщин с эндометриозом на фоне меньшего количества митохондрий был обнаружен более высокий процент аномальных по уровню числа копий митохондриальных ДНК (мтДНК) по сравнению с контролем: 84,6±39,8 против 50,7±288,5, среднее±SD, р<0,05). Но различий в морфологии кортикальных гранул, аппарата Гольджи и веретен между двумя группами не было обнаружено [25].
N. Chappell et al., исследуя у пациенток с СПКЯ ооциты методом электронной микроскопии, установили, что в этой группе наблюдается снижение качества ооцитов, связанное также с нарушением ультраструктуры и функции митохондрий [26].
D. Urs et al., исследуя клетки кумулюса при проведении лечения бесплодия методами ВРТ, показали, что уменьшение массы митохондрий и фрагментация митохондрий наблюдались как в группе пациенток с эндометриозом, так и у пациенток с СПКЯ. Кроме этого, был выявлен повышенный апоптоз клеток кумулюса в группе пациенток с эндометриомами яичника и СПКЯ [27].
Значимость этих исследований обусловлена тем, что количество копий мтДНК, в том числе, является показателем потенциала созревания ооцитов и их дальнейшего оплодотворения. При снижении числа копий мтДНК значительно уменьшается потенциал развития ооцитов, что, в свою очередь, приводит к снижению образования бластоцисты [28, 29].
Следует отметить при этом, что, изучая частоту нарушений в раннем эмбриональном развитии у пациенток с СПКЯ, T. Le et al. показали, что при проведении циклов ЭКО-ИКСИ морфокинетика эмбрионов и частота нарушений не отличаются от таковых у пациенток без СПКЯ [30].
К сожалению, в доступных источниках не были найдены исследования, посвященные изучению качества ооцитов у пациенток с одновременным сочетанием эндометриоза и СПКЯ. Однако можно предположить, что у данной категории женщин качество ооцитов может быть также снижено, что, в свою очередь, может вести к ухудшению прогноза по наступлению и течению беременности как при естественном зачатии, так и в циклах ВРТ.
Этиология и патогенез
Общеизвестно, что в настоящий момент нет однозначно установленного объяснения причин развития как эндометриоза, так и СПКЯ. В литературе мы не обнаружили исследований, посвященных изучению этиологии и патогенеза у пациенток с сочетанием эндометриоза и СПКЯ.
Изучая публикации по заявленной теме, мы не могли не обратить внимание на ряд общих факторов, приводящих к развитию таких патологий, как эндометриоз и СПКЯ. К одному из таких факторов относится оксидативный стресс (ОС) [31], который возникает в результате увеличения количества активных форм кислорода (АФК), поскольку антиоксидантная способность клеток поглощать и удалять свободные радикалы уменьшается. АФК являются побочным продуктом процесса клеточного дыхания, происходящего в митохондриях [32], функция которых, как описано выше, нарушена и при эндометриозе, и при СПКЯ. Исследования в этой области поддерживаются большими успехами в области протеомики [33].
Одним из маркеров повреждений белков, вызванных АФК, является особое семейство окисленных белковых соединений, называемых дополнительными продуктами окисления белка (ДПОБ), которые не только являются результатом ОС, но и сами запускают каскад его развития. ДПОБ могут ускорять фиброз почек [34]. Сообщается, что АФК является мощным индуктором тканевого фиброза [35], который является одним из проявлений и эндометриоза, и СПКЯ. При этом высокий уровень ДПОБ определяется у пациенток с СПКЯ и эндометриозом. В экспериментальной работе J. Liu et al. показали, что ДПОБ подавляют апоптоз эпителиальных клеток эндометрия, вызывая их пролиферацию и миграцию, индуцируя развитие эктопических имплантов [36].
Стратегия FREEZE-ALL
Некоторые лечебные мероприятия, выполняемые в ходе лечения методами ВРТ, также могут приводить к ОС. Так, контролируемая овариальная стимуляция (КОС), являясь, по сути, «супрафизиологической», может привести к нарушению окислительно-антиоксидантного баланса. КОС может вызывать ОС, который проявляется снижением активности антиоксидантов, в частности супероксиддисмутазы, после стимуляции [31, 37]. Результатом развития ОС является снижение результативности циклов ЭКО-ИКСИ [38].
В связи с вышесказанным, одним из путей повышения эффективности лечения пациенток в циклах ЭКО может быть использование стратегии freeze-all. Суть этой методики заключается в отказе от переноса эмбриона в «свежем» цикле (в котором проводилась стимуляция и пункция фолликулов). Все эмбрионы высокого качества криоконсервируют методом витрификации, а перенос эмбриона в полость матки выполняют в последующих циклах. Таким образом при переносе эмбриона удается избежать супрафизиологических гормональных уровней и вероятного развития ОС, наблюдаемых во время проведения КОС.
Опубликованные данные свидетельствуют, что применение такой стратегии повышает эффективность проводимого с помощью ЭКО лечения бесплодия: частота наступления беременности значительно выше в группе freeze-all по сравнению со «свежей» группой (62,2% против 40,9%; p≤0,01) [39].
Исходя из всего изложенного, можно предположить, что стратегия freeze-all подходит как для группы пациенток с СПКЯ, так и для группы пациенток с эндометриозом.
Заключение
Настоящий обзор показывает, что, несмотря на высокий интерес исследователей к заболеваниям, ассоциированным с бесплодием, проблемы сочетания НГЭ и СПКЯ освещены в научной литературе недостаточно. Насколько нам известно, это первый обзор, в котором обобщены результаты исследований, касающихся сочетания эндометриоза и СПКЯ у одной пациентки. Этот факт показывает направление для будущих перспективных исследований, получив и обобщив результаты которых, будет возможно достижение оптимального результата лечения в данной группе женщин, страдающих бесплодием. Несомненным является тот факт, что лечение для реализации репродуктивной функции в указанных группах пациенток должно быть строго индивидуализировано с учетом всех особенностей сочетания эндометриоза и СПКЯ.
