Недержание мочи (НМ) является одной из сложных проблем в современной урогинекологии. В результате проспективного исследования (Prospective Urinary Incontinence Research — PURE, 2006), проведенного в 14 странах и включавшего 9487 женщин, установлено, что среди обследованных в возрасте от 30 до 60 лет распространенность НМ составила 21,5%, старше 60 лет — 44% [28].
Среди общего числа обратившихся за помощью в урологическую клинику НМ при напряжении было обнаружено у19% женщин [5]. Симптомы НМ имелись у каждой 10—15-й больной, посещающей женскую консультацию [7]. На основании опроса 3100 здоровых женщин установлено, что распространенность симптомов НМ у городских женщин в России составила 38,6%, больше половины (57,3%) из них постоянно отмечали симптомы НМ [7]. В Москве НМ страдают 30% женщин в возрасте от 25 до 74 лет, при этом частота НМ в возрасте старше 55 лет в 4 раза выше по сравнению с таковой в возрасте от 25 до 34 лет [2]. У женщин, страдающих НМ, существенно снижается качество жизни. На фоне НМ женщины оценивали свое состояние как плохое или очень плохое в3 раза чаще, чем как хорошее или очень хорошее. Несмотря на очевидные неудобства, вызванные неконтролируемой потерей мочи, данные популяционного исследования показали, что женщины редко обращаются за помощью к врачу. Так, более 70 % женщин на момент опроса не прибегали к врачебной консультации. Чаще они обращались за помощью к урологу, чем к гинекологу или врачам других специальностей. Лечение проводилось менее чем у 25% женщин с НМ, причем у 2,3 % — хирургическое. Треть опрошенных женщин использовали прокладки, при этом более 18% из них — постоянно [2]. Низкая обращаемость к специалистам связана не столько с интимным характером проблемы, сколько с отсутствием доступной информации о современных лечебно-профилактических возможностях и необходимости своевременной диагностики, что позволяет применить медикаментозную терапию заболевания и не допустить развития выраженных анатомических нарушений [7].
В 2002 г. Международный комитет по удержанию мочи (International Continence Society — ICS) привел в соответствие стандартизированную терминологию, согласно которой нарушения функции нижних мочевых путей при НМ классифицируются на четырех уровнях: симптом, признак, уродинамическая оценка и состояние. Симптом представляет собой жалобы больной на НМ в прошлом или во время визита к врачу, признак — наблюдение непроизвольной потери мочи при влагалищном исследовании, уродинамическая оценка направлена на объективизацию причин НМ. Симптом любой непроизвольной потери мочи может относиться к одному из трех типов НМ: стрессовому, ургентному и смешанному (сочетание стрессового и ургентного).
Самым распространенным видом НМ является стрессовое. НМ при напряжении имеется у 50%, ургентный и смешанный виды составляют 14 и32% соответственно [28]. Согласно определению ICS, симптомом стрессового НМ является ощущение потери мочи при физической нагрузке, признаком — наблюдение выделения мочи из уретры незамедлительно после увеличения абдоминального давления (кашель), уродинамической оценкой — непроизвольная потеря мочи, сопровождающаяся преобладанием интравезикального давления над максимальным уретральным при отсутствии активности детрузора. Термин «стрессовое недержание мочи» является общепризнанным. Под стрессом понимают факторы, приводящие к внезапному повышению внутрибрюшного давления. Это кашель, смех, чиханье, подъем тяжестей, бег, перемена положения из горизонтального в вертикальное и др.
Этиология и патогенез данного заболевания, несмотря на его распространенность, изучены недостаточно. Основные факторы риска развития стрессового НМ подразделяются на медицинские и социальные. Социальными факторами риска являются низкий социально-экономический статус и тяжелый физический труд [29].
К медицинским факторам риска относятся беременность ироды через естественные родовые пути, гормональные нарушения, наступление менопаузы, гистерэктомия, дисплазия соединительной ткани (ДСТ), ожирение, хронические обструктивные заболевания легких.
