Пролактин и молочные железы. Новые данные рандомизированных исследований

Подзолкова Н.М., Сумятина Л.В., Мохова Ю.А.

ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава РФ, Москва
Цель исследования. Провести систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, о синтезе пролактина, его механизмах действия и влиянии на риск развития рака молочной железы.
Материал и методы. В обзор включены данные зарубежных и отечественных статей, найденных в Pubmed по данной теме, опубликованных преимущественно за последние 10 лет.
Результаты. Показано, что повышение уровня пролактина более 8, 3 нг\мл, менее чем за 10 лет до выявления неоплазий в 60% коррелирует с развитием инвазивного , ER + рака молочной железы.
Заключение. Необходимо проведение дальнейших исследований в направлении оценки риска рака молочной железы на фоне повышенной концентрации пролактина. Воздействие на пролактин и его сигнальные пути можно рассматривать как перспективный путь лечения, а, возможно, профилактики рака молочной железы

Ключевые слова

гормоны
пролактин
молочная железа
рак

Пролактин – полипептидный гормон системного действия, относящийся к семейству пролактиноподобных белков, глобально влияющий на маммогенез, лактогенез и галактопоэз [1, 2]. На протяжении длительного периода времени существование этого гормона допускалось гипотетически, ввиду выраженного структурного сходства и близости биологических свойств с соматотропным гормоном. В 1928 году пролактин был открыт как лактогенная субстанция, присутствующая в экстракте гипофиза коров. Благодаря высокоспецифичным радиоиммунологическим методам исследования только в 1971 году удалось не только выделить гормон пролактин, но и изучить биологические, физиологические эффекты и патофизиологические особенности его секреции.

По химической структуре пролактин состоит из 199 последовательно соединенных аминокислот, объединенных тремя внутримолекулярными дисульфидными связями, и имеет молекулярную массу 23 килодальтон (кДа) [3]. Около 16% аминокислотных остатков гомологичны молекулярной структуре соматотропного гормона. На сегодняшний день известны следующие изоформы пролактина, циркулирующие в крови: мономерная (нативная) – молекулярная масса (ММ) – 22 кДа (85% общего содержания пролактина), с высокой биологической и рецепторосвязывающей активностью; «большой» (big prolactin) с ММ около 50 кДА и «большой-большой» (big-big prolactin, макропролактин) c ММ около 100 кДА, с димерной, тримерной или полимерной формой, обладающие высокой иммунореактивностью, умеренной биологической активностью и низким сродством к специфическим рецепторам; гликолизированная форма (изолированная) с ММ – около 25 кДа, с меньшей иммунореактивностью по сравнению с нативным пролактином и пролактинподобные пептиды с ММ 8 или 16 кДа, биологическая роль которых в настоящее время продолжает изучаться (рис. 1).

Секреция и синтез гормона осуществляются в лактотропных клетках (лактотрофы) передней доли гипофиза, составляющих около 20% всего клеточного состава аденогипофиза.

В отличие от других гормонов передней доли гипофиза, нейрорегуляция секреции пролактина находится под непосредственным (преимущественно тормозящим) гипоталамическим контролем и практически не регулируется по механизму длинной обратной связи. Ген, ответственный за синтез пролактина, расположен на 6-й хромосоме, являющейся локусом гена человеческого лейкоцитарного антигена. Через нейроэндокринные, аутокринные и паракринные механизмы гипоталамо- гипофизарная система оказывает свое влияние на секрецию пролактина. Основная роль фактора, способного снижать секрецию пролактина, принадлежит гипоталамическому нейротрансмиттеру дофамину [4]. Доказательства этого появились после открытия и изучения тубероинфундибулярной дофаминергической системы гипоталамуса, регулирующей секрецию пролактина. В настоящее время идентифицировано 5 типов дофаминовых рецепторов: D1–D5. В гипофизе преобладают преимущественно D2-рецепторы. Дофамин и его агонисты стимулируют D2-рецепторы, что приводит к подавлению активности ферментов аденилатциклазы, протеинкиназы А, снижению внутриклеточного кальция, угнетению метаболизма инозитолфосфата, что, в свою очередь, тормозит высвобождение пролактина из секреторных гранул и блокирует экспрессию гена пролактина. Это сопровождается уменьшением размеров лактотрофов и подавлением их пролиферации [5]. Доказана и способность гормона к саморегуляции посредством регулирования уровня дофамина в гипоталамусе (аутокринная регуляция по механизму короткой обратной связи). Синтезированный пролактин воздействует на рецепторы тубероинфундибулярной дофаминергической системы, что приводит к повышению продукции и высвобождению дофамина, который, в свою очередь, подавляет дальнейший синтез гормона. Помимо дофамина, пролактинингибирующее влияние в меньшей степени имеют соматостатин, γ-аминомасляная кислота, гастрин, гастрин-рилизинг гормон, гонадотропинсвязывающий белок.

