Гиперплазия эндометрия (ГПЭ) представляет собой патологический процесс в слизистой оболочке матки, который характеризуется пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [1]. Согласно используемой в настоящее время бинарной классификации ВОЗ от 2014 г., выделяют две категории: ГПЭ без атипии и атипичная гиперплазия/интраэпителиальная неоплазия эндометрия [2]. Морфологически ГПЭ без атипии характеризуется увеличением числа железистых и стромальных элементов. Железы в строме распределены относительно неравномерно, размер их варьирует (от мелких до крупных, кистозно-расширенных), а выстилающий железы эпителий чаще всего высокий призматический, с гиперхромными ядрами, располагающимися на разных уровнях и создающий ложномногорядную выстилку [3]. При этом клеточная строма насыщена аргирофильными волокнами и капиллярами и нередко приобретает веретонообразую форму в связи со сдавлением железами. Атипичная ГПЭ представляет собой очаговое или диффузное расположение желез с увеличением их объема, уменьшением объема стромы между ними, имеет выраженную многорядность эпителия, вариабельное количество митозов, а ядра с полиморфизмом утрачивают свою базальную ориентацию, при этом ядрышки становятся неразличимыми [4].
К возможным факторам риска возникновения ГПЭ можно отнести раннее менархе, наличие нерегулярного менструального цикла, отсутствие родов в анамнезе, поздний репродуктивный возраст в момент наступления менопаузы [5]. Помимо этого, состояние гиперэстрогенемии также может способствовать возможному развитию ГПЭ при наличии ожирения, эстрогенпродуцирующих опухолей яичников, состояние хронической ановуляции, при приеме заместительной гормональной терапии только эстрогенами, фитоэстрогенов. К серьезному фактору риска развития ГПЭ и рака эндометрия (РЭ) относится прием тамоксифена в рамках лечения рака молочной железы, сахарный диабет, а также наследственные факторы (синдром Линча, Коудена и Пейтца–Егерса) [6–8].
В структуре гинекологических заболеваний женщин репродуктивного возраста ГПЭ встречается с частотой от 15 до 50% наблюдений. Важно отметить, что ГПЭ без атипии увеличивает риск развития РЭ; однако такое прогрессирование в настоящее время остается незначительным, и в большинстве случаев осуществлять контроль за данным состоянием возможно за счет гормонального лечения и/или раздельного диагностического выскабливания [2, 8]. ГПЭ с атипией имеет значительно повышенный риск развития онкологических процессов эндометрия, так как у около одной трети данных пациенток РЭ диагностируется в течение одного года. Карцинома эндометрия является наиболее распространенным гинекологическим злокачественным заболеванием. Ожидается, что уровень заболеваемости будет увеличиваться в связи с ростом индекса массы тела, развитием ожирения, а также наряду с увеличением продолжительности жизни [9, 10].
Уровень пятилетней выживаемости при РЭ составляет порядка 80%, за счет диагностики данного заболевания на ранней стадии, и 15% – при диагностировании РЭ на IV стадии [11, 12]. В связи с этим, на сегодняшний день существует необходимость поиска специфичных неинвазивных маркеров и предикторов для раннего выявления малигнизации ГПЭ и последующего развития РЭ.
Нервная система, по данным исследований, представляет собой весьма интересный потенциальный фактор развития и прогрессирования онкологических заболеваний, в том числе и РЭ, изучение которого в данном аспекте может выявить определенные преимущества в клиническом ведении и лечении таких пациенток.
Нейронный контроль матки обеспечивается волокнами симпатической и парасимпатической нервных систем, создавая висцеральную совместную регуляцию, и в зависимости от характера передаваемых раздражителей автономная иннервация имеет как афферентный (от периферии к центральной нервной системе), так и эфферентный пути (от центральной нервной системы к мышечному компоненту) [13–15].
Топографически вегетативные нервные волокна распределены в матке неоднородно (плотность нервных волокон умеренная в циркулярных и продольных слоях миометрия и повышенная вокруг дугообразных и радиальных артерий, которые расположены между вышеуказанными двумя слоями гладких мышц). Неизмененный эндометрий, по данным исследований, скудно иннервирован вегетативными волокнами, а идентификация нервных волокон в функциональном слое является спорной и потенциально может быть связана с гормональными изменениями в репродуктивном периоде и менструальном цикле в частности [16, 17]. Однако, при наличии эндометриоза, наоборот, будет определяться более плотная иннервация, которая состоит из симпатических, парасимпатических и сенсорных нервных волокон [18, 19].
