По данным статистики ВОЗ, преждевременно заканчиваются от 5 до 18% всех беременностей в мире [1]; 30–35% преждевременных родов (ПР) являются индуцированными, 25–30% – результатом преждевременного разрыва оболочек и 40–45% приходится на долю спонтанных ПР [2]. В структуре причин детской смертности до 5 лет за 2015 г. недоношенность стала основной [3]. Несмотря на приоритетность и актуальность проблемы ПР, многие ее аспекты остаются нерешенными. В их числе – вопросы прогнозирования и диагностики спонтанных ПР. В данной работе не рассматриваются случаи досрочного завершения беременности по показаниям (преэклампсия, кровотечения, заболевания плода и др.), так как это качественно иные ситуации.
Не секрет, что большинство женщин, направленных в стационар с диагнозом «Угрожающие ПР», рожают в срок. Это известно из клинической практики, об этом также свидетельствуют результаты опубликованных исследований [4, 5]. Это оборачивается серьезными экономическими затратами, связанными с длительной госпитализацией и получением беременной неоправданного лечения, граничащего с ятрогенией. Нельзя также не учитывать, что продолжительное пребывание в стационаре способствует инфицированию госпитальной флорой с хорошо известными последствиями.
Вместе с тем, сегодня можно рассчитывать на изменение ситуации, благодаря успехам в изучении биохимических маркеров, обнаружение которых в цервикально-вагинальной слизи является ранним доклиническим признаком активации процесса досрочных родов. Известно, что одним из критериев начала родовой деятельности является динамика созревания и раскрытия шейки матки. Установлено, что ориентиром длины шейки матки (ДШМ) при сроках гестации до 37 недель является показатель 25 мм по данным трансвагинальной ультразвуковой цервикометрии (УЗЦ) [6]. С другой стороны, бессимптомное укорочение шейки матки встречается довольно часто, возникает по ряду независимых причин и не всегда приводит к ПР. Для уточнения диагноза в таких случаях целесообразно использовать диагностические тест-системы, основанные на определении различных биохимических маркеров. К их числу относится плацентарный α-микроглобулин-1 (ПАМГ-1).
ПАМГ-1 – это низкомолекулярный белок весом в 20 000±2000 Да [7], который был найден в гистиоцитах амниотической, ворсинчатой и децидуальной ткани, в эндометрии, в гранулоцитах и в достаточно больших концентрациях в амниотической жидкости (2,000–25,000 нг/мл) [8–10]. ПАМГ-1 также можно обнаружить в цервикальном секрете в меньших концентрациях (0,05–2,0 нг/мл) [9]. Механизм и причины появления данного белка в цервикальном секрете до конца не изучены, но было установлено, что при наличии регулярных маточных сокращений, либо при наличии воспалительных процессов в плодных оболочках, обусловленных, к примеру, инфекцией, концентрация ПАМГ-1 в цервикальном секрете повышается [9, 11, 12].
Цель данного исследования состояла в том, чтобы определить, может ли комбинированное использование диагностической экспресс-тест-системы для определения содержания ПАМГ-1 в цервикальном содержимом и УЗЦ улучшить идентификацию спонтанных ПР у женщин с жалобами на тянущие боли внизу живота и интактными плодными оболочками.
Материал и методы исследования
Данное исследование является проспективным когортным исследованием, которое проводилось на основании наблюдения за пациентками, обратившимися в роддом городской клинической больницы № 7 г. Казани в период с июля 2015 по апрель 2017 гг., с предварительным диагнозом «Угроза ПР» и с интактными плодными оболочками. В исследование предлагалось вступить женщинам старше 18 лет с жалобами на периодические тянущие боли внизу живота с одноплодной беременностью в сроки от 22 до 34 недель. Для определения состояния родовых путей проводилось влагалищное исследование с последующей УЗЦ. Всем беременным, вошедшим в исследование, проводился тест на качественное определение содержания ПАМГ-1 в шеечно-вагинальном секрете. Ввиду отсутствия данных за расхождение в результатах теста до и после влагалищного исследования/УЗЦ тест проводился вне зависимости от этих исследований [13].
Наличие одного из следующих состояний было основанием для исключения пациенток: хориоамнионит, преждевременный разрыв плодных оболочек, предлежание плаценты, кровянистые выделения из половых путей, установленные хромосомные аномалии плода, любое состояние матери или плода, требующие досрочного родоразрешения.
Срок гестации определялся как среднее значение, полученное по результатам первого и второго скринингового ультразвукового исследования. Измерение длины шейки матки проводилось трансвагинальным датчиком, при условии, что цервикальный канал и ось шейки матки находились в одной сагиттальной плоскости, и вне схватки. Производился трехкратный замер длины шейки матки, и наименьший считался истинным.
В качестве тест-системы для качественного определения наличия ПАМГ-1 в шеечно-вагинальном секрете использовалась тест-система PartoSure (2013 AmniSure International LLC; в настоящее время тест-система находится на регистрации в Росздравнадзоре), пороговая концентрация определения ПАМГ-1 при которой соответствует 4 нг/мл. Забор материала для определения ПАМГ-1 производился из заднего свода влагалища.
В качестве исследуемых показателей учитывались: частота спонтанных ПР в течение 48 часов, 7 и 14 суток, частота ПР среди женщин с шейкой матки более 25 мм и менее 25 мм.
