По данным Росстата, в течение последних 15 лет количество пациенток с эндометриозом возросло в 2,5 раза; при этом общее число женщин с данной патологией в России составляет 2 млн, достигая 190 млн по всему миру [1, 2]. В последние годы в литературе чаще стало использоваться понятие «эндометриоидная болезнь» (ЭБ). Если термин ЭБ исходно предлагался для обозначения тяжелых форм эндометриоза, то, учитывая многогранность патогенетических особенностей с включением большинства регуляторных систем в виде нейро-обменно-эндокринно-иммунных нарушений и вариабельность клинических проявлений, в настоящее время дефиниция ЭБ используется довольно широко, подтверждая сложность генеза патологии с вовлечением внутренних органов и анатомо-функциональным поражением репродуктивной системы на всех иерархических уровнях [3, 4]. При прогрессировании эндометриоза отмечается снижение качества ооцитов, изменяются молекулярные основы пролиферации и секреции эндометрия, эмбриогенеза и имплантации бластоцисты [5]. Однако за последние десятилетия акушерская служба демонстрирует разительное совершенствование методов преодоления бесплодия, в том числе и эндометриоз-ассоциированного. Современные вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ), эффективные превентивные и терапевтические фармакологические агенты, междисциплинарное взаимодействие специалистов, высокотехнологичная дифференцированная хирургическая тактика, активное использование компьютерных и телекоммуникационных технологий, программ искусственного интеллекта определили увеличение частоты реализации репродуктивного потенциала у пациенток с ЭБ [6].
С ростом возможностей в отношении преодоления инфертильности акушеры-гинекологи столкнулись с обратной стороной медали – увеличением беременных высокого гестационного и перинатального риска, что подтверждