Роль маркеров инвазии трофобласта в развитии преэклампсии и опухолевой прогрессии

Воднева Д.Н., Шмаков Р.Г., Щеголев А.И.

ФГБУ Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Преэклампсия является одним из наиболее тяжелых осложнений беременности, приводящим к материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. В последние годы увеличивается количество исследований, посвященных связи преэклампсии с процессами инвазии трофобласта. Также существуют данные о схожести процессов инвазии трофобласта и опухолевой прогрессии. В обзоре представлены данные за последние 10 лет о нарушении процессов инвазии трофобласта и их влиянии на возникновение таких осложнений как преэклампсия, а также возможность проведения своевременной диагностики и патогенетического лечения.

Ключевые слова

преэклампсия
инвазия трофобласта
кисспептины

Точные причины и механизмы развития преэклампсии до конца не ясны. Считается, что в патогенезе преэклампсии участвует ряд взаимосвязанных патологических процессов: нарушение процессов имплантации, дисфункция эндотелиоцитов, генерализованный спазм и повышение проницаемости сосудов, гиповолемия, гипоксия органов и тканей, в том числе маточно-плацентарного комплекса [1, 2].

Важными факторами патогенеза являются нарушения инвазии трофобласта и формирования плацентарного дерева, основным компонентом которого являются терминальные ворсины.

Действительно, инвазия вневорсинчатого трофобласта в ткань матки является ключевым процессом успешного эмбриогенеза и процессов плацентации. Деградация миоцитов вокруг спиральных артерий матки и замена эндотелиальных клеток эндоваскулярным трофобластом приводит в конечном итоге к расширению просвета сосудов, что необходимо для усиления межворсинчатого кровотока. Поверхностная инвазия трофобласта и неполное преобразование спиральных артерий приводят к развитию преэклампсии [3]. При этом недостаточная степень инвазии трофобласта может привести либо к элиминации эмбриона уже в первые недели беременности, либо, в случае прогрессирования беременности, к ограничению ростовых возможностей плаценты в виде ее гипоплазии с последующим развитием различных акушерских осложнений.

Следует отметить, что между процессами инвазии трофобласта при беременности и опухолевой прогрессией существует много общего. Отличительной особенностью трофобластической инвазии от опухолевой является ее четкая регуляция во времени (до 12 нед беременности) и пространстве (до 1/3 миометрия). Решающее значение в процессах успешного развития беременности и регуляции инвазии трофобласта принадлежит балансу между генами, способствующими инвазии, и генами-супрессорами [4].

Определенная роль в этих процессах в последние годы отводится KISS-1 гену и его рецептору GPR54.

KISS-1 ген был открыт в 1996 году J.H. Lee и соавт. [5] как ген- супрессор метастазирования в клетках меланомы кожи, а затем выявлен в клетках большого ряда злокачественных опухолей яичников, почек, молочных желез, поджелудочной железы, желудка, печени [6–9].

Кисспептины представляют собой пептидные продукты гена KISS-1. У человека ген KISS-1 локализуется на хромосоме 1q32. Он состоит из 2 нетранслируемых и 2 частично транслируемых частей в пределах 4 экзонов, состоящих из 145 аминокислот [10]. Данный предшественник затем расщепляется в длину до 54 аминокислот, которые могут быть дополнительно усечены до 14, 13 или 10 карбоксильных фрагментов аминокислот. Вместе взятые, эти N-терминально усеченные пептиды называются кисспептинами и относятся к расширенному семейству пептидов – RF-амидов. Продуктом гена KISS-1 является метастин, который служит лигандом для рецептора GPR54. Метастин и GPR54 экспрессируются в плаценте при нормальной беременности и участвуют в модуляции инвазии трофобласта путем ингибирования миграции клеток трофобласта [11].

В последнее время установлена роль KISS-1 гена и его белковых продуктов кисспептинов в регуляции гипоталамо-гипофизарной системы, в частности, их участие в регуляции процессов полового созревания [12].

У пациентов с мутациями в гене KISS-1 наблюдается идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм. В экспериментах на мышах было показано, что при недостаточной функции GPR54 у животных отмечалась гипоплазия половых органов, а также низкий уровень половых гормонов и гонадотропинов [13].

По данным литературы ген KISS-1 принимает активное участие в инвазии трофобласта, и одним из наиболее богатых источников кисспептинов в человеческом организме является именно плацента. В плаценте KISS-1 выявлен в пределах клеток синцитиотрофобласта, а GPR-54 – в синцитиотрофобласте, а также в ворсинчатом и вневорсинчатом трофобласте, предполагая возможную паракринную регуляцию [14, 15].