Симптомы НМ нередко наблюдаются у беременных женщин. У большинства женщин со стрессовым НМ выявлялась легкая степень НМ (при сильном кашле, чиханье), значительно реже — тяжелая степень НМ (при незначительном кашле, в покое) [6]. Имеются указания, что возникновение симптомов стрессового НМ связано с числом родов в анамнезе, массой новорожденного (более 4 кг), возрастом первородящей женщины. Однако многие исследователи придерживаются мнения, что основное значение имеет не число родов, а их качество, в том числе разрывы мышц тазового дна, применение в родах акушерских щипцов и других родоразрешающих операций, которые приводят к замещению мышечной ткани соединительнотканными рубцами.
Одним из ведущих этиологических факторов развития стрессового НМ у женщин в менопаузе является прогрессирующий дефицит эстрогенов, сопровождающийся атрофическими процессами в уротелии, уменьшением васкуляризации стенки мочеиспускательного канала, а также снижением содержания коллагена в соединительной ткани уро-генитального тракта и связках органов малого таза.
Значительную роль в генезе стрессового НМ играют нарушения в метаболизме соединительной ткани. ДСТ — нарушение развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса. Эти нарушения приводят к расстройству гомеостаза на тканевом, органном и организменном уровнях и проявляются различными морфофункциональными изменениями висцеральных и локомоторных органов с прогредиентным течением.
Дифференцированные ДСТ характеризуются определенным типом наследования, отчетливо очерченной клинической картиной, а в ряде случаев установленными и достаточно хорошо изученными генными или биохимическими дефектами. В этой группе дисплазий наиболее часто встречаются несовершенный остеогенез, синдромы Элерса—Данлоса, Альпорта и Марфана. Эти заболевания относятся к наследственным болезням коллагена — коллагенопатиям.
Недифференцированные ДСТ диагностируются тогда, когда набор фенотипических признаков не укладывается в клиническую картину ни одной из коллагенопатий. Для обозначения этих заболеваний в литературе используются термины «недифференцированная», «первичная», «малые формы дисплазии», «легкая генерализованная патология» [4]. Отмечается возможность существования ДСТ со смешанным фенотипом, в отношении которой применяется акроним «MASS-фенотип» по первым буквам наиболее частых фенотипических признаков (Mitral valve, Aorta, Skeleton, Skin) [20]. Эта группа заболеваний выделяется как нозологически самостоятельный синдром ДСТ полигенно-мультифакториальной природы, проявляющийся внешними фенотипическими признаками с диспластическими изменениями соединительной ткани и клинически значимой дисфункцией одного или нескольких внутренних органов [9].
Недифференцированная ДСТ — не единая нозологическая единица, а генетически гетерогенная группа, которая служит основой формирования различных хронических заболеваний. Клинико-морфологические проявления недифференцированной ДСТ разнообразны. Они могут включать скелетные изменения, связанные с нарушением строения хряща, непропорционально длинные конечности, арахнодактилию, деформации грудной клетки, сколиозы позвоночника, плоскостопие, патологию развития зубов, прикуса, кисты, патологию суставов (склонность к вывихам), гиперэластичность, истончение, склонность к травматизации кожи, расширение вен и внешние признаки ускоренного старения. Отмечается раннее формирование морщин, деформация овала лица, в том числе гравитационный птоз (обвисание мягких тканей лица). Кроме того, ДСТ предрасполагает к бронхолегочной и реноваскулярной патологии, способствует потере мышечной массы (в том числе сердечной и глазодвигательной мускулатуры) и нарушениям функции желудочно-кишечного тракта. Поражения сердечно-сосудистой системы разнообразны: пролапс митрального клапана (наиболее распространенная сердечная аномалия при ДСТ, обнаруживается при эхокардиографическом исследовании), венозная недостаточность, варикозная болезнь, а также патологии гемостаза [3,8,10]. Не вызывает сомнения тесная взаимосвязь между состоянием иммунной системы и ДСТ [11]. Нарушения в иммунной системе больных выражаются иммунодефицитом, который на клиническом уровне проявляется рецидивирующими и хроническими воспалительными процессами верхних дыхательных путей, легких, почек и кожных покровов. Антигены гистосовместимости I и II классов не только ассоциированы с предрасположенностью к развитию ДСТ и с особенностями ее клинических проявлений, но и определяют наличие отклонений в иммунной системе, что указывает на важную роль генетических факторов в патогенезе этих заболеваний.