Статистический анализ включил в себя расчеты показателей чувствительности и специфичности, положительных и отрицательных прогностических значений. Кроме того были рассчитаны критерии χ2 Пирсона, нормированное значение коэффициента Пирсона и точный критерий Фишера с целью установления наличия корреляции и ее силы между исследуемыми факторами риска и исходом. Данные обрабатывались с помощью программ Microsoft Excel 2011 для Mac версия 14.4.7, MedCalc trail version.
Результаты и обсуждение
В исследование были включены 172 пациентки, удовлетворявшие критериям включения и согласившихся на проведение исследования. Были рассчитаны показатели чувствительности и специфичности для теста на определения ПАМГ-1, проведенного у 128 беременных женщин, имевших ДШМ 25 мм и менее (по данным УЗЦ) и 44 пациенток с ДШМ 26 мм и более (рисунок).
Расчеты показали, что данный тест в настоящем клиническом опыте обладает чувствительностью 0% и специфичностью 100% в условиях ДШМ >25 мм. Данный факт указывал на неифнормативность данного теста в этих условиях, и в связи с этим было решено прекратить постановку теста на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете пациенткам с ДШМ>25 мм.
Анализ четырехпольной таблицы и расчет критерия χ2 Пирсона (33,860 р<0,01), нормированного значения коэффициента Пирсона (0,647) и точного критерия Фишера (0,000002 р<0,05) показал наличие сильной корреляционной связи между результатом теста и наступлением ПР. Аналогичный анализ также показал наличие значимой корреляции между значением ДШМ и наступлением ПР (коэффициент Кендала=-0.318 при р=0,0267). Корреляционная связь между ДШМ и наступлением родов тем сильнее, чем короче шейка матки и достигает своего диагностически значимого максимума при ДШМ ≤15 мм.
В табл. 1 представлены демографические характеристики исследуемой группы, некоторые особенности течения беременности и терапии. Частота ПР в зависимости от времени наступления родов, срока гестации, ДШМ и результата теста представлена в табл. 2. Как представлено в табл. 1, средний гестационный срок на момент обращения и постановки теста составил 28–29 недель (размах от 22 до 34 недель). Все беременные обратились с жалобами на тянущие боли внизу живота длительностью от нескольких часов до нескольких недель. По данным кардиотокографии и/или ультразвукового исследования регулярные маточные сокращения зарегистрированы у 19 беременных (14,8%), частота которых варьировала в промежутке от 1–2 в час длительностью 5–10 секунд до 8–10 в час длительностью до 25 секунд. У 79,1% беременных при влагалищном исследовании были обнаружены структурные изменения, такие как укорочение и/или размягчение. При этом у 21,8% исследуемых присутствовало укорочение шейки матки по данным УЗЦ (в основном за счет воронкообразного расширения внутреннего зева), несмотря на кажущееся отсутствие структурных изменений по данным влагалищного осмотра. Данные наблюдения еще раз подтверждают тот факт, что беременным с симптоматикой угрожающих ПР целесообразно проведение УЗЦ с целью установки истинной ДШМ, не останавливаясь на одном лишь влагалищном исследовании.
В табл. 3 представлен подробный расчет статистических показателей, таких как чувствительность, специфичность, отношение правдоподобия, относительный риск и отношение шансов для различных интервальных значений ДШМ и теста на определение ПАМГ-1. Наиболее клинически и статистически значимые параметры выделены жирным шрифтом.
Наблюдалась следующая закономерность: вероятность родов в ближайшие 14 суток в 2,8 раза выше у беременных с тянущими болями внизу живота и ДШМ ≤15 мм в сравнении с беременными с более длинными шейками матки по данным УЗЦ. Использование теста на определение ПАМГ-1 в шеечно-влагалищном секрете улучшает прогнозирование исхода. При положительном результате теста у женщин с ДШМ ≤25 мм риск досрочных родов в течение 0–14 суток в 12,9 раза выше, чем у женщин с отрицательным результатом теста.
Из данных, приведенных в табл. 3, следует, что тест на определение ПАМГ-1 уступает методу УЗЦ в показателях чувствительности, но дальнейшие расчеты отношения правдоподобия показывают, что положительный результат теста более информативен и статистически достоверен, нежели факт укорочения шейки матки менее 25 мм и/или 15 мм. Показатели специфичности, бесспорно, выгодно отличаются в сторону теста на определение ПАМГ-1. Данная высокая специфичность приводит к уменьшению количества ложноположительных результатов.
Одним из важных явлений, которое мы наблюдали во время этого исследования, стало то, что совместное использование этих двух методов (УЗЦ и тест на определение ПАМГ-1) улучшает их диагностическую эффективность.
Выводы
- Существует сильная корреляция между положительным результатом теста на ПАМГ-1 и вероятностью наступления родов в ближайшие 0–14 суток.
- Тест на определение ПАМГ-1 теряет свою информативность при условии, что ДШМ по данным УЗЦ более 25 мм.
- Корреляция между ДШМ и вероятностью наступления родов тем сильнее, чем короче шейка матки, достигая своего статистического максимума при значении ДШМ ≤15 мм.
- Данные УЗЦ ввиду своих показателей чувствительности позволяют отобрать из общего числа беременных с симптоматикой ПР тех, у кого риск ПР действительно есть.
- Тест на определение ПАМГ-1 ввиду своих показателей специфичности позволяет из отобранной группы исключить пациенток с неоправданным риском ПР.
