Актуальной проблемой современной гинекологии являются пролиферативные заболевания органов репродуктивной системы, к которым относятся миома матки (ММ), эндометриоз и гиперпластические процессы эндометрия. Данные нозологии широко представлены в популяции женщин репродуктивного возраста, что способствует развитию репродуктивной дисфункции, снижению качества жизни и работоспособности пациенток. У преобладающего большинства женщин определяется сочетание доброкачественных пролиферативных заболеваний, что связано со схожими механизмами этиопатогенеза. Так, практически все пролиферативные патологии являются гормонально-зависимыми и имеют общие факторы риска (раннее менархе и/или поздняя менопауза, генетическая предрасположенность, ятрогенные факторы, а также неблагоприятное воздействие факторов внешней среды) [1].
Частота сочетаний доброкачественных пролиферативных процессов органов репродуктивной системы варьирует в широких пределах, составляя 25–85%, по данным различных авторов [2–4]. Наиболее частой сопутствующей патологией аденомиоза (внутреннего генитального эндометриоза) является ММ; по имеющимся данным, сочетание ММ и эндометриоза определяется в 80–85% наблюдений [4]. В литературе также описаны частые ассоциации аденомиоза с различными формами наружного генитального эндометориоза, на долю которых приходится до 70% случаев [2, 3]. Сочетания гиперплазии эндометрия (ГЭ) с другими пролиферативными заболеваниями составляют 30–76,8% [5, 6].
ММ – распространенная доброкачественная опухоль матки, средний возраст выявления которой соответствует 32–34 годам, а пик заболеваемости приходится на период менопаузального перехода. В последние годы отмечается тенденция к неуклонному росту случаев ММ у пациенток до 30 лет, не реализовавших репродуктивную функцию [7].
Глобальная распространенность эндометриоза составляет примерно 10%, однако данный показатель может не отражать действительности за счет большого количества бессимптомных форм. Наиболее часто ММ в сочетании с эндометриозом выявляются у пациенток в возрасте 40–50 лет; данный возрастной период характеризуется также ановуляторными менструальными циклами, в результате чего увеличивается риск развития ГЭ [7, 8]. В структуре гинекологической патологии ГЭ занимает 2-е место, уступая инфекционным заболеваниям. Одним из патогенетических факторов развития ГЭ является относительная или абсолютная гиперэстрогения [9].
Частым клиническим проявлением сочетаний пролиферативной патологии являются аномальные маточные кровотечения (АМК), приводящие к развитию железодефицитной анемии, тяжело поддающиеся эффективной терапии и значительно снижающие качество жизни. Возникновение АМК является следствием деформирования полости матки субмукозно расположенным миоматозным узлом, увеличивающим поверхность эндометрия, нарушения сократительной способности миометрия при аденомиозе и интрамуральной ММ, формирования патологических сосудов путем неоангиогенеза, гиперпластических процессов эндометрия, а также вторичных изменений в системе гемостаза, возникающих при данных нозологиях [10].
Следующим по частоте выявления симптомом доброкачественных пролиферативных заболеваний является наличие болевого синдрома различной интенсивности, выраженность которого варьирует в пределах 3–7 баллов по визуальной аналоговой шкале [7–9]. За счет разнообразия клинических проявлений, отсутствия неинвазивных информативных диагностических методов, недостаточного понимания механизмов патогенеза маточных кровотечений и болевого синдрома при сочетании пролиферативных заболеваний затрудняется своевременная диагностика, а соответственно, и подбор адекватной терапии, что повышает риск развития таких серьезных осложнений, угрожающих здоровью женщин, как формирование хронической тазовой и «психогенной» боли, психоэмоциональных нарушений, снижения качества жизни и экономических потерь, связанных со снижением работоспособности и затратами на лечение.
Вопрос терапии сочетанной пролиферативной патологии является сложным; чаще всего наличие вышеописанных состояний в пременопаузальном периоде является показанием к проведению радикальной гистерэктомии, что ассоциировано с высоким риском развития постгистерэктомического синдрома у относительно молодых женщин [8–10]. Постгистероэктомический синдром проявляется выраженным снижением выработки эстрогенов уже на 2-й день после хирургического вмешательства, в результате чего развиваются симптомы, схожие с климактерическими нарушениями, значительно снижающими качество жизни, а впоследствии и ее продолжительность [11].
Учитывая высокий урон, наносимый сочетанием доброкачественных пролиферативных заболеваний, риск осложнений радикальных методов лечения, обоснована модификация проводимой терапии путем применения эффективных лекарственных препаратов и максимального использования органосохраняющих операций. Лекарственные препараты, используемые в терапии вышеприведенных нозологий, должны отвечать следующим требованиям: эффективность в купировании клинических симптомов, безопасность и поддержание высокого качества жизни, приверженность пациенток к лечению, так как в большинстве случаев терапия бывает длительной, а ее отмена приводит к рецидивам заболеваний.
В медикаментозной терапии ММ, эндометриоза и ГЭ используются следующие лекарственные препараты: гестагены, диеногест, агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ), левоноргестрел-содержащая внутриматочная система (ЛНГ-ВМС). Однако наиболее патогенетически обоснованным в терапии сочетанных заболеваний органов репродуктивной системы является применение аГн-РГ; это единственная группа лекарственных препаратов, зарегистрированных для лечения сочетанной пролиферативной патологии органов репродуктивной системы [12].
Показаниями к применению аГн-РГ являются сочетанные пролиферативные заболевания органов репродуктивной системы, болевой синдром при эндометриозе (при неэффективности других методов), также они применяются в качестве предоперационной подготовки пациенток с ММ и эндометриозом, для временного прекращения менструаций у пациенток с анемией вследствие АМК, при хронической тазовой боли, связанной с ростом и расположением миоматозных узлов (у пациенток, откладывающих или отказывающихся от оперативного лечения) и др. [7–9, 12].
Терапевтические эффекты аГн-РГ пролонгированного действия заключаются в блоке гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, что проявляется в выраженном дефиците стероидных гормонов, в особенности эстрадиола, локальном воздействии на эндометрий с полным подавлением пролиферативной активности, в том числе и в гетеротопическом эндометрии, в антиангиогенном эффекте, способствующем уменьшению размеров миоматозных узлов [13, 14].
Применение аГн-РГ у пациенток с ММ и аденомиозом обеспечивает купирование клинических симптомов и уменьшение объема матки до 35% в течение 3 месяцев [15, 16]. По данным авторов, у пациенток пременопаузального периода с наличием ГЭ в сочетании с ММ и/или эндометриозом оптимально использовать аГн-РГ для эффективного лечения гиперпластических процессов эндометрия, снижения риска рецидивирования и уменьшения размеров матки [16, 17].
Лечение аГн-РГ безопасно; препараты данной группы не обладают высокой токсичностью, однако длительное (более 6 месяцев) применение сопряжено с развитием гипоэстрогенных состояний и соответствующих побочных эффектов, наиболее угрожающим из которых является снижение минеральной плотности костей (МПК) [12]. Отечественные и зарубежные клинические рекомендации ограничивают прием данных препаратов сроком не более 6 месяцев или 3 месяца в предоперационном периоде, а при необходимости терапии дольше 6 месяцев требуется назначение «add-back» (возвратной) терапии [7–9]. Суть данной терапии заключается во введении низких доз эстрагенов, способных корректировать выраженность побочных состояний, а главное – сохранении МПК, не влияя на эффективность аГн-РГ [17].
В литературе описана схема терапии аГн-Рг в течение 12 месяцев; однако с первого дня лечения дополнительно назначается возвратная «add-back» терапия, что позволяет купировать гипоэстрогенные состояния. Данная схема используется в пременопаузальном периоде и в большинстве случаев способствует переходу медикаментозной менопаузы в физиологическую [18].
По данным литературы, применение аГн-РГ в терапии сочетанной пролиферативной патологии является эффективным, обоснованным и безопасным; позволяет не только отсрочить проведение оперативного лечения, но и в ряде случаев избежать его [13–15].