Синдром ДСТ часто сочетается с патологией мочевыделительной системы. Почти у каждого третьего пациента наблюдается частое мочеиспускание, НМ при напряжении, чувство неполного опорожнения мочевого пузыря, никтурия, энурез, симптомы дизметаболической нефропатии, а при углубленном обследовании выявляется поликистоз, дивертикулез мочевого пузыря, нефроптоз, атония чашечно-лоханочной системы, удвоение почки и/или мочевыводящих путей [27]. ДСТ имеет значение в формировании женского бесплодия, его трубноперитонеальной формы [1]. Не исключается, что истмикоцервикальная недостаточность также ассоциирована с ДСТ [9].
Нарушение структуры соединительной ткани непосредственно связано с развитием НМ, опущением и выпадением внутренних половых органов (ОВВПО) и возникновением паравагинальных дефектов [7]. Основными факторами риска развития стрессового НМ считают изменение соединительной ткани вследствие беременности, возраста больной, а также гормонального статуса. У женщин со стрессовым НМ содержание общего коллагена в круглой связке и разрезе кожи на 40% ниже, чем у здоровых женщин [30]. Исследователи полагают, что снижение содержания коллагена приводит к нарушению поддерживающего урогенитального аппарата и уменьшает гипермобильность шейки мочевого пузыря. Указывается и на наличие грыж передней брюшной стенки, варикозного расширения вен нижних конечностей, опущения и выпадения матки у женщин со стрессовым НМ [30].
Для лучшего понимания патофизиологии стрессового НМ необходимы более глубокий анализ нарушения структуры соединительной ткани, изучение молекулярно-генетических основ данной патологии.
Принципиальное отличие соединительной ткани от других типов ткани это избыток внеклеточной матрицы (ВКМ) при сравнительно небольшом количестве клеток. В молекулярной биологии ВКМ определяется как сложная сеть, сформированная многочисленными макромолекулами (такими, как протеогликаны, коллагены и эластин). Взаимодействуя друг с другом и с клетками, эти макромолекулы поддерживают структурную целостность тканей [12]. Именно матрица обеспечивает организованную среду. Все макромолекулы, составляющие ВКМ, производятся клетками в матрице. В большинстве соединительных тканей матричные макромолекулы синтезируются фибробластами, а в специализированных типах соединительной ткани, таких, например, как хрящ и кость, — хондробластами и остеобластами.
ВКМ состоит из трех компонентов: гелеобразной среды, коллагеновых и эластиновых волокон. Важным компонентом ВМК является гелеобразная среда, формируемая протеогликанами, представляющими собой растянутые полипептидные цепи с многочисленными полисахаридными цепями гликозаминогликанов, присоединенных посредством ковалентных связей. Многочисленные цепи протеогликанов прикрепляются к особому виду гликозаминогликана — полимеру гиалуроновой кислоты, называемому гиалуронаном. Нити гиалуронана скрепляют структуру геля в единое целое, и этот полисахаридный гель может противостоять сжатию и растяжению ВКМ и в то же время обеспечивать быструю диффузию питательных веществ, строительных материалов и гормонов между кровью и клетками соединительной ткани.
Механически структура геля усилена посредством коллагенoвых волокон (состоящих главным образом из коллагена I), которые формируют скелет соединительной ткани, волокон из эластина и фибриллинов, которые придают соединительной ткани эластичность, иретикулярных волокон (коллаген III), которые образуют перекрестные связи между всеми волокнами.
