Артериальная гипертензия (АГ) встречается у 10–15% беременных, является основной причиной материнской, фетальной и неонатальной заболеваемости и смертности [20, 45]. В последние десятилетия отмечается увеличение распространенности АГ у беременных, главным образом за счет ее хронических форм, на фоне роста числа пациенток с ожирением, сахарным диабетом и увеличения возраста беременных [20, 26]. Лечение АГ у беременных и профилактика ассоциированных с ней осложнений у матери и плода являются актуальными медицинской и социальной задачами. Однако в этой области остается еще много нерешенных вопросов [11].
Одной из наиболее сложных задач является выбор лекарственного препарата. При лечении АГ у беременных часто рассматриваются антигипертензивные средства, практически утратившие свое клиническое значение у других категорий пациентов с АГ. По этическим причинам проведение рандомизированных клинических исследований лекарственных средств у беременных ограничены, сведения об эффективности и безопасности большинства появившихся за последние 20 лет препаратов для лечения АГ практически отсутствуют [20]. В результате в большинстве международных и отечественных рекомендаций препаратом первой линии является метилдопа, успешно доказавший свою эффективность и безопасность для матери и плода [47]. Несмотря, на то, что метилдопа хорошо проникает через плацентарный барьер и создает в организме плода концентрации, сопоставимые с таковыми у матери, отсутствие серьезных нежелательных эффектов у детей было подтверждено в многочисленных исследованиях [49].
Однако метилдопа не лишен существенных недостатков, к которым относятся его меньшая эффективность по сравнению с современными антигипертензивными средствами, большое число нежелательных побочных реакций при длительном применении, отсутствие благоприятных сосудистых и метаболических эффектов, а также органопротективного действия. Метилдопа может способствовать задержке жидкости в организме, поэтому его следует с осторожностью назначать женщинам с выраженным нарушением функции почек. Примерно четверть (22%) женщин не переносят метилдопа, преимущественно из-за развития его центральных побочных эффектов (депрессия, седация и ортостатическая гипотензия) [4]. Плохая переносимость метилдопа может быть обусловлена и хронической сухостью во рту, связанной с уменьшением саливации [49]. Кроме того, метилдопа может вызывать анемию, спровоцированную нарушением образования эритроцитов и/или их усиленным клиренсом из циркулирующей крови [38], а также гемолитическую анемию, обусловленную образованием антител [46]. Антитела к эритроцитам обнаруживаются примерно у 20% больных АГ, получающих метилдопа, гемолитическая анемия развивается у 2% пациентов, включая детей, внутриутробно подвергшихся воздействию препарата [43]. У новорожденных, матери которых получали метилдопа, в первые 2 дня жизни, возможна легкая гипотония [57].
Вторым препаратом выбора при АГ у беременных в большинстве зарубежных руководств считается неселективный β- и α-адреноблокатор лабеталол, относительно хорошо изученный в клинических и фармакоэпидемиологических исследованиях и достаточно безопасный для матери и плода [32, 35] Однако в России лабеталол не зарегистрирован, опыта его применения мы не имеем.
Другие β-адреноблокаторы хуже изучены в период беременности, чем лабеталол. Большинство из них по классификации безопасности применения во время беременности FDA (Food and drags administration), относятся так же, как лабеталол, к категории С («риск нельзя исключить»). По эффективности гипотензивного эффекта β-адреноблокаторы в целом превосходили метилдопа [42]. В сравнительных исследованиях с лабеталолом они, как правило, не уступали ему по антигипертензивной активности. Так, атенолол обладал сопоставимым с лабетололом гипотензивным эффектом и не вызывал тератогенных изменений, бронхоспазма или брадикардии [24]. Единственным существенным различием была более низкая масса тела у новорожденных, матери которых получали атенолол (2750±630 г), по сравнению с детьми, подвергшимися воздействию лабеталола (3280±555 г). Антенатальное применение атенолола ассоциировалось с замедлением внутриутробного роста и более низкой массой при рождении и в ряде других исследований [23]. По результатам проведенного мета-анализа, атенолол оказался единственным из 18 антигипертензивных препаратов, для которого снижение массы тела новорожденных не могло быть объяснено только гипотензивным эффектом [54]. Отрицательный эффект на массу тела новорожденного был наиболее выражен в случаях, когда лечение препаратом начинали в I или в начале II триместра [28, 47]. Преждевременные роды и рождение маловесных детей ассоциируется с высоким риском перинатальной смертности [58]. Учитывая неблагоприятные последствия низкой массы тела для развития ребенка, применения атенолола во время беременности рекомендуется избегать [15, 16, 34].