В последние годы препаратом выбора среди аГн-РГ является отечественный препарат «Бусерелин-депо» компании «Фарм-Синтез», который обеспечивает максимальный лечебный эффект, а его химическая структура объединяет комбинацию замены D-аминокислоты в 6-й позиции и эталамида (вместо глицина в 10-й), что обеспечивает прочную связь с рецепторами гонадотропин-рилизинг-гормона и высокую биологическую активность, придавая ему свойства «суперагониста» [12]. Бусерелин-депо обладает высоким сродством не только к рецепторам аденогипофиза, но и непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной патологических клеток, взаимодействуя со своими специфическими рецепторами, угнетает не только системную продукцию стероидов, но и локальную продукцию эстрогенов [18, 19].
Терапевтические эффекты Бусерелина-депо заключаются в уменьшении выраженности клинических симптомов и размеров миоматозных узлов, подавлении локального воспаления в эндометриоидных очагах, снижении риска интраоперационных осложнений и объема кровопотери, благоприятном течении послеоперационного периода [18, 19]. Лечение Бусерелином-депо начинают в первые 5 дней менструального цикла; внутримышечно вводится 3,75 мг с последующим введением аналогичной дозы каждые 28 дней в течение 3–6 месяцев (продолжительность лечения для предоперационной подготовки 3 месяца, в остальных случаях – 6 месяцев) [12].
Результаты последних исследований демонстрируют высокую эффективность препарата «Бусерелин-депо» в отношении регрессирования миоматозных узлов; так, за 6 месяцев терапии (согласно приведенной выше схеме) у 166 пациенток с ММ размеры матки сократились на 5–6 недель, а объем узлов уменьшился до 53% первоначального [19]. Анализ эффективности гормональной терапии в купировании болевого синдрома при эндометриозе показал высокую эффективность Бусерелина-депо в сравнении с диеногестом. После терапии Бусерелином-депо в течение 6 месяцев отмечено значительное уменьшение размеров матки до 39,3% первоначального объема; купирование клинических симптомов достигалось более чем в 93% случаев [19–21].
После терапии аГн-РГ у большинства пациенток пременопаузального периода медикаментозная аменорея переходит в физиологическую менопаузу, что существенно снижает риск рецидива пролиферативных заболеваний. Однако, несмотря на высокую эффективность аГн-РГ, сроки рецидивов доброкачественных пролиферативных заболеваний после отмены терапии составляют 3–24 месяца [18, 19].
Анализ данных литературы показал высокую эффективность комплексной терапии у пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями. Так, сочетание терапии аГн-РГ в течение 6 месяцев с последующим применением диеногеста в дозировке 2 мг в сутки в течение 12 месяцев позволило добиться лучших показателей по купированию клинической симптоматики, нежели при монотерапии диеногестом [21]. Описаны результаты комплексной терапии 24 пациенток с сочетанием ММ и ГЭ: использование Бусерелина-депо в течение 6 месяцев с последующим введением ЛНГ-ВМС способствовало предотвращению рецидивов ГЭ [19].
На данный момент известно небольшое количество работ, посвященных оценке эффективности комбинаций аГн-РГ с гормональными препаратами других групп, но представленные результаты показывают перспективность данных сведений в разработке алгоритма ведения пациенток с сочетанными пролиферативными заболеваниями органов репродуктивной системы и требуют дальнейшего изучения.
Заключение
Таким образом, препараты аГн-РГ являются первой линией терапии сочетанной пролиферативной патологии органов репродуктивной системы за счет влияния на все звенья патогенеза, высокой эффективности и безопасности. Использование аГн-РГ позволяет не только пролонгировать сроки проведения оперативного вмешательства, но и в подавляющем большинстве случаев может быть его альтернативой; также способствует проведению органосохраняющих операций, снижению риска послеоперационных осложнений и рецидивов. Препарат «Бусерелин-депо» обладает высокой эффективностью, доступен по цене, имеет удобную схему введения, что обеспечивает высокую приверженность к лечению, а использование алгоритмов комплексного ведения является интересным и перспективным.
