Фертильность определяется как способность зачать и выносить потомство; соответственно, бесплодие означает снижение или отсутствие такой способности. Распространенность бесплодного брака, превышающая 15%, считается серьезной социально-демографической проблемой; в России этот показатель в некоторых регионах достигает 17,4%, что обусловливает значимость проблемы бесплодия для нашей страны [1, 2]. Относительная частота причин бесплодия колеблется в зависимости от изучаемой популяции [3, 4]. Женское бесплодие встречается несколько чаще мужского, и самыми распространенными причинами женского бесплодия считаются нарушения овуляции (25%) и проходимости маточных труб 20%). Остальные структурные или функциональные расстройства репродуктивной системы могут влиять на фертильность, но степень этого влияния трудно установить. Поэтому от 15 до 38% бесплодных супружеских пар, в зависимости от тщательности проведенного обследования и интерпретации полученных данных, имеют диагноз «бесплодие неясной этиологии», а около 5% случаев бесплодного брака наблюдаются при отсутствии каких-либо нарушений репродуктивной системы.
Одной из вероятных причин снижения фертильности и недостаточной эффективности программ преодоления бесплодия, особенно при его неясном генезе, признается стресс. Экспрессия рецепторов кортикотропин-рилизинг гормона (КРГ), необходимая для активации наиболее важного компонента нейроэндокринного стрессового ответа – оси адренокортикотропный гормон/надпочечники, сопровождается подавлением пульсовой секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) [5] и уменьшением функциональной активности репродуктивной системы. Этот эффект опосредуется различными нейрональнальными системами [6–8] и включает такие нейротрансмиттеры, как норэпинефрин, серотонин, глутамат и γ-аминомасляная кислота (ГАМК), а также нейропептиды КРГ, аргинин-вазопрессин и нейропептид Y, через нейроны гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), гонадотропин-ингибирующего гормона и кисспептина увеличивающие или снижающие пульсовой ритм секреции ГнРГ [9, 10]. Этот физиологический механизм имеет целью отложить возможное зачатие на более благоприятное время, но при персистенции стрессового фактора, каким иногда становится страстное желание забеременеть при неуверенности в собственной фертильности, незначительные альтерации пульсовой секреции нейрогормонов могут привести к бесплодию.
Другой важный механизм снижения фертильности в отсутствие видимых причин состоит в развитии окислительного стресса в яичниках. Сама овуляция считается стрессовым фактором, сопровождающимся воспалительной реакцией, в процессе которой повышаются синтез простагландинов и продукция цитокинов, действие протеолитических энзимов, увеличивается сосудистая проницаемость [11]. В качестве посредников между компонентами воспалительной реакции в овуляторный процесс включаются свободные радикалы 12] – молекулы, обладающие повышенной реакционной способностью и участвующие в переносе электронов, обновлении клеточных мембран, рождении и смерти клеток. Свободные радикалы необходимы для созревания ооцита, так как на его заключительных этапах главным источником энергии является окислительное фосфорилирование в митохондриях [13], но избыток прооксидантов ингибирует АТФ-синтазу [14] и повреждает митохондрии, приводя к снижению содержания АТФ в ооцитах [15]. Связь между низким содержанием АТФ и плохим качеством ооцита известна [15], так же как и нарушение лютеинизации клеток гранулезы в результате окислительного стресса. Поэтому в физиологическом завершении процесса овуляции крайне важна деятельность системы защиты от свободных радикалов.
Главное звено антиоксидантной системы представляют ферменты (супероксиддисмутаза (СОД), каталаза, глутатионпероксидаза) и неэнзимные антиоксиданты (витамин Е, витамин С, глутатион, мочевая кислота, альбумин), присутствующие в фолликулах [16, 17]. Высокий уровень активности СОД в фолликулярной жидкости редуцирует повреждения ДНК, вызванные окислительным стрессом в ооцитах и клетках кумулюса, улучшая исходы оплодотворения и развития ооцитов до стадии бластоцисты после инсеминации in vitro, а ингибитор СОД вызывает обратный процесс [17]. Также была продемонстрирована польза добавок витаминов С и Е, увеличивавших число ооцитов в метафазе II и снижавших процент апоптических ооцитов по сравнению с контрольной группой. Так как витамины С и Е, помимо антиоксидантного действия, моделируют чувствительность тканей к половым гормонам [18], следовательно, их дефицит ухудшает общее состояние тканей репродуктивной системы и регенерацию гормонозависимых слизистых оболочек, таких как эндометрий с исходами в гипопластическое дистрофическое состояние ткани или ее неуправляемую пролиферацию.