В свою очередь, стимулирующее влияние на секрецию пролактина оказывают тиреотропин-рилизинг-гормон, гонадотропин-рилизинг-гормон, меланостимулирующий гормон, окситоцин, некоторые нейротрансмиттеры и нейромодуляторы. Полагают, что к основным физиологическим стимуляторам секреции пролактина относятся эстрогены. Функциональное значение пролактинстимулирующих механизмов заключается в повышении секреторной активности лактотрофов даже на фоне дофаминергического торможения (рис. 2) [6].

Согласно имеющимся экспериментальным данным, существующий паракринный контроль секреции пролактина осуществляет α-субъединица гипофизарных гликопротеидов [7].

Пролактин, как и многие другие гормоны, секретируется пульсирующим образом. Его содержание в сыворотке крови может повышаться не только на фоне патологических состояний, но и в связи с физиологическими процессами, происходящими в организме. Так, увеличение концентрации гормона происходит в течение сна, независимо от времени суток. После пробуждения содержание пролактина в плазме снижается и через 3–4 часа достигает наименьшего значения. Период полураспада пролактина в крови – 20–30 минут. Уровень пролактина в крови здоровых женщин репродуктивного возраста колеблется от 150–200 мМЕ/л до 650–700 мМЕ/л, причем в лютеиновую фазу содержание пролактина выше, чем в фолликулиновую [10].

Существует целый ряд физиологических факторов, провоцирующих повышенную секрецию пролактина, среди которых наибольшее влияние имеет беременность, так как во время беременности повышается содержание эстрогенов, стимулирующих выработку пролактина путем прямого действия на рецепторы лактотропных клеток [11].

Кроме того, лактация, стрессовые ситуации, прием белковой пищи, физическая нагрузка и половой акт способны увеличить содержание гормона в крови. В пубертатном периоде усиление секреции пролактина связано с повышенным уровнем эстрогенов и гормона роста, в постменопаузальном синтез снижается ввиду выключения функции яичников.

В последние годы по всему миру активно изучаются биологические эффекты пролактина. Биологическая активность гормона определяется не только его концентрацией, но и состоянием рецепторов в органах-мишенях [12]. Общеизвестно, что пролактин обладает большим количеством биологических действий, чем все гипофизарные гормоны в совокупности. В отличие от них он не специализирован на регуляции какой-либо одной функции. В организме человека он оказывает прямое или опосредованное метаболическое действие практически на все ткани и системы организма. Ввиду многообразия физиологического воздействия пролактина была попытка переименовать его в «версатилин» (от английского versalite – многосторонний).

Доминирующим свойством пролактина является его воздействие на органы репродуктивной системы и прежде всего на молочные железы, как один из самых активных органов – мишеней для стероидных и некоторых пептидных гормонов.

За исключением семейного рака и генетической предрасположенности к раку молочной железы (РМЖ) (доказана роль мутации генов BRCA1 и BRCA2 в вероятности возникновения РМЖ) почти все установленные факторы риска рака имеют гормональный компонент [13]. В структуре заболевания гормонально-зависимый тип доминирует над гормонально-независимым и наследственно обусловленным [14]. Данные ряда исследований позволяют утверждать c высокой степенью вероятности, что повышение концентрации пролактина в крови (даже в значениях, не превышающих нормативный показатель) ассоциируется с риском развития РМЖ (рис. 3 см. на вклейке) [15].

Помимо РМЖ, предполагается участие пролактина в развитии рака простаты, языка, колоректального рака и рака матки и яичников [16].

В исследовании на трансгенных мышах (NRL-PRL, neu-related lipocalin-prolactin), у которых повышен локальный синтез пролактина молочными железами, было показано, что у животных развивались заболевания молочных желез, сходные с таковыми у человека. Эти заболевания включали как ранние повреждения (гиперплазия и интраэпителиальная неоплазия, сходная с протоковой carcinoma in situ у женщин), а также ER+ и ER-карциномы [17].