Гелеобразная субстанция ВКМ сформирована протеогликанами и многодоменными гликобелками. Протеогликаны прикрепляются к нитям гиалуронана, каждая из которых содержит более 25 тыс. мономеров гиалуроновой кислоты, каждая нить может быть длиной внесколько десятков микрометров. Гиалуронан синтезируется посредством гиалуронансинтетаз (гены HAS1, HAS2 и HAS3), его распад осуществляется гиалуронидазами (гены HYAL2, HYAL3, HYAL4 и HYALP).
Протеогликаны содержат длинные цепочки полисахаридов, которые при физиологических условиях отрицательно заряжены вследствие ковалентно присоединенных сульфатов иуронатов. Для каждого типа протеогликана имеются многочисленные белки, которые специфически связываются с ним, а также не менее многочисленные синтетазы, вовлеченные в синтез цепей гликозаминогликанов и их присоединение к белковой сердцевине. Протеогликаны и соответствующие гены классифицируются согласно их гликозаминогликановым цепям; основные типы включают хондроитинсульфат протеогликан (гены CSPG1, CSPG2, CSPG3, CSPG4, CSPG5, CSPG6) и гепарансульфат протеогликан (перлекан, ген HSPG2). Эти протеогликаны вовлечены в основном в образование геля. Декорин (ген DCN) и люмикан (ген LUM) взаимодействуют с коллагеновыми волокнами и ограничивают диаметр волокон.
Многодоменные гликобелки включают фибронектин, ламинины и тенасцины. Данные белки состоят из десятков однородных структурных модулей (доменов), ковалентно связанных друг с другом с образованием цепей. Фибронектин (ген FN1) участвует в адгезии клеток к ВКМ, а также в процессах миграции клеток, заживления ран, свертывания крови и иммунного ответа. Ламинины (гены LAMA1, LAMA2, LAMA3, LAMA4; LAMB1, LAMB2; LAMC1, LAMС2) важны для дифференцирования, адгезии имиграции клеток; генетические дефекты в большинстве ламининов приводят к серьезным формам мускульной дистрофии и булезного эпидермолиза. Тенасцины (TNXB, TNC), вероятно, играют структурную роль, и дефекты в тенасцинах могут проводить к развитию синдрома Элерса–Данлоса [31].
Коллагеновые волокна придают соединительной ткани прочность и долговечность. Каждое коллагеновое волокно имеет диаметр в несколько микрометров и состоит из тысяч индивидуальных, плотно упакованных полипептидных цепей коллагенов. Коллагены — одни из основных белков во ВКМ и в соединительной ткани. В геноме человека существует около 50 генов, кодирующих различные коллагены, и продукты этих генов образуют более 20 типов коллагеновых волокон в различных тканях.
Коллагены различаются по их положению в ткани и по функциональному значению. Четыре основных типа коллагенов (I—IV) имеют соответствующие гены. Коллаген I (гены COL1A1, COL1A2) — основной компонент кости, который также присутствует в шрамах, сухожилиях и хрящах. Коллаген II (ген COL2A1) — основной компонент хряща. Коллаген III (ген COL3A1) формирует ретикулярные волокна, коллаген IV (гены COL4A1, COL4A2, COL4A3, COL4A4, COL4A5, COL4A6) — базальную мембрану под эпителием.
Коллагеновые болезни могут возникать не только вследствие генетических дефектов в коллагенах, но также вследствие генетических дефектов, влияющих на биосинтез, посттрансляционные модификации, секрецию, самосборку и ремоделирование коллагенов. Все эти процессы поддерживаются многими дополнительными белками и генами.
После синтеза проколлагенов на рибосоме происходит гидроксилирование специфических пролинов и лизинов. Полипептидные цепи самособираются в фибриллы, которые впоследствии ассоциируются в коллагеновые волокна.
