Влияние лекарственных средств (ЛС) на течение и исходы беременности остается одной из наименее изученных областей клинической фармакологии. Данные о безопасности многих ЛС во время беременности основаны на результатах экспериментальных исследований, которые далеко не всегда подтверждаются в клинической практике. Сведения о безопасности у человека недостаточны для 80% ЛС (по международным непатентованным названиям), имеющихся на современном фармацевтическом рынке [9]. Это обусловлено тем, что по этическим причинам, за исключением редких случаев, когда ЛС специально разрабатывается для применения во время гестации, беременные женщины не включаются в программу предрегистрационных исследований, а участвующим в них женщинам детородного возраста рекомендуется применение эффективных методов контрацепции. В то же время результаты фармакоэпидемиологических исследований, проводимых за рубежом, свидетельствуют, что лекарственные препараты по назначению врача или для самолечения принимают не менее 80–90% беременных женщин [2,6]. Назначение некоторых препаратов, например поливитаминов, в экономически развитых странах стало рутинной практикой, однако соотношение польза/риск на сегодняшний день не установлено. Более того, согласно сведениям, появляющимся в последнее время, в ряде случаев эта практика может иметь не благоприятные, а, напротив, вредные последствия для матери и плода/ребенка.
Многие женщины принимают ЛС в первые недели гестации, еще не зная о том, что они беременны. В этих случаях недостаточность сведений о влиянии ЛС на течение и исходы беременности, в том числе о риске развития врожденных аномалий у плода, нередко становится причиной неоправданных медицинских абортов. Другие неблагоприятные исходы применения ЛС во время беременности включают в себя спонтанные аборты, преждевременные роды, внутриутробную смерть/ мертворождение, замедление внутриутробного развития и низкую массу тела ребенка при рождении, сенсибилизацию плода, интоксикацию и синдром отмены у новорожденного, нейроповеденческую тератогенность, осложнения во время беременности и в послеродовом периоде.
Среди неблагоприятных исходов беременности, ассоциирующихся с применением ЛС, особую озабоченность вызывают врожденные аномалии. Считают, что ЛС обусловливают примерно 1–4% «больших» врожденных аномалий, к которым относят структурные дефекты, формирующиеся во время органогенеза и приводящие к серьезным нарушениям функции органов или смерти [3, 14]. Помимо «больших» врожденных аномалий, ЛС могут способствовать и развитию так называемых «малых» аномалий, т.е. структурных отклонений от нормы, не приводящих к серьезным медицинским или косметическим последствиям, например, нарушений морфологии лица (V-образные брови, низко расположенные уши, широкий рот) или гипоплазии дистальных фаланг и ногтей. У 20% детей с врожденными аномалиями они носят множественный характер [8].
Оценить точный вклад ЛС в развитие врожденной патологии сложно в силу недостаточной изученности как потребления ЛС беременными, так и их эффектов на плод. Причина примерно 60–70% случаев врожденных аномалий остается неизвестной, и не исключено, что часть из них может быть связана с применением ЛС. Кроме того, врожденные аномалии оцениваются преимущественно у родившихся детей, в то время как серьезная патология развития, в том числе несовместимая с жизнью (например, анэнцефалия) и являющаяся причиной спонтанных и медицинских абортов, практически не попадает в поле зрения специалистов и не учитывается в статистике. При расчете частоты врожденных аномалий во многих случаях неправильно выбирается группа сравнения — полученные данные сравниваются с населением в целом, а не с детьми, родившимися у женщин, сопоставимых по возрасту, полу, этнической группе, состоянию здоровья и другим показателям.
Кроме того, изменения функции различных органов и систем, наблюдающиеся у беременных женщин, и появление дополнительного плацентарного «круга кровообращения» могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ЛС, приводя как к усилению, так и к ослаблению их эффекта, что может потребовать соответствующей коррекции доз. В частности, есть сведения об усилении метаболизма фенитоина и антидепрессантов у беременных и необходимости повышения их дозы для поддержания терапевтического уровня концентраций в крови [12,13]. Значительные изменения фармакокинетики у беременных, требующие коррекции доз и/или интервалов между введениями, также описаны для пенициллинов, фторхинолонов и гентамицина [11]. Более того, метаболизм ЛС может по-разному меняться в зависимости от сроков беременности и изменений уровня стероидных гормонов, влияющих на активность ферментов печени, что также следует учитывать при дозировании ЛС в разные триместры. Таким образом, назначение беременным стандартных доз ряда ЛС может повлечь за собой как недостаточную терапевтическую эффективность, так и развитие токсических эффектов у матери и/или плода. Однако фармакокинетика подавляющего большинства ЛС у беременных остается неизученной. При этом беременные женщины могут быть более чувствительны к определенным нежелательным эффектам ЛС, например к гепатотоксическим эффектам тетрациклина и эритромицина эстолата [7,10].
Плохо изучены факторы риска развития неблагоприятных исходов беременности при применении ЛС, знание которых крайне важно с профилактической точки зрения. На сегодняшний день недостаточно изученным остается влияние на беременность даже таких препаратов, которые предназначены для лечения заболеваний, часто встречающихся в период гестации, например гипертензии. Другой проблемой является разобщенность имеющейся информации о влиянии ЛС на течение/исходы беременности и ее недостаточная доступность для врачей. В России эта проблема усугубляется языковым барьером, так как большая часть такой информации публикуется на английском языке. Выбор относительно безопасных ЛС во время беременности в нашей стране осложняет и отсутствие, в отличие от многих других стран, соответствующей классификации. Несмотря на несовершенство классификаций категорий риска применения ЛС во время беременности, существующих во многих странах, они позволяют легче ориентироваться при выборе ЛС беременным, чем стандартная фраза в инструкции по медицинскому применению о том, что препарат можно применять только в том случае, «когда польза для матери превышает риск для плода». Это обусловило широкое применение в отечественной литературе классификации категорий риска при беременности, разработанной Агентством по контролю безопасности пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration — FDA) (см. таблицу).