Эстрогены и прогестерон, помимо основных
функций, также могут оказывать влияние на изменение иннервации матки в ответ на происходящие циклические гормональные изменения. Симпатические нервные волокна являются более восприимчивыми, и под воздействием высокого уровня эстрогенов происходит дегенерация симпатических терминальных аксонов в миометрии; при этом парасимпатические и сенсорные нервные волокна не претерпевают существенных изменений. Также эстрогены являются важным модулятором высвобождения норадреналина из нервных окончаний, оказывая влияние на его метаболизм и на активность его синтетических ферментов. Прогестерон, в свою очередь, вероятно, опосредует пластичность нейронов, однако, его роль до сих пор остается неясной [20, 21].
По данным исследований, онкологические клетки могут стимулировать рост нервных волокон за счет паракринной секреции нейротрофических факторов (нейронеогенез), который способствует формированию ангиогенеза и воспаления. Макрофаги, ассоциированные с опухолью, в свою очередь, секретируют провоспалительные цитокины (интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-8 и фактор некроза опухоли (TNF)-α). Таким образом, нервные волокна выделяют нейротрансмиттеры (в том числе, норадреналин, ацетилхолин), которые связывают нейрорецепторы в онкологических и стромальных клетках (иммунных и эндотелиальных), оказывая стимулирующее воздействие на рост опухоли. Помимо этого, эстрогены оказывают влияние на возникновение рака эндометрия, а также на индукцию его роста за счет нарушения баланса с прогестероном в сторону их преобладания. При связи эстрогенов с соответствующими рецепторами происходит активация факторов роста (эпидермальный фактор, инсулиноподобный фактор роста-1), транскрипционных факторов c-fos и c-myc и сигнального пути PI3K/Akt [22]. Также происходят изменения в геноме, регуляторах транскрипции, связанных с передачей сигналов от эстрогенов, что приводит к усилению передачи данных сигналов, а также снижению активности симпатических волокон, формируя преобладание парасимпатических нервных волокон, что является одним из наиболее важных факторов риска развития РЭ и его прогрессирования [22–24].
По результатам исследований предположено влияние иннервации на прогрессирование РЭ за счет перераспределения нервных волокон в эндометрии и создания воспалительного микроокружения опухоли [25–27].
Выявлено влияние адренергической сигнализации при РЭ за счет оценки реакции на стрессовое состояние, при котором повышена адренергическая сигнализация. На животных моделях было показано, что вызванное стрессом высвобождение катехоламина потенциально может активировать β-адренорецепторы в опухолевых клетках и стимулировать повышенную экспрессию проангиогенных молекул (например, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)), что приводит к усиленной васкуляризации опухоли, более агрессивному росту и метастазированию [28]. Также показано, что экспрессия VEGF, которая повышена в висцеральной жировой ткани среди пациенток с ожирением, коррелирует с усиленным ростом опухоли, увеличением сосудистой сети, что было продемонстрировано на животных моделях in vivo [28–30].
При онкологических заболеваниях эндометрия активна и дофаминергическая сигнализация. Определена высокая экспрессия рецептора дофамина 2-го типа при агрессивных типах РЭ, что коррелировало со степенью, стадией и плохой выживаемостью пациенток [31]. Показано, что один из перспективных экспериментальных противоопухолевых препаратов из класса имипридонов, который проходит клинические исследования (антагонист рецептора дофамина 2-го типа – ONC201), эффективно ингибирует клеточную пролиферацию при РЭ посредством индукции апоптоза и усиления клеточного стресса, что потенциально может являться одним из новых средств в нейротерапии РЭ [31, 32]. Также одним из нейромодуляторов при РЭ является исследуемое вещество P (SP), представляющее собой ундекапептид, относящийся к семейству тахикининов, который широко экспрессируется, как в центральной, так и в периферической нервной системе. Выявлено его участие в прогрессировании РЭ за счет индукции экспрессии VEGF, пролиферации и метастазирования РЭ [33].
В инфильтрирующих опухолях эндометрия обнаружены и холинергические волокна. Имеющиеся холинергические рецепторы (ацетилхолиновые рецепторы (АХР)) являются трансмембранными рецепторами, подразделяются на никотиновые (Н-рецепторы, или нАХР) и мускариновые (М-рецепторы, или мАХР), а эндогенным лигандом-агонистом для них является ацетилхолин. Ацетилхолин представляет собой нейротрансмиттер, который синтезируется, накапливается и высвобождается холинергическими нейронами, а ключевыми молекулами, передающими ацетилхолин, являются метаботропные мАХР и ионотропные нАХР [34].