Эти результаты были подтверждены и в более позднем исследовании in vivo, где у мышей на фоне локального повышения синтеза пролактина маммарным эпителием без изменения уровня эстрогенов развивались различные гистотипические типы метастатического рака, преимущественно ER+. По результатам работы исследователи выдвинули тезис об идентификации нового подхода к профилактике и лечению РМЖ [18]. Механизм действия пролактина в развитии РМЖ заключается в повышении клеточной пролиферации, подвижности клеток и васкуляризации опухолей, то есть факторов, способствующих канцерогенезу и метастазированию [15].

Результаты исследований продемонстрировали, что повышенный уровень пролактина связан с высокой агрессивностью опухолей, повышенным риском метастазирования и низкой долгосрочной выживаемостью. Риск развития ER+ опухолей на фоне повышенного уровня пролактина возрастает на 60% [19].

На клеточном уровне показано, что состояние клеточного матрикса может оказывать влияние на качественный переход сигналов пролактина от физиологических к проканцерогенным. Так, эластичный матрикс способствует физиологической реализации действия пролактина, жесткий – проканцерогенному действию [20]. Пролактин-индуцированный белок (Prolactin-induced protein (PIP)), экспрессия которого регулируется пролактином, стимулирует пролиферацию опухолевых клеток и повышает их способность к инвазии [21]. Известные проонкогенные сигнальные пути, активируемые пролактином, представлены на рис. 4 (см. на вклейке) [22].

До недавнего времени данные эпидемиологических исследований относительно влияния повышенного уровня пролактина на риск развития РМЖ оставались противоречивыми. Например, два крупных проспективных исследования подтвердили связь пролактина и РМЖ [23, 24], а три более ранних небольших наблюдения не выявили подобной корреляции [25–27]. В популяционном когортном исследовании, включавшем 585 пациентов с гиперпролактинемией и 384 пациента с пролактиномой, не было выявлено корреляции между РМЖ и повышенным уровнем пролактина, однако было зафиксировано значимое повышение риска развития рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта у женщин и мужчин и гематопоэтического рака у женщин [16].

В работе S.S. Tworoger и соавт. (2013) были проанализированы данные двух групп женщин, которым проводили исследование уровня пролактина менее (1-я группа) и более (2-я группа) чем за 10 лет до установления диагноза РМЖ. В 1-ю группу вошли 2468 женщин с установленным диагнозом РМЖ и 4021 женщина без РМЖ (группа сравнения). Во 2-ю группу вошли 953 и 1339 женщин соответственно.

Результаты исследований выявили увеличение риска развития РМЖ при повышенном уровне пролактина, определенном менее чем за 10 лет до контрольного исследования: RR=1,20 при сравнении максимальной и минимальной концентраций (>15,7 нг/мл против <8,1 нг/мл). При этом положительная связь была сильнее в отношении ER+ рака: RR=1,28 и для женщин в постменопаузе: RR=1,37 (таблица). Для повышенной концентрации пролактина, определенной более чем за 10 лет до контрольного исследования, корреляции между РМЖ и пролактином определено не было [28].

Риск возникновения cancer in situ молочной железы на фоне повышенной концентрации пролактина оценили в исследовании случай-контроль с участием 307 пациенток. Была определена значимая положительная связь между концентрацией пролактина и риском cancer in situ для всех женщин: ORlog2=1,35. Медиана уровня пролактина составила 8,3 нг/мл у пациенток, у которых в дальнейшем развился инвазивный рак, и 6,8 нг/мл у тех, у которых инвазивный рак не развился. При анализе подгрупп положительная связь между концентрацией пролактина и РМЖ была более выраженной у тех женщин, у которых повышение уровня пролактина было установлено менее чем за 4 года до заболевания, а также у нерожавших женщин [29].

По мнению ряда исследователей, воздействие на пролактин и его сигнальные пути можно рассматривать как перспективный путь лечения РМЖ [22, 30, 31]. Еще в 2008 году велось обсуждение перспективы применения антагонистов пролактина в терапии РМЖ [32]. Как одно из возможных направлений рассматривается применение моноклональных антител, блокирующих экстрацеллюлярную часть пролактиновых рецепторов [33].

В настоящее время нейтрализующие антитела к пролактину уже проходят I фазу клинических исследований как средство терапии распространенного РМЖ и рака предстательной железы [34].