M. Bilban и соавт. [14] установили, что уровень мРНК и белка KISS-1 в плаценте повышается во время беременности, наиболее высокий его уровень отмечается в первом триместре беременности. Тем не менее, в материнской плазме уровень белка KISS-1 резко возрастает на протяжении всей беременности. У небеременных женщин уровень кисспептинов в плазме крови составляет около 1,3 ммоль/мл. У беременных в первом триместре его концентрация увеличивается до 1230 ммоль/мл, достигая 9590 ммоль/мл перед родами. После родов уровень кисспептинов возвращается к нормальным показателям в течение 5 дней.

мРНК и белок GPR-54 также были обнаружены в плаценте, и их уровень оказался высоким в первом триместре с последующим постепенным снижением к периоду родов [14], что предполагает определенную их роль в регулировании процессов имплантации и плацентации. Как полагают, основной функцией системы кисспептинов в плаценте является регулирование инвазии трофобласта, обеспечивающее реконструкцию материнских артерий для поступления достаточного притока крови к плоду. Это требует баланса тормозных и стимулирующих сигналов инвазии популяции клеток трофобласта.

В исследованиях J.L. Janneu [16] и C. Qiao [17] было показано, что уровень эспрессии гена KISS-1 в плаценте обратно коррелирует с прогрессированием гестационной трофобластической болезни. Гестационная трофобластическая болезнь включает группу заболеваний, сопровождающихся аномальной пролиферацией трофобласта. Пузырный занос не является истинной опухолью, но может персистировать и подвергаться малигнизации, в связи с чем рассматривается как предраковое поражение.

При всех вариантах трофобластической болезни отмечается секреция хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), в связи с чем измерение содержания этого гормона в сыворотке крови является чрезвычайно полезным как в диагностике, так и последующей оценке терапевтического ответа. У большинства женщин удаление пузырного заноса приводит к нормализации уровня ХГЧ в сыворотке крови. Тем не менее, у пациенток со злокачественной трансформацией опухоли уровень ХГЧ не снижается или даже начинает расти.

Методом жидкостной хроматографии было установлено повышение уровня кисспептинов у пациентов со злокачественной неоплазией, при этом имеется положительная корреляция с концентрацией ХГЧ в плазме крови. В свою очередь проведение химиотерапии приводит к значительному снижению содержания кисспептинов и ХГЧ у всех пациенток [18].

У беременных, страдающих преэклампсией, также было показано повышение уровня мРНК и белка KISS-1 в плаценте, коррелирующее с тяжестью преэклампсии и сочетающееся с уменьшением экспрессии матриксной металлопротеиназы (ММР)-9 [19]. Более высокий уровень экспрессии KISS-1 установлен в структурах плаценты и при преждевременных родах [20].

Следует подчеркнуть, что в результате применения количественных методов полимеразной цепной реакции, вестерн-блоттинга и иммуногистохимического анализа было установлено повышение экспрессии KISS-1 только в наблюдениях при раннем начале преэклампсии, а не при позднем ее дебюте. Вместе с тем, уровень экспрессии GPR54 у пациенток с ранней (развившейся до 34 недель беременности) и поздней (развившейся после 34 недель беременности) преэклампсией и женщин с нормально протекавшей беременностью не имел достоверных отличий. Однако при внутриутробной гибели плода и асфиксии при рождении уровень экспрессии KISS-1 в плаценте был выше по сравнению с нормальными новорожденными [21].

Считается, что аномальное развитие плаценты в основном обусловлено ранней преэклампсией, развивающейся до 34 недель беременности. Именно при ранней преэклампсии, возникшей в результате недостаточной инвазии трофобласта, недостаточного ремоделирования спиральных артерий и плацентарной недостаточности, и развиваются неблагоприятные исходы для новорожденного. При поздней преэклампсии (развивающейся после 34 недель беременности) патологические изменения происходят в результате вторичных изменений в материнском микрососудистом русле, в частности, длительно текущей артериальной гипертензии, или отражают материнскую генетическую предрасположенность [22].

В исследованиях in vitro было показано, что кисспептин-10 ингибирует миграцию и инвазию линии клеток человеческого трофобласта (HTR8SVneo), полученных в первом триместре беременности [14, 23].

Кисспептин-10 (форма, найденная в плаценте) является биологически активным декапептидом, полученным из первичного продукта трансляции гена KISS-1, которая активирует G-связанный рецептор GPR54.