В исследованиях было показано, что при РЭ высоко экспрессируются мАХР 3 типа, и определяется их тесная корреляция с сосудистой инвазией и метастазированием в лимфатические узлы, что совместно с другими клинико-патологическими факторами риска может иметь значительную клиническую ценность в таргетной терапии пациенток с карциномой эндометрия [35].
Группа нАХР представляет собой гетерогенное семейство ионных каналов, повсеместно экспрессируемых в центральной нервной системе, которые, реагируя на эндогенный нейромедиатор ацетилхолин и/или никотин, участвуют в различных физиологических процессах. Они представляют собой ионотропные рецепторы, лиганд-зависимые катионные каналы суперсемейства cys-loop, состоящие из пяти субъединиц, организованных в центральную пору. Структура каждой субъединицы состоит из четырех трансмембранных доменов и вариабельной цитоплазматической петли между третьим и четвертым трансмембранными доменами, в то время как N- и С-концевые домены расположены во внеклеточном пространстве. Исходя из имеющихся данных, описаны десять изоформ α-субъединицы (α1–α10), четыре β-субъединицы (β1–β4) и по одной γ, δ и ε субъединицы [36]. Важнейшее отличие α субъединиц от других состоит в том, что первые содержат дисульфидную связь, необходимую для связывания агонистов в так называемом ортостерическом участке. Нейрональные нахР бывают гомомерными или гетеромерными и состоят из различных изоформ α и β субъединиц. Гомомерные нАХР состоят из пяти одинаковых α субъединиц, в то время как гетеромерные нАХР состоят из комбинаций α и β субъединиц. Одними из первых были открыты гомомерные α7 нАХР. Субъединичный состав нАХР определяет функцию рецептора. Так, гомомерный α7 нАХР участвует в быстрой синаптической передаче, а гетеромерный α7β2 нАХР проявляет метаботропные свойства и, наоборот, оказывает медленное действие [37, 38].
На протяжении десятилетий считалось, что нАХР экспрессируются только в нервной системе и в нервно-мышечных соединениях. Далее их экспрессия была обнаружена в опухолевых клетках при раке легкого, в связи с чем было высказано предположение об их участии в регуляции роста онкологических клеток, а также в регуляции апоптоза. Последующие исследования продемонстрировали участие нАХР в регуляции клеточной пролиферации, миграции, дифференцировки, процесса роста опухоли, ангиогенеза и метастазирования [37]. А понимание физиологической регуляции не только экспрессии нАХР, но и их сборки, транспорта и активации, специфичных для различных составов нАХР, имеет решающее значение для совершенствования методов исследования в поисках новых терапевтических и таргентных средств [39].
Изначально повышенный уровень α5-субъединицы был обнаружен в опухолевых клетках легких. Данную экспрессию связывают с эндотелиально-мезенхимальным переходом и миграцией клеток, что способствует прогрессированию заболеваний. В свою очередь, гиперэкспрессия субъединицы α7, по данным исследований, на ранней фазе онкогенеза немелкоклеточного рака легкого обеспечивает быстрый рост клеток и ангиогенез, после чего данная экспрессия α7 снижается. Полученные результаты говорят о том, что экспрессия субъединиц нахр регулируется и даже различается на разных стадиях онкологических процессов. Также определена высокая экспрессия α9-субъединицы нАХР при раке молочной железы [40].
В клетках неизмененного эндометрия выявлена экспрессия α7 субъединицы нАХР; при этом, по результатам исследований определено, что при активации данного рецептора происходит повышение секреции матриксной металлопротеиназы-9 (участвует в разрушении внеклеточного матрикса) и возможное развитие эндометриоза в последующем. При эндометриозе уровень α7 нАХР был значительно снижен, по сравнению с неизмененными клетками эндометрия. Таким образом, применение агонистов α7 нАХР потециально будет препятствовать эпителиально-мезенхимальному переходу, метаплазии и фиброгенезу в клетках эндометрия, провоцировать подавление экспрессии мРНК, IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, циклооксигеназы-2 в тканях эндометрия, что будет приводить к подавлению воспалительного процесса в окружающих тканях и замедлению прогрессирования заболевания в целом [41, 42].
При цервикальной интраэпителиальной неоплазии и раке шейки матки выявлена гиперэкспрессия других субъединиц нАХР (α3, α9, α10 и β4). При этом, по данным исследований, при воздействии конотоксинов на α9α10 или α3β4 субъединицы нАХР определяется ингибирование пролиферации клеток и снижение риска онкологической неотрансформации или прогрессирования рака шейки матки [43].