В случае доброкачественной дисплазии молочных желез при концентрации пролактина до 1200 мЕм/мл рационально применение лекарственных растительных препаратов на основе Vitex Agnus castus [35, 36], эффективность которых подтверждена в плацебо-контролируемых клинических исследованиях [37, 38].

Список литературы

  1. Андреева Е.Н., Хамошина М.Б., Руднева О.Д. Пролактин и молочные железы: норма и патология. Гинекология. 2012; 14(1): 12-6.
  2. Радзинский В.Е., ред. Молочные железы и гинекологические болезни. М.: StatusPraesens; 2010. 304с.
  3. Кэттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. СПб.: Невский Диалект, М.: БИНОМ; 2001. 336с.
  4. Gregerson K.A. Mechanism of dopamine action on the lactotrophs. Boston: Kluwer; 2001: 45-61.
  5. Потин В.В., Касумова А.Р., Рулев В.В., Тарасова М.А., Ткаченко Н.Н. Гиперпролактинемическая недостаточность яичников. Пособие для врачей. Айламазян Э.К., ред. СПб.: Н–Л; 2009. 24с.
  6. Калинченко С.Ю. Мифы и правда о гиперпролактинемии. Избранные лекции. М.: Практическая медицина; 2013. 108с.
  7. Подзолкова Н.М., Глазкова О.Л. Симптом. Синдром. Диагноз. Дифференциальная диагностика в гинекологии. 3-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2014. 736с.
  8. Das D., Talukdar U., Chisty S.J.S., Das M.K., Das S. Serum prolactin level in patients taking olanzapine. Open J. Psychiatry Allied Sci. 2015; 6(1): 50-8.
  9. Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога– эндокринолога. 4-е изд. М.: Практическая медицина; 2015. 206с.
  10. McHale K., Tomaszewski J.E., Puthiyaveettil R., Livolsi V.A., Clevenger C.V. Altered expression of prolactin receptor-associated signaling proteins in human breast carcinoma. Mod. Pathol. 2008; 21(5): 565-71.
  11. Хамошина М.Б., Паренкова И.А. Не игнорировать мастопатию – не допускать рака. Информационное письмо. Радзинский В.Е., Рожкова Н.И., ред. М.: StatusPraesens; 2015. 24с
  12. Кит О.И., Франциянц Е.М., Бандовкина В.А., Шатова Ю.С., Комарова Е.Ф., Верескунова М.И., Кучкина Л.П. Уровень половых гормонов и пролактина в ткани злокачественных опухолей молочной железы у больных разного возраста. Фундаментальные исследования. 2013; 7: 560-4.
  13. Bernichtein S., Touraine P., Goffin V. New concepts in prolactin biology. J. Endocrinol. 2010; 206(1): 1-11.
  14. Berinder K., Akre O., Granath F., Hulting A-L. Cancer risk in hyperprolactinemia patients: a population-based cohort study. Eur. J. Endocrinol. 2011; 165(2): 209-15.
  15. Arendt L.M., Schuler L.A. Transgenic models to study actions of prolactin in mammary neoplasia. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2008; 13(1): 29-40.
  16. O'Leary K.A., Shea M.P., Schuler L.A. Modeling prolactin actions in breast cancer in vivo: insights from the NRL-PRL mouse. Adv. Exp. Med. Biol. 2015; 846: 201-20.
  17. Tworoger S.S., Hankinson S.E. Prolactin and breast cancer etiology: an epidemiologic perspective. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2008; 13(1): 41-53.
  18. Barcus C.E., Keely P.J., Eliceiri K.W., Schuler L.A. Stiff collagen matrices increase tumorigenic prolactin signaling in breast cancer cells. J. Biol. Chem. 2013; 288(18): 12722-32.
  19. Naderi A. Prolactin-induced protein in breast cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 2015; 846: 189-200.
  20. Damiano J.S., Wasserman E. Molecular pathways: blockade of the PRLR signaling pathway as a novel antihormonal approach for the treatment of breast and prostate cancer. Clin. Cancer Res. 2013; 19(7): 1644-50.
  21. Manjer J., Johansson R., Berglund G., Janzon L., Kaaks R., Agren A. et al. Postmenopausal breast cancer risk in relation to sex steroid hormones, prolactin and SHBG (Sweden). Cancer Causes Control. 2003; 14(7): 599-607.
  22. Tworoger S.S., Eliassen A.H., Sluss P., Hankinson S.E. A prospective study of plasma prolactin concentrations and risk of premenopausal and postmenopausal breast cancer. J. Clin. Oncol. 2007; 25(12): 1482-8.