Таким образом, исследования клеточных культур подтверждают роль KISS-1 в регуляции инвазии трофобласта во время первого триместра беременности. Более низкий уровень кисспептинов в трофобласте обнаружен на ранних сроках беременности, при преждевременных родах и в наблюдениях рождения детей с низкой массой тела [14].

Вместе с тем не ясны механизмы, посредством которых метастин может регулировать инвазию трофобласта в децидуальную ткань. Установлено, что ингибирование кисспептином-10 миграции клеток трофобласта в клеточной культуре связано с уменьшением экспрессии ММР [14]. Последние представляют собой цинк-зависимые протеолитические ферменты, расщепляющие компоненты внеклеточного матрикса и базальных мембран. Желатиназа В (ММР-9) и желатиназа А (ММР-2) усиливают инвазию опухолевых клеток, а также клеток трофобласта при нормальной беременности. При этом активность ММР регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP) [14, 24].

По данным С. Qiao, Q.D. Lin [25], экспрессия ММР-9 и ММР-2 повышается в течение первого триместра при нормальной беременности и затем постепенно снижается. Пик экспрессии кисспептинов и их рецепторов в организме человека и крысы также совпадает с пиком инвазии трофобласта [26].

В эксперименте на животных было показано, что метастин участвует в регуляции экспрессии ММР-2 для подавления подвижности и инвазивных способностей клеток почечной карциномы у мышей, что позволило авторам предположить терапевтические свойства метастина [27]. По данным K.H. Lee и J.R. Кim [28], при раке желудка KISS-1 подавляет экспрессию ММР-9 путем активации р38 МАР-киназы.

Таким образом, метастин в комбинации с ингибитором ММР может быть использован в качестве ингибитора метастазирования новообразований, обеспечивая тем самым потенциальный терапевтический эффект, а также для лечения заболеваний, обусловленных повышенной экспрессией ММР [29].

Вместе с тем известно, что ММР продуцируются в клетках цитотрофобласта и играют важную роль в их инвазии. Предполагается, что сниженная регуляция ММР-2 и ММР-9 в трофобласте на ранних сроках беременности может привести к преэклампсии [30]. Продукты гена KISS-1 формируют стабильный комплекс с про-ММР-2 и про-ММР-9 через пропептидные связи металлопротеиназ, причем образовавшийся комплекс чрезвычайно стабилен. Результатом данного взаимодействия является снижение экспрессии ММР-9. Таким образом, поддержание нормальной беременности зависит в том числе от динамического баланса между экспрессией генов, активирующих и ингибирующих процессы инвазии в плаценте.

Представляет интерес и тот факт, что уровень циркулирующих кисспептинов у пациенток с ожирением, а также с инсулинорезистентностью, значительно ниже по сравнению с женщинами с нормальным индексом массы тела. Имеющиеся данные о положительной корреляции между мРНК KISS-1 и индексом массы тела [31], видимо, отражают недостаточную функцию плаценты у женщин, страдающих ожирением, которое считается одним фактором риска развития преэклампсии. Патогенез развития преэклампсии в определенной степени связан и с инсулинорезистентностью, которая часто встречается при ожирении [32].

Таким образом, жесткий контроль баланса между генами, способствующими инвазии трофобласта, и генами, подавляющими ее, имеет решающее значение для временнóго и пространственного развития нормальной плаценты. Повышенная экспрессия KISS-1 вместе со сниженной регуляцией генов ММР-2 и ММР-9 могут ограничивать инвазию трофобласта с последующей недостаточностью спиральных артерий, что может привести к различным осложнениям беременности.

Поскольку существует много общего между процессами инвазии трофобласта и метастазированием опухолей, то процессы инвазии трофобласта должны жестко регулироваться. Баланс между генами, способствующими инвазии трофобласта, и генами-супрессорами имеет решающее значение, и его нарушение может приводить к патологической беременности, что обусловливает необходимость проведения дальнейших исследований.