В то же время в небольшом исследовании с участием 56 беременных было показано, что атенолол может снижать частоту развития преэклампсии у женщин с высоким сердечным выбросом (более 7,4 л/мин до 24 нед гестации) c 18 до 3,8% [23]. Результаты недавно опубликованного исследования позволяют предположить, что этот эффект опосредован через угнетение подъема концентрации в плазме sFlt-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1) – протеина, снижающего уровни циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия и фактора роста плаценты и таким образом способствующего развитию гипертензии и протеинурии [19]. Поскольку снижение темпов роста уровня sFlt-1 коррелировало со снижением сердечного выброса и среднего артериального давления (АД), этот эффект, по всей вероятности, объясняется не специфическими свойствами атенолола, а изменениями гемодинамики под влиянием антигипертензивных препаратов, однако он требует дальнейшего изучения.
Результаты однолетнего наблюдения за 110 детьми, матери которых получали во время беременности атенолол или плацебо (по 55 в каждой группе), не выявили отклонений в развитии детей [48].
Пиндолол проникает через плаценту, но его концентрации в пуповинной крови значительно ниже, чем в крови матери, а период полувыведения из сыворотки крови плода короче (1,6 против 2,2 ч) [22]. Исследование с участием 10 женщин с гестационной АГ показало, что при применении в дозе 10 мг пиндолол вызывает значительное снижение АД, не влияя при этом на частоту сердечных сокращений у матери и плода, резистентность утероплацентарных сосудов и утероплацентарный кровоток [33]. Напротив, в сравнительном исследовании пиндолола и пропранолола у женщин c преэклампсией, получавших пиндолол, было выявлено существенное снижение резистентности маточных артерий, позволивших авторам придти к заключению, что действие пиндолола, по крайней мере частично, обусловлено периферическим механизмом [40]. В сравнительном исследовании трех β-адреноблокаторов лечение пиндололом беременных женщин с АГ ассоциировалось с немного более высокой массой тела новорожденных (3375 г), чем применение ацебутолола (3160 г), и намного более высокой, чем применение атенолола (2745 г) [22]. В других исследованиях не было отмечено неблагоприятного эффекта пиндолола на массу тела новорожденных, частоту сердечных сокращений у плода, оценку по шкале Апгар и уровень глюкозы в пуповинной крови [51].
При применении прорпанолола во время беременности, особенно в суточных дозах 160 мг и выше, описаны множественные нежелательные эффекты у плода и новорожденного (внутриутробная задержка роста, гипогликемия, брадикардия, угнетение дыхания полицитемия, гипербилирубинемия и другие) [18]. Есть сообщения о структурных аномалиях у новорожденных, но причинно-следственная связь с препаратом сомнительна. Препарат может повышать тонус и сократительную активность миометрия, особенно при внутривенном введении или применении высоких доз внутрь и, возможно, увеличивает риск преждевременных родов [21, 25, 41].
Метопролол в сравнительных исследованиях с метилдопа, гидралазином и нифедипином проявлял, по крайней мере, равную эффективность с препаратами сравнения с точки зрения контроля АД и исходов беременности или превосходил их [43]. В большинстве исследований при применении метапролола не было отмечено симптомов β-блокады у плода или новорожденных [53].
Известно, что одним из ведущих механизмов АГ у женщин в период беременности является дефицит синтеза эндотелиального оксида азота [52]. Вполне вероятно ожидать наиболее благоприятных исходов для плода/новорожденного при применении β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами. Эти препараты (карведилол, бисопролол, бетаксолол, небиволол, целипролол) обладают доказанной более высокой эффективностью в профилактике сердечнососудистых осложнений у матери [15], Однако опыт их применения у беременных ограничен, представлен единичными исследованиями. Например, в отечественном исследовании с применением небиволола была продемонстрирована способность препарата не только эффективно контролировать уровень АД у беременных с АГ, но и улучшать периферическую гемодинамику, функцию эндотелия, оказывать нефропротективное действие [1, 2].
Данные обсервационных исследований позволяют предположить эффективность и достаточную безопасность бетаксолола при применении во II–III триместрах беременности, в том числе у женщин с сопутствующими аритмиями [12, 17]. В одном небольшом исследовании наблюдение за 23 новорожденными, матери которых получали бетаксолол, продолжалось в течение 9 мес после родов. Неблагоприятных эффектов, связанных с применением препарата, не выявлено [17].
Нежелательными явлениями, возникающими при применении β-блокаторов, могут быть брадикардия, бронхоспазм, слабость, сонливость, головокружение, редко – депрессия, тревога. Возможность развития «синдрома отмены» требует необходимость титрации дозы β-блокатора в случаях необходимости перевода пациентки на другой антигипертензивный препарат. С целью минимизации побочных эффектов в период гестации целесообразно отдавать предпочтение кардиоселективным β-блокаторам, из которых бисопролол (бисогамма) является одним из наиболее высокоселективных. Опыт его применения у беременных еще достаточно ограничен, однако в целом благоприятный.