Окислительный стресс возникает при нарушении баланса между прооксидантами и антиоксидантами [19], или в результате избытка прооксидантов, создаваемого в том числе избыточной массой тела и такими факторами образа жизни, как курение, употребление алкоголя и некоторых медикаментов [12, 20], или дефицита антиоксидантов, активно расходуемых на нужды организма при действии различных стрессовых факторов и не поступающих в достаточном количестве извне.
Одним из существенных патофизиологических механизмов влияния окислительного стресса на фертильность признается увеличение уровня гомоцистеина, сульфгидрильной молекулы донора электронов, которая, перенося ионы меди и железа, генерирует перекисное окисление. Гипергомоцистеинемия связана с повышением тромбообразования, развитием эндотелиальной дисфункции, что ухудшает условия для имплантации, а во время беременности может стать причиной спонтанного аборта, преэклампсии, венозной тромбоэмболии [21]. Поскольку гомоцистеин является необходимым участником цикла однокарбоновых кислот, регулируемого фолатами при участии других витаминов группы В [22], его избыточное накопление возможно при генетически обусловленных дефектах ферментов, участвующих в метаболизме фолатов, или при недостаточном поступлении фолиевой кислоты с пищей 23]. Поэтому, хотя фолиевая кислота и не является антиоксидантом в строгом смысле этого слова, ее роль в предотвращении окислительного стресса не подвергается сомнению.
Охранительная роль нарушения лютеинизации гранулезы, созревания ооцитов и ухудшения условий для имплантации при окислительном стрессе очевидна. Если витаминов-антиоксидантов и таких серьезных участников разрешения тканевого стресса, как фолаты не хватает для противодействия прооксидантным факторам, то велика вероятность, что в случае наступления беременности дефицит витаминов станет причиной ее осложненного течения или формирования пороков развития плода [24–28].
Таким образом, снижение фертильности во время стрессовых ситуаций закономерно, и в нем принимают участие как нейроэндокринные, так и тканевые факторы, и поддержка адаптационной и антиоксидантной систем организма, приводя к благополучному завершению стрессовой реакции, может разрешить проблему идиопатического бесплодия, так же как и улучшить исходы лечения любой формы нарушения фертильности. Это тем более актуально, что в популяции чрезвычайно распространен дефицит многих микронутриентов [25]. В отечественных работах при обследовании детей недостаточная обеспеченность витамином С была выявлена у 56%, витаминами группы В – у 32–66%, а среди школьниц 14–18 лет дефицит витамина С установлен у 25%, фолатов – у 89% девушек. Молодые женщины 20–30 лет в недостаточном количестве потребляют цинк (61%), селен (84%), фолаты (90%). Таким образом, девочки-подростки и молодые женщины, формирующие репродуктивный потенциал, имеют заведомый дефицит витаминов и микроэлементов [29], в результате которого могут развиваться осложнения со стороны репродукции.
Несмотря на то что дефицит некоторых витаминов оценивается как редкий, их дотация в процессе прегравидарной подготовки считается необходимой. Это относится в первую очередь к токоферола ацетату (витамин Е), который вовлечен в процессы тканевого дыхания, метаболизм белков, жиров и углеводов, и поэтому даже незначительная его недостаточность негативно влияет на функции организма, в том числе на репродукцию [29]. Последствия гиповитаминоза Е, даже субклинического, хорошо известны в гинекологической практике, что совершенно закономерно вытекает из роли антиоксидантной системы в разрешении окислительного стресса, возникающего во время овуляции. Применение витамина Е с целью коррекции нарушений менструального цикла, подготовки к беременности и ее ведения имеет теоретическое и доказательное клиническое обоснование. В экспериментальных исследованиях дотации витамина Е уменьшали частоту хромосомных аномалий, вызываемых радиационным облучением, у эмбрионов [30], а также частоту пороков развития эмбриона у мышей с моделью сахарного диабета, что сопровождалось нормализацией апоптического белка Вах [27]. В клинических исследованиях была установлена прямая связь гиповитаминоза Е с риском преэклампсии и гестационного диабета и снижение риска при использовании витаминов-антиоксидантов [26].