Список литературы

  1. Макаров И.О., Шеманаева Т.В., Гасанова С.Р., Попова О.П. Гестоз как проявление иммунного эндотелиоза. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2009; 6: 17–22.
  2. Young B.C., Levine R.J., Karumanchi S.A. Pathogenesis of preeclampsia. Annu. Rev. Pathol. 2010; 5: 173–92.
  3. Brosens J.J., Pijnenborg R., Brosens I.A. The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies: a review of the literature. Am. J. Obstet. Gynecol. 2002; 187(5): 1416–23.
  4. Novakovic B., Rakyan V., Ng H.K., Manuelpillai U., Dewi C., Wong N.C. et al. Specific tumour-associated methylation in normal human term placenta and first-trimester cytotrophoblasts. Mol. Hum. Reprod. 2008; 14(9): 547–54.
  5. Lee J.H., Miele M.E., Hicks D.J., Phillips K.K., Trent J.M., Weissman B.E., Welch D.R. KiSS-1, a novel human malignant melanoma metastasis-suppressor gene. J. Natl. Cancer Inst. 1996; 88(23): 1731–7.
  6. Dhar D.K., Naora H., Kubota H., Maruyama R., Yoshimura H., Tonomoto Y. et al. Downregulation of KiSS-1 expression is responsible for tumor invasion and worse prognosis in gastric carcinoma. Int. J. Cancer. 2004; 111(6): 868–72.
  7. Hata K., Dhar D.K., Watanabe Y., Nakai H., Hoshiai H. Expression of metastin and a G-protein-coupled receptor (AXOR12) in epithelial ovarian cancer. Eur. J. Cancer. 2007; 43(9): 1452–9.
  8. Katagiri F., Nagai K., Kida A., Tomita K. Clinical significance of plasma metastin level in pancreatic cancer patients. Oncol. Rep. 2009; 21(3): 815–9.
  9. Schmid K., Wang X., Haitel A., Sieghart W., Peck-Radosavljevic M., Bodingbauer M. et al. KiSS-1 overexpression as an independent prognostic marker in hepatocellular carcinoma: an immunohistochemical study. Virchows Archiv. 2007; 450(2): 143–9.
  10. West A., Vojta P.J., Welch D.R., Weissman B.E. Chromosome localization and genomic structure of the KiSS-1 metastasis suppressor gene (KISS1). Genomics. 1998; 54(1): 145–8.
  11. Park D.W., Lee S.K., Hong S.R., Han A.R., Kwak-Kim J., Yang K.M. Expression of Kisspeptin and its receptor GPR54 in the first trimester trophoblast of women with recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(2): 132–9.
  12. Morelli A., Marini M., Mancina R., Luconi M., Vignozzi L., Fibbi B. et al. Sex steroids and leptin regulate the "first Kiss" (KiSS 1/G-protein-coupled receptor 54 system) in human gonadotropin-releasing-hormone-secreting neuroblasts. J. Sex. Med. 2008; 5(5): 1097–113.
  13. Meza-Herrera C., Gonzalez-Bulnes A., Kridli R., Mellado M., Arechiga-Flores C.F., Salinas H., Luginbuhl J. Neuroendocrine, metabolic and genomic cues signalling the onset of puberty in females. Reprod. Domest. Anim. 2009; Apr.6.
  14. Bilban M., Ghaffari-Tabrizi N., Hintermann E., Bauer S., Molzer S., Zoratti C. et al. Kisspeptin-10, a KiSS-1/metastin-derived decapeptide, is a physiological invasion inhibitor of primary human trophoblasts. J. Cell Sci. 2004; 117(8): 1319–28.
  15. Horikoshi Y., Matsumoto H., Takatsu Y., Ohtaki T., Kitada C., Usuki S., Fujino M. Dramatic elevation of plasma metastin concentrations in human pregnancy: metastin as a novel placenta-derived hormone in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 914–9.
  16. Janneu J.L., Maldonado-Estrada J., Tachdjian G., Miran I., Motte N., Saulnier P. et al. Transcriptional expression of genes involved in cell invasion and migration by normal and tumoral trophoblast cells. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(11): 5336–9.
  17. Qiao C., Cheng D.L., Zhang S.L., Wang C.Y., Lin Q.D. The role of KISS-1 and matrix metalloproteinase-9 in regulation of invasion of trophoblast. Zhonghua Yi Hue Za Zhi. 2005; 85(12): 839–42.
  18. Palmieri C., Fisher R.A., Sebire N.J., Lindsay I., Smith J.R., Mc Cluggage W.G. et al. Placental site trophoblastic tumor arising from a partial hydatidiform mole. Lancet. 2005; 366(9486): 688.
  19. Seckl M.J., Fisher R.A., Salerno G., Rees H., Paradinas F.J., Foskett M., Newlands E.S. Choriocarcinoma and partial hydatidiform moles. Lancet. 2000; 356(9223): 36–9.