Лизилоксидаза (ген LOX), а также лизилоксидазоподобные ферменты (гены LOXL1, LOXL2, LOXL3 и LOXL4) осуществляют поперечное сцепление полипептидных цепей коллагена, усиливая механическую прочность фибрилл. Дефицит активности LOX обнаружен у пациентов с синдромом Элерса—Данлоса [20]. Коллагеновые волокна присоединятся к клеточным мембранам через белки-адаптеры, такие как фибронектин (ген FN1) и многочисленные интегрины (более 20 генов). Протеогликан люмикан (ген LUM) и белок фибромодулин (FMOD) влияют на самосборку цепей коллагена, ограничивая размер фибрилл. Эксперименты на животных указывают, что делеции этих генов приводят к симптомам, напоминающим болезнь Элерса–Данлоса и другие заболевания соединительной ткани человека [20].
Ремоделирование (деградация или протеолиз) коллагеновых волокон ВКМ производится посредством матриксных металлопротеиназ (ММП). Активность различных ММП имеет чрезвычайно широкий спектр биологических последствий, поскольку они способствуют распаду большинства компонентов ВКМ, включая интерстициальные коллагены и коллагены базальной мембраны, протеогликаны, декорин, фибромодулин, фибронектин и др. [13,24]. В геноме человека присутствуют не менее 200 ММП-подобных генов, включая собственно ММП (25 генов), мембранно-связанные ММП, ADAM-протеиназы (дизинтегрин-металлопротеиназные домены), ADAMTS-протеиназы (дизинтегрин-металлопротеиназные домены с тромбоспондиновым мотивом) и др.
Несбалансированный протеолиз компонентов ВКМ, порождаемый избыточной активностью ММП, связан с рядом заболеваний. Активность индивидуальных ММП может регулироваться взаимодействиями со специфическими ингибиторами тканевых металлопротеиназ (TIMP-белки). Для каждой специфической ММП существует специфический TIMP-белок (например, для MMP1 ингибитор TIMP1 и т. д.). Специфические ММП, вызывающие распад коллагеновых волокон, известны под названием коллагенaз.
Эластические волокна придают эластичность ВКМ и соединительной ткани. Основной их компонент — эластин. В отличие от коллагенов эластин представлен только одним геном (ELN нахромосоме 7), полипептидные цепи эластина не гликозилируются и не содержат гидроксилизинов. Эластические волокна сформированы не только эластином. Эластиновые цепи волокон защищены снаружи гликобелками микрофибрилл, которые включают фибриллины (гены FBN1, FBN3), фибулины (гены FBLN1, FBLN2, FBLN5) и эмилины (EMILIN1, EMILIN2, EMILIN3, EMILIN4). Эти сравнительно мало исследованные белки регулируют взаимодействие между эластином и микрофибриллами. Данные волокна ремоделируются эластазами (гены ELA2A, ELA2B ELA3B, ELA3A, ELA1, ELA2).
Таким образом, представленное описание функций белков ВКМ позволяет сформулировать многочисленные молекулярные механизмы, посредством которых могла бы возникнуть ДСТ. Любой дисбаланс в этой системе соединительной ткани, будь топатологическая пролиферация ткани (вследствие, например, генетических дефектов в гене TGFBR1 рецептора TGF), избыточный распад коллагенoв, дефекты в структурных генах (протеогликанах, коллагенах, эластинах) или аномалии в посттрансляционных модификациях, может приводить к ДСТ [22].
Учитывая частую ассоциацию ДСТ со стрессовым НМ, успех в диагностике и лечении, а также прогнозировании риска развития стрессового НМ связан с поиском главных генетических маркеров соединительной ткани.
В настоящее время идентифицирован ряд генов, ассоциированных с данной патологией. Одним из важных генетических маркеров является ламинин γ1. Установлено значительное повышение его экспрессии у женщин со стрессовым НМ, что может обусловливать слабость связочного аппарата при данном заболевании [14]. Впоследствии был обнаружен еще один важный генетический маркер стрессового НМ — трансформирующий фактор роста β3 (TGFβ3), цитокин, участвующий в регуляции клеточного роста и дифференциации, стимуляции ВКМ и модуляции иммунного ответа. TGFβ3 стимулирует продукцию коллагена I и III типа, который обеспечивает прочность соединительной ткани. Его экспрессия у женщин со стрессовым НМ была достоверно выше по сравнению с таковой в контрольной группе [15].