Применение витамина С в медицине распространено еще шире, чем витамина Е [31], что обусловлено не только его полезными свойствами, но и особенностями метаболизма: человеческий организм лишен ферментной системы, позволяющей другим животным синтезировать аскорбиновую кислоту, и практически не способен ее депонировать, так что стабильное поступление витамина С в организм является условием выживания. Аскорбиновая кислота обслуживает сразу несколько звеньев стрессовой адаптации, в числе которых секреция нейрогормонов, например, КРГ и тиролиберина, поддержка системных адаптивных механизмов, включая гемостаз, ангиогенез и проницаемость капилляров, синтез и созревание матрикса соединительной ткани [32]. Способность организма усваивать кальций и железо, связывать и выводить токсичные металлы зависит от содержания витамина С, его уровнем обеспечивается химическая стабильность тиамина, пиридоксина, ретинола, токоферола и фолатов. Вместе с кальцием аскорбиновая кислота регулирует в гонадотрофах гипофиза специальный трансмембранный канал, определяя секрецию ЛГ и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), вместе с токоферолом защищает яичники от токсического воздействия и окислительного стресса [33], поддерживая нормальный овариальный цикл в периовуляторный период и в лютеиновой фазе. Поэтому применение витаминов Е и С целесообразно у женщин со сниженной фертильностью при подготовке к беременности [34], тем более что использование витаминов-антиоксидантов во время беременности снижает риск пре- эклампсии [35].
Фолаты, главным представителем которых является тетрагидрофолиевая кислота (ТГФ), обеспечивают жизненно важные функции организма – репликацию, репарацию и эпигенетическую регуляцию (метилирование) ДНК, включаясь в метаболизм кофакторами ферментных систем, осуществляющих перенос метильных групп, углеводородных радикалов, биосинтез пуриновых и пиримидиновых оснований. Нутриентная недостаточность фолиевой кислоты нарушает тканевые эффекты стероидов, в связи с чем возникают расстройства овариального цикла и созревания эндометрия [36], и играет важную роль в повышении риска пороков внутриутробного развития, среди которых дефекты нервной трубки, пороки сердца и мочеполового тракта [24, 37]. Предотвращение акушерских осложнений требует создания депо фолатов на этапе прегравидарной подготовки и продолжения дотации фолиевой кислоты во время беременности.
Фолиевая кислота является важным, но не единственным представителем витаминов группы В, потребность в которых у женщин со сниженной фертильностью особенно высока. Недаром на этапе прегравидарной подготовки и в течение беременности врачи часто назначают витамин B6 (пиридоксин 38], который является участником более чем 100 ферментных реакций организма [39, 40], партнером ключевых ферментов аминокислотного метаболизма и энергообеспечения мышечных сокращений. Витамин B6 вовлекается в обмен медиаторов, включая ГАМК, катехоламины, серотонин, простагландины и гистамин, подавляет сигнальные пути провоспалительной фракции, что демонстрируется падением острофазных показателей воспаления – C-реактивного белка и гомоцистеина [39].
Пациентки, получающие эстрогены, нуждаются в пиридоксине, так как он контролирует агрегацию тромбоцитов в ответ на АДФ и тромбин, тем самым предотвращая избыточное тромбообразование [41], и обладает противоопухолевым действием, модулируя эффекты стероидных гормонов на ядерном уровне и выступая важным защитным фактором от эстроген-зависимой избыточной пролиферации. Женщины, потребляющие витамин B6 в верхней трети диапазона, имеют на 36% меньшую вероятность развития рака молочной железы [42]. Профилактика гиповитаминоза B6 актуальна для всех женщин, получающих гормональную терапию по поводу снижения фертильности, поскольку половые стероиды снижают усвоение пиридоксина из пищи, ускоряют катаболизм активных форм витамина, нарушают фосфорилирование витамеров B6, усиливают деградацию пиридоксальфосфата, в результате чего уровень пиридоксина значительно снижается [43]. Дефицит витамина В6 сопровождается гипотимией, раздражительностью, повышением уровня тревожности, инсомнией [30]. Беременность, наступившая в состоянии дефицита пиридоксина, несет в себе риск развития сосудистых осложнений, расстройств углеводного обмена и нарушений развития нервной системы у детей [44]. В связи с этим назначение витамина В6 показано всем женщинам с нарушенной фертильностью, особенно получающим гормональную терапию, имеющим стрессозависимые расстройства или наследственное отягощение по ожирению и сахарному диабету [41].
Один из самых распространенных в популяции дефицитов, описанный как самостоятельный синдром – дефицит магния, макроэлемента с суточной потребностью до 300–400 мг, выполняющего функцию кофактора примерно для 300 ферментов, прямо или косвенно участвующего практически во всех анаболических и катаболических реакциях, обеспечении процессов возбуждения в нервных клетках и цикла сокращения/расслабления гладкой и поперечнополосатой мускулатуры [45]. На фоне нарушения функций, требующих участия магния, возникает благодатная почва для развития метаболических расстройств, артериальной гипертонии, болезней дезадаптации с повышением соматического и психологического напряжения, ростом тревоги и усталости. Потери магния возникают на фоне приема стероидных гормонов, влияющих на содержание макроэлемента через регуляцию экспрессии одной из его основных транспортных систем – ионного канала TRPM6, поэтому при приеме гормональных лекарственных средств, часто назначаемых женщинам с нарушенной фертильностью, возможно формирование магниевого дефицита, ухудшающего исходы лечения бесплодия и невынашивания беременности [46, 47]. Магний незаменим для лечения гестационных осложнений, его дефицит тесно связан с возникновением артериальной гипертензии, преэклампсии, эклампсии, гестационного диабета.
Для нормального метаболизма гормонов репродуктивной системы необходим микроэлемент цинк, проблемы с поступлением в организм которого, несмотря на достаточное его содержание в пищевых продуктах, существуют [48]. Ввиду малой концентрации цинка в плазме крови определить его дефицит сложно, а последствия дефицита весьма значительны, так как более 100 ферментов, в том числе карбогидраза эритроцитов, алкоголь-дегидрогеназа и щелочная фосфатаза, являются цинк-зависимыми. Микроэлемент входит в состав факторов транскрипции и гистонов, необходимых для процессинга ДНК, играет важную роль в работе рецепторов ряда гормонов, в частности, тироксина и эстрогенов. Процесс связывания эстрогенового рецептора с эстроген-реагирующими элементами в составе геномной ДНК осуществляет специальный ДНК-связывающий домен, содержащий в своем составе цинк (домены типа «цинковый палец»), поэтому с точки зрения активности рецептора дефицит цинка имеет такой же функциональный эффект, как и эстрогенный дефицит [49]. Нарушение функции эстрогеновых рецепторов и расстройство обратных связей отчасти объясняет дисрегуляцию секреции ЛГ и ФСГ при недостаточности цинка и отсутствии эффекта от лечения эстрогенами подобного вида расстройств, так как применение гормональной стероидной терапии снижает запасы цинка в организме [46]. Важным аспектом действия цинка является его включение в антиоксидантную систему, что позволяет микроэлементу совместно с витаминами Е и С защищать в яичниках яйцеклетки и желтое тело от овуляторного стресса [32], а организм в целом – от развития злокачественных опухолей. Таким образом, применение цинка в прегравидарной подготовке женщин с нарушенной фертильностью является обоснованным и целесообразным.
Количество селена, попадающего в организм человека с растительной пищей [48], зависит от его содержания в почве, а Россия относится к числу стран, почва которых бедна этим микроэлементом, определяющим нормальное функционирование антиоксидантной системы. Селен входит в состав глутатионпероксидазы, ключевого фермента антиоксидантной системы, восстанавливающего токсичную перекись водорода до молекулы воды. Но глутатионпероксидаза эффективна только вместе с СОД, а также витаминами Е и С. В комплексе ферментов и витаминов селен становится замыкающим звеном, без которого антиоксидантная система распадается, при этом дефицит витамина Е усугубляет клинические последствия нехватки селена. Кроме того, дисфункция селен-зависимых дейодиназ потенциально ведет к развитию классической картины гипотиреоза со снижением когнитивных функций, образованием зоба и привычным невынашиванием беременности. В недавних исследованиях была показана корреляция дефицита селена с развитием туберкулеза, вероятно за счет ослабления иммунной функции [50]. В составе витаминно-минеральных комплексов селен полезен пациенткам с нарушениями функции щитовидной железы, метаболическими заболеваниями (ожирение, диабет), преэклампсией в анамнезе, а также всем женщинам, нуждающимся в укреплении антиоксидантной системы, в том числе и для нормальной работы яичников, где селен осуществляет защитные функции наравне с цинком [33]. Так как применение стероидных гормонов сопровождается редукцией уровня селена [46], при назначении гормональной терапии женщинам, планирующим беременность, следует рекомендовать его дополнительный прием.
Гормональная терапия у женщин, планирующих беременность, должна быть тщательно взвешена с позиций пользы и риска как для самой пациентки, так и для будущего ребенка. Являясь необходимым компонентом лечения у женщин с эндокринным бесплодием и пациенток, вступающих в программы вспомогательных репродуктивных технологий, она может, однако, не иметь ожидаемого успеха ввиду формирования микронутриентного дефицита. Задача восполнения биологически активных веществ, расходуемых организмом в условиях стресса, и накопления их на нужды предстоящей беременности должна решаться, в первую очередь, у пациенток, проходящих курс лечения по поводу бесплодия, но также и у тех женщин, причина снижения фертильности у которых так и не была установлена. Разумно назначение витаминно-минеральных или витаминно-растительных комплексов, компоненты которых более всего отвечают нуждам восстановления фертильности.