  23. Helzlsouer K.J., Alberg A.J., Bush T.L., Longcope C., Gordon G.B., Comstock G.W. A prospective study of endogenous hormones and breast cancer. Cancer Detect. Prev. 1994; 18(2): 79-85.
  24. Kabuto M., Akiba S., Stevens R.G., Neriishi K., Land C.E. A prospective study of estradiol and breast cancer in Japanese women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000; 9(6): 575-9.
  25. Wang D.Y., De Stavola B.L., Bulbrook R.D., Allen D.S., Kwa H.G., Fentiman I.S. et al. Relationship of blood prolactin levels and the risk of subsequent breast cancer. Int. J. Epidemiol. 1992; 21(2): 214-21.
  26. Tworoger S.S., Eliassen A.H., Zhang X., Qian J., Sluss P.M., Rosner B.A., Hankinson S.E. A 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development. Cancer Res. 2013; 73(15): 4810-9.
  27. Tikk K., Sookthai D., Johnson T., Rinaldi S., Romieu I., Tjønneland A. et al. Circulating prolactin and breast cancer risk among pre- and postmenopausal women in the EPIC cohort. Ann. Oncol. 2014; 25(7): 1422-8.
  28. Surazynski A., Miltyk W., Wolczynski S., Palka J. The effect of prolactin and estrogen cross-talk on prolidase- dependent signaling in MCF-7 cells. Neoplasma. 2013; 60(4): 355-63.
  29. Thomin A., Friszer S., Fajac A., Daraï É., Chabbert-Buffet N. Hormonal prevention of breast cancer. Ann. Endocrinol. (Paris). 2014; 75(3): 148-55.
  30. Clevenger С.V., Zheng J., Jablonski E.M., Galbaugh T.L., Fang F. From bench to bedside: future potential for the translation of prolactin inhibitors as breast cancer therapeutics. J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2008; 13(1): 147-56.
  31. Damiano J.S., Rendahl K.G., Karim C., Embry M.G., Ghoddusi M., Holash J. et al. Neutralization of prolactin receptor function by monoclonal antibody LFA102, a novel potential therapeutic for the treatment of breast cancer. Mol. Cancer Ther. 2013; 12(3): 295-305.
  32. Goffin V., Touraine P. The prolactin receptor as a therapeutic target in human diseases: browsing new potential indications. Expert Opin. Ther. Targets. 2015; 19(9): 1229-44.
  33. Сметник В.П., Бутарева Л.Б. Опыт применения фитопрепарата «Циклодинон» («Агнукастон») у пациенток с недостаточностью функции желтого тела и гиперпролактинемией. Проблемы репродукции. 2005; 11(5): 50-4.
  34. Уварова Е.В., Болдырева Н.В. Возможности негормональной коррекции уровня пролактина на фоне гормональной контрацепции у сексуально активных молодых. Русский медицинский журнал. 2007; 15(1): 1-6.
  35. Halaska M., Bĕles P., Gorkow C., Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia with a soluton containing a Vitex agnus castus extract: results of a placebo-controlled double-blind Study. Breast. 1999; 8(4): 175-81.
  36. Wuttke W., Splitt G., Gorkow C., Sieder C. Treatment of cyclical mastalgia with a medicinal product containing Agnus Castus. Results of a randomized, placebo-controlled, double blind study. Geburtsh. u. Frauenheilk. 1997; 57: 569-74.

Поступила 25.09.2015
Принята в печать 02.10.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Подзолкова Наталья Михайловна, д.м.н., профессор, академик РАЕН, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования. Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. Телефон: 8 (916) 488-87-55. E-mail: podzolkova@gmail.com
Сумятина Л.В., к.м.н., сотрудник кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования.
Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1. Телефон: 8 (499) 252-21-04. E-mail: Sumyatin@yandex.ru
Мохова Ю.А., к.м.н., менеджер по медицинскому маркетингу ООО Бионорика

Для цитирования: Подзолкова Н.М., Сумятина Л.В., Мохова Ю.А. Пролактин и молочные железы. Новые данные рандомизированных исследований. Акушерство и гинекология. 2015; 12: 46-50.

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.