Обнаруженное достоверное снижение экспрессии фибриллина-1 у женщин со стрессовым НМ дает основание считать его одним из маркеров патологического процесса при стрессовом НМ [26].
Большой интерес представляет изучение влияния полиморфизма генов на развитие стрессового НМ. В отличие от определения экспрессии генов, при котором производится биопсия парауретральных тканей, полиморфизм генов определяется в крови, что особенно важно для прогнозирования развития стрессового НМ у молодых женщин.
По данным исследования G. Nikolova и соавт., предположительным генетическим маркером стрессового НМ является α1-цепь коллагена I типа (COL1A1) [25]. В результате этого исследования было установлено, что G-T-полиморфизм гена Sp1, кодирующего α1-цепь коллагена I типа, достоверно ассоциирован с повышенным риском развития стрессового НМ у женщин. В другом исследовании при изучении полиморфизма гена, кодирующего α1-цепь коллагена III типа, вариант 2209G-A (rs 1800255) у женщин с ОВВПО встречался значительно чаще, чем в контрольной группе. В связи с этим указывается, что данный вариант, возможно, является фактором риска развития ОВВПО [22].
Стрессовое НМ часто сочетается с ОВВПО, так как в обоих случаях этиологическим фактором является слабость соединительной ткани. Поэтому определение полиморфизма генов при ОВВПО связано с поиском генов-кандидатов при стрессовом НМ. При обследовании женщин с ОВВПО в юношеском или зрелом возрасте, имеющих отягощенную наследственность в 3 поколениях, у 22% был выявлен полиморфизм гена: редкий T-вариант (тимин) в положении rs 10911193 промотора гена ламинина γ1 (LAMC1) с воздействием на сайт связывания транскрипционного фактора NFIL3. Частота полиморфизма этого гена в общей популяции составляет 4,9%. На основании этих данных высказано предположение, что полиморфизм в промоторе LAMC1 может повышать вероятность раннего возникновения ОВВПО [25]. Учитывая тесную связь стрессового НМ с ОВВПО, определение данного полиморфизма гена у женщин с НМ имеет большое прогностическое значение.
Как известно, эстрогены, прогестерон и их рецепторы имеют существенное значение в патогенезе ОВВПО и НМ. Дефицит эстрогенов и сопряженное с ним старение урогенитального тракта приводят к преобладанию распада коллагена над его синтезом. В связи с этим важным представляется изучение влияния полиморфизма генов рецепторов эстрогенов и прогестерона на развитие стрессового НМ у женщин. Действительно, выявлено значительное повышение частоты полиморфизма гена α-рецептора эстрогена (rs 2228480) у женщин с ОВВПО, что указывает на его возможное влияние на развитие данной патологии и стрессового НМ [16]. Впоследствии было установлено, что гаплотип CGCGC гена β-рецептора эстрогена также может быть ассоциирован с ОВВПО [17]. Достоверно ассоциирован с ОВВПО и полиморфизм гена рецептора прогестерона (rs 484389) [18].
Большой интерес представляет исследование, в котором с помощью технологии генетических микрочипов был обнаружен ряд одиночных нуклеотидных полиморфизмов (SNP), находящихся преимущественно на хромосоме 9q21, у женщин со стрессовым НМ и ОВВПО [13]. Однако для определения конкретных изменений генов в данном локусе хромосомы 9q 21 необходимы дальнейшие генетические исследования.
Определение полиморфизма генов у женщин со стрессовым НМ расширяет прогностические возможности генетических методов исследования, что позволит своевременно выявлять группы риска развития патологии и проводить адекватную профилактику данного заболевания у молодых женщин. Особое значение это имеет у беременных с факторами риска развития стрессового НМ после родов.