Бисопролол сравнивали с атенололом в одном сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании (n=40) [50]. Лечение оказалось успешным у 85% беременных с АГ, получавших бисопролол, и у 75% – атенолол (разница статистически недостоверна). Биохимические и электрокардиографические показатели не различались. Серьезных побочных эффектов при применении обоих препаратов не зарегистрировано.
Опубликованы данные отечественных исследователей о применении бисопролола, в том числе в составе низкодозовой комбинированной терапии, для лечения АГ и нарушений сердечного ритма у беременных [3, 6, 7, 8,10]. В исследованиях отмечен благоприятный эффект препарата в отношении АД, включая все показатели суточного мониторирования, уменьшение патологических типов суточного профиля АД, снижение функциональной активности симпато-адреналовой системы, улучшение функции эндотелия, повышение кровотока в артериях пуповины. Неблагоприятного влияния на плод не отмечено.
Высокая эффективность бисопролола и его комбинации с нифедипином SR/GITS была показана еще в одном отечественном исследовании с участием 107 беременных женщин, включая 87 женщин с гипертонической болезнью 1–2 стадий, 1–2-й степеней, у которых оказалась неэффективной предшествующая терапия метилдопа [9]. Применение бисопролола в виде моно- или комбинированной терапии, начиная со II триместра беременности, позволило достичь целевого уровня АД у всех участниц. Препарат отличался хорошей переносимостью. Пороков внутриутробного развития не зарегистрировано. У новорожденных, матери которых получали комбинированную терапию, отмечалось снижение антропометрических показателей, однако, оно было связано не с характером антигипертензивной терапии, а со степенью АГ.
В Национальных рекомендациях по «Диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний при беременности» (2010 г.) бисопролол относится к препаратам выбора при АГ и сердечных аритмиях [5]. Это обусловлено его благоприятными фармакологическими свойствами, хорошей изученностью в адекватных клинических исследованиях вне периода беременности и отсутствием сообщений о тератогенном действии.
К числу фармакологических преимуществ бисопролола перед другими β-адреноблокаторами, прежде всего, относится его высокая кардиоселективность, определяющая лучшую переносимость препарата, в том числе у пациентов с сопутствующими заболеваниями. Индекс кардиоселективности бисопролола составляет 1:75 по сравнению с 1:35 у атенолола и 1:20 – у метапролола [27]. Применение бисопролола (бисогамма) возможно у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких, патологией периферических артерий и, что особенно важно в период беременности, с метаболическими нарушениями, включая сахарный диабет [29, 55, 56]. В отличие от других β-адреноблокаторов бисопролол не оказывает неблагоприятного действия на липидный профиль крови [30] и, напротив, способствует снижению индекса атерогенности [13]. В свою очередь снижение индекса атерогенности в сочетании с нормализацией реологических свойств крови и улучшением эластичности сосудистой стенки под влиянием препарата может способствовать усилению аипотензивного эффекта [13].
Бисопролол (бисогамма) обладает и благоприятными фармакокинетическими свойствами. Он имеет длительный период полувыведения, позволяющий принимать его 1 раз в день, что удобно для пациентки и повышает приверженность лечению, требует коррекции дозы лишь при тяжелых нарушениях функции почек [31].
В России, какивовсеммире,β-адреноблокаторы широко применяются при лечении АГ у беремен-ных. Последний мета-анализ продемонстрировал их способность снижать риск развития тяжелой АГ у пациенток с умеренной гипертензией, уменьшать потребность в дополнительной антигипертензивной терапии [36]. Вместе с тем существуют противоречивые данные о последствиях использования β-адреноблокаторов во время беременности. В ряде исследований была установлена связь между применением β-адреноблокаторов и рождением маловесных детей, преждевременными родами [36, 37] и увеличением перинатальной смертности [39], в других работах эти данные не нашли подтверждения [14]. Вероятно, что β-адреноблокаторы у беременных с АГ снижают частоту госпитализаций матери, повышают риск брадикардии у плода и снижают риск респираторного дистресс-синдрома у новорожденного, но эти результаты приводятся в единичных исследованиях [37]. Очевидно, что исходы беременности при применении препаратов этой группы требуют дальнейшего изучения как в ретроспективных, так и в проспективных исследованиях. Особого внимания в этом отношении требуют высокоселективные, метаболические нейтральные β-адреноблокаторы типа бисопролола.