  20. Cole L.A. Phantom hCG and phantom choriocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1998; 71(2): 325–9.
  21. Cole L.A., Shahabi S., Butler S.A., Mitchell H., Newlands E.S., Behrman H.R., Verrill H.L. Utility of commonly used commercial human chorionic gonadotropin immunoassays in the diagnosis and management of trophoblastic diseases. Clin. Chem. 2001; 47(2): 308–15.
  22. Kohorn E.I., Cole L. Nicked human chorionic gonadotropin in trophoblastic disease. Int. J. Gynecol. Cancer. 2000; 10(4): 330–5.
  23. Dhillo W.S., Savage P., Murphy K.G., Chaudhri O.B., Patterson M., Nijher G.M. et al. Plasma kisspeptin is raised in patients with gestational trophoblastic neoplasia and falls during treatment. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2006; 291(5): E878–84.
  24. Ohtaki T., Shintani Y., Honda S., Matsumoto H., Hori A., Kanehashi K. et al. Metastasis suppressor gene KiSS-1 encodes peptide ligand of a G-protein-coupled receptor. Nature. 2001; 411(6837): 613–7.
  25. Raymond D., Peterson E. A critical review of early-onset and late-onset preeclampsia. J. Obstet. Gynecol. Surv. 2011; 66(8): 497–506.
  26. Qiao C., Wang C., Zhao J., Liu C., Shang T. Elevated expression of KiSS-1 in placenta of Chinese women with early-onset preeclampsia. PLoS One. 2012; 7(11): e48937.
  27. Oudejans C.B., van Dijk M., Oosterkamp M., Lachmeijer A., Blankenstein M.A. Genetics of preeclampsia: paradigm shifts. Hum. Genet. 2007; 120(5): 607–12.
  28. Roseweir A.K., Katz A.A., Millar R.P. Kisspeptin-10 inhibits cell migration in vitro via a receptor-GSK3 beta-FAK feedback loop in HTR8SVneo cells. Placenta. 2012; 33(5): 408–15.
  29. Palei A.C., Sandrim V.C., Cavalli R.C, Tanus-Santosb J.E. Comparative assessment of matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9, and their inhibitors, tissue inhibitors of metalloproteinase (TIMP)-1 and TIMP-2 in preeclampsia and gestational hypertension. Clin. Biochem. 2008; 41(10-11): 875–80.
  30. Qiao C., Lin Q.D. The primary study of KiSS-1 gene expression in the villi of the first trimester. Chin. J. Pract. Gynecol. Obstet. 2003; 19: 289–90.
  31. Hiden U., Bilban M., Knöfler M., Desoye G. Kisspeptins and the placenta: regulation of trophoblast invasion. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2007; 8(1): 31–9.
  32. Yoshioka K., Ohno Y., Horiguchi Y., Ozu C., Namiki K., Tachibana M. Effects of a KiSS-1 peptide, a metastasis suppressor gene, on the invasive ability of renal cell carcinoma cells through a modulation of a matrix metalloproteinase 2 expression. Life Sci. 2008; 83(9-10): 332–8.
  33. Lee K.H., Kim J.R. Kiss-1 suppresses MMP-9 expression by activating p38 MAP kinase in human stomach cancer. Oncol. Res. 2009; 18(2-3): 107–16.
  34. Shoji S., Tang X.Y., Umemura S., Itoh J., Takekoshi S., Shima M. et al. Metastin inhibits migration and invasion of renal cell carcinoma with overexpression of metastin receptor. Eur. Urol. 2009; 55(2): 441–9.
  35. Takino T., Koshikawa N., Miyamori H., Tanaka M., Sasaki T., Okada Y. et al. Cleavage of metastasis suppressor gene product KiSS-1 protein/metastin by matrix metalloproteinases. Oncogene. 2003; 22(30): 4617–26.
  36. Cockwell H., Wilkinson D.A., Bouzayen R., Imran S.A., Brown R., Wilkinson M. KISS1 expression in human female adipose tissue. Arch. Gynecol. Obstet. 2013; 287(1): 143–7.
  37. Catalano P.M. Obesity, insulin resistance, and pregnancy outcome. Reproduction. 2010; 140(3): 365–71.

Об авторах / Для корреспонденции

Воднева Дарья Николаевна, аспирант 3-го года обучения АФО ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-70-43. E-mail: d_selivanova@oparina4.ru
Шмаков Роман Георгиевич, доктор медицинских наук, заведующий акушерским физиологическим отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-73-00. E-mail: mdshmakov@mail.ru
Щеголев Александр Иванович, доктор медицинских наук, заведующий 2-м патологоанатомическим отделением ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-28-92. E-mail: ashegolev@oparina4.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.