На сегодняшний день имеется небольшое количество исследований, где изучалась экспрессия данных рецепторов при гиперпластических процессах и РЭ и показана их роль в процессах ангиогенеза, апоптоза и роста опухоли. С учетом вышесказанного, изучение субъединиц нАХР в данной области представляет актуальное направление, и субъединицы нАХР потенциально могут рассматриваться, как перспективные предикторы данных состояний, а также в качестве мишени для таргетной терапии, что требует проведения дальнейших исследований [44, 45].
Таким образом, нервные волокна необходимы для создания определенного микроокружения опухоли. Холинергические и адренергические волокна высвобождают нейротрансмиттеры, которые стимулируют соответствующие рецепторы в иммунных клетках (макрофагах), стромальных клетках и кровеносных сосудах. Процессы миграции, инвазии и ангиогенеза вовлекают провоспалительные цитокины, хемокины и нейротрофические факторы, что будет способствовать росту опухоли. Также в процессе неотрансформации и формирования злокачественного образования имеет место повышенная иннервация с помощью аксоногенеза, основанного на секреции молекул, управляющих аксонами, и нейрогенеза, стимулирующего стволовые клетки de novo [44]. А изменение гормонального баланса в сторону преобладания эстрогенов является определяющим фактором изменений симпатической иннервации матки [45, 46]. Происходят взаимодополняющие действия симпатической и парасимпатической нервных систем, поскольку симпатические нервные волокна стимулируют прогрессирование онкологического заболевания на ранних стадиях, а парасимпатические нервные волокна способствуют распространению онкологических клеток на более поздних стадиях. Также определено повышение плотности данных нервных волокон в микроокружении злокачественных образований предстательной железы, толстой кишки и молочной железы, что переопределяет связь с агрессивностью опухоли, плохими клиническими исходами и снижением выживаемости пациенток [47].
Денервация первичной опухоли путем разрушения симпатических (адренергических) и парасимпатических (холинергических) нервных волокон хирургическим или фармакологическим путем приводила к значительному снижению роста онкологических заболеваний, таких как рак предстательной железы, желудка, поджелудочной железы и базалиомы на животных моделях [48].
Потенциально использование D2-агонистов в опухолях, экспрессирующих рецепторы дофамина, представляется многообещающим средством в качестве дополнительной терапии при раке молочной железы, поскольку активация дофаминергической сигнализации способствует индукции апоптоза. Использование антагониста мускарина потенциально также будет способствовать замедлению прогрессирования злокачественных образований, что было отмечено при мелкоклеточном раке легких. Однако потенциальные терапевтические эффекты холинергических антагонистов все еще находятся на стадии изучения [49].
Фактор роста нервов играет важную роль в возникновении боли. Помимо этого, через рецепторы данного фактора (TrkA и p75NTR) происходит стимуляция роста опухолевых клеток и их последующая инвазия. По данным исследований, экспрессия нейротрофического фактора роста головного мозга и его рецептора (TrkB) в значительной степени способствует пролиферации и диссеминации опухолевых клеток. В целом, идентификация нейротрофических факторов (индукторы роста опухолевых клеток), распространение злокачественных клеток, а также инфильтрация нервных волокон в опухолях демонстрируют потенциальную возможность использования данных молекул в качестве нового нейротерапевтического подхода [50].
Заключение
Таким образом, по данным исследований, выдвинуто предположение о важной роли нервных волокон в прогрессировании и инвазии опухолевого процесса. В этой связи антинейрогенная терапия, нацеленная на симпатические нервные волокна с использованием адренергических антагонистов, была оценена, как потенциально новая стратегия контроля роста опухоли при различных видах рака. Однако при РЭ, в отличие от других видов, состояние симпатической иннервации может быть вариабельным и в значительной степени зависит от баланса эстрогена и прогестерона. Выдвинута гипотеза о том, что симпатические нервные волокна являются определяющим фактором прогрессирования и рецидива опухоли эндометрия. Поэтому необходимо проведение дальнейших исследований для оценки взаимосвязи между гормональным статусом, нейропластичностью и развитием РЭ, одним из факторов риска которого являются гиперпластические процессы эндометрия. Это позволит получить важную информацию для диагностики, ведения и прогноза РЭ, и может привести к появлению новых терапевтических возможностей (антинейрогенных), отдельно или в комбинации со стандартными методами лечения, для улучшения здоровья и качества жизни женщин.