На практике обычно используют упрощенную трактовку классификации FDA: А ‒ отсутствие риска; В («best» — лучшие) — нет доказательств риска; С («caution» — осторожность) — риск не исключен; D («dangerous» — опасные) — риск доказан; Х — противопоказаны при беременности. Рандомизированные контролируемые клинические исследования с участием беременных женщин в силу этических причин проводятся крайне редко, поэтому к группе препаратов с доказанной безопасностью в период гестации (категория А в классификации FDA) относятся менее 30 ЛС. По тем же причинам плохо изученной остается безопасность использования ЛС у кормящих грудью женщин.
Изучение безопасности ЛС в период беременности отнесено к приоритетным направлениям Европейского медицинского агентства (EMEA) в области безопасности лекарств на 2010 г. [4]. В США в канун 2010 г. также было объявлено о запуске новой исследовательской программы под названием «Программа по оценке риска применения ЛС во время беременности» (the Medication Exposure in Pregnancy Risk Evaluation Program - MEPREP), целью которой является изучение безопасности рецептурных препаратов у беременных [5]. В рамках этой программы предполагается проанализировать медицинские данные более чем 1 млн беременностей. Кроме того, FDA планирует создать информационный ресурс в Интернете, на котором будет размещаться имеющаяся в настоящее время информация о фармакокинетике, эффективности и безопасности ЛС во время беременности, а также сведения о ведущихся в Регистрах беременности исследованиях. На основании результатов этих исследований FDA планирует вносить в инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов подробное изложение всей имеющийся информации об их безопасности в период гестации и рекомендации по их клиническому применению и дозированию у беременных.
К сожалению, для многих ЛС разработать такие рекомендации достаточно сложно, поскольку информация об их безопасности в период беременности ограничивается данными предрегистрационных доклинических исследований. Эти данные могут использоваться для прогнозирования возможного риска у человека, однако к точности такого прогноза следует относиться с осторожностью, поскольку при экстраполяции на человека они могут давать как ложноположительные (например, расщелины неба под влиянием гидрокортизона у мышей), так и ложноотрицательные результаты (например, отсутствие тератогенного эффекта у крыс под влиянием талидомида).
Для получения более точной оценки безопасности ЛС при их применении во время беременности у человека необходим сбор дополнительной информации в пострегистрационном периоде как в рамках рутинного фармаконадзора, так и в ходе целенаправленных, прежде всего фармакоэпидемиологических, исследований. Только результаты исследований с участием людей могут позволить оценить вероятность и факторы риска развития неблагоприятных последствий применения ЛС, выявить наиболее безопасные среди них в период гестации и разработать рекомендации по рациональному применению ЛС у беременных женщин.
В Российской Федерациимедицинские учреждения и фармацевтические компании, получившие пароль и логин, могут самостоятельно вносить в базу данных фармаконадзора Единой автоматизированной информационной системы Росздравнадзора сообщения об ассоциации между применением ЛС и неблагоприятным исходом беременности в режиме on-line. Врачи и медицинские учреждения, не имеющие пароля и логина, могут заполнить бумажную или электронную версию карты-извещения, расположенную на сайте Росздравнадзора (http://www.roszdravnadzor. ru/monitoring/cart), и переслать ее в региональный или Федеральный центр безопасности лекарственных средств по почте, электронной почте или факсу (контактная информация размещена на сайте Росздравнадзора). При этом следует подчеркнуть, что сообщать необходимо не только в случае, когда врач уверен в наличии причинно-следственной связи между ЛС и неблагоприятным исходом, но и в случае возникновения малейшего подозрения на такую связь. Это обусловлено тем, что установление причинно-следственной связи в каждом отдельном случае, особенно анализируемом ретроспективно, представляется крайне сложной задачей в силу множества привходящих факторов. Только анализ серии случаев специалистами в области безопасности ЛС может выявить сигнал о потенциальном неблагоприятном влиянии какого-либо лекарства на течение/исходы беременности. Таким образом, накопление подобной информации, поступающей от врачей, крайне важно для изучения безопасности применения ЛС при беременности.
Еще более информативными являются данные целенаправленных фармакоэпидемиологических исследований. В настоящее время в нашей стране было проведено несколько исследований, целью которых являлось изучение потребления ЛС беременными женщинами в целом [2] или при отдельных широко распространенных в период гестации заболеваниях [1]. Недавно было проведено первое всероссийское фармакоэпидемиологическое исследование «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных», направленное на изучение ЛС, назначаемых беременным врачами при распространенной патологии и применяемых женщинами для самолечения. Результаты этого исследования выявили много проблем и показали необходимость проведения широкой информационно-образовательной работы в этой области с врачами и пациентами.
С целью распространения доступной информации о безопасности ЛС у беременных и кормящих грудью женщин в журнале «Акушерство и гинекология» планируется публиковать статьи, обобщающие имеющуюся на сегодняшний день информацию по данным вопросам. Первые статьи этой рубрики будут посвящены анализу результатов упомянутого выше первого всероссийского фармакоэпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных».