Для полноценной подготовки к беременности ткани репродуктивной системы нуждаются в субстанциях, улучшающих процесс регенерации, к которым относят, помимо витаминов и микроэлементов, несколько аминокислот, в том числе аргинин. Аргинин стимулирует высвобождение гормона роста и пролактина, секрецию инсулина и глюкагона, является субстратом для синтеза оксида азота (NO) при участии NO-синтазы. Улучшение функции эндотелия оптимизирует кровоснабжение тканей [51] и способствует нормальному росту эндометрия [52]. Более того, васкулярные эффекты эстрогенов зависят от присутствия L-аргинина: вместе с аргинином эстрадиол выступает в качестве вазодилататора, а в условиях подавления связывания L-аргинина с NO-синтазы эстрадиол проявляет свойства вазоконстриктора [53]. Средства на основе L-карнитина, селена, цинка, витамина Е (например, спематон) за 3–4 месяца применения позволяют в несколько раз улучшить показатели спермограммы и восстановить фертильность мужчин [54]. Аналогичное действие оказывает аргинин на женскую репродукцию: сравнение профиля аминокислот дегенеративных яйцеклеток и ооцитов, созревших до второго мейотического деления, показало достоверную разницу содержания аргинина наряду с уровнем глутамина, валина и изолейцина [55]. Таким образом, введение в витаминно-минеральные комплексы L-аргинина оказывает дополнительное положительное действие, улучшая качество гамет и условия для имплантации у супругов со сниженной фертильностью.
Некоторые растительные компоненты тоже могут быть полезны при планировании беременности у женщин с бесплодием или невынашиванием беременности. К таким лекарственным травам относится витекс священный, который используется при многих гинекологических заболеваниях, особенно в случаях повышенной секреции пролактина [56]. Экстракт витекса священного обладает мягким дофаминергическим действием, что стало основой его применения в целях коррекции повышенной секреции пролактина и ассоциированных с латентной стресс-индуцируемой гиперпролактинемией состояний [57]. Гиперпролактинемия является важным фактором снижения фертильности, и нормализация секреции пролактина может сыграть положительную роль в преодолении бесплодия. Рассматриваются разные механизмы действия экстракта витекса священного, вероятно, не все они связаны с дофаминомиметическим эффектом. В клинических исследованиях было показано, что применение пищевых добавок витекса священного вне зависимости от уровня пролактина повышает содержание прогестерона плазмы крови в лютеиновой фазе менструального цикла и увеличивает частоту наступления беременности [58].
Перечисленные биологически активные вещества способны потенцировать и дополнять действие друг друга, одновременно нивелируя возможные побочные реакции, поэтому их совместное использование представляется более разумным. Такие комплексные средства испытываются в мире. Например, комплекс витаминов, минералов, L-аргинина, экстракта листьев зеленого чая и витекса священного продемонстрировал достоверно лучшие результаты по наступлению беременности у субфертильных женщин в плацебо-контролируемом испытании [59]. В отечественном наблюдательном исследовании назначение супружеским парам комплексов спематон и прегнотон приводило к наступлению спонтанных беременностей у женщин с бесплодием [54].
Витаминно-растительный комплекс прегнотон включает в свой состав комплекс витаминов, минералов, аминокислот и растительных экстрактов, восполняющих потребности репродуктивной системы на этапе подготовки к беременности. При использовании комплекса прегнотон эффективная работа антиоксидантной системы яичника поддерживается α-токоферолом, аскорбиновой кислотой и цинком, а процессы микроциркуляции улучшаются с помощью L-аргинина и витамина С. Магний вместе с витамином Е и экстрактом витекса священного повышает адаптивные способности нервной системы, устраняет эмоциональное напряжение, снижает болевые ощущения, а цинк улучшает чувствительность тканей к стероидам. Витамины группы В осуществляют множество полезных функций, в том числе создавая оптимальные условия для развития будущего эмбриона.
Главным показанием к применению средства прегнотон является снижение фертильности, особенно бесплодие. Прегнотон может назначаться всем женщинам, проходящим лечение по поводу бесплодия, в качестве прегравидарной подготовки вне зависимости от причин нарушения фертильности. Одновременное назначение комплекса спематон супругу может принести дополнительную пользу в решении задачи восстановления детородной функции у супружеской пары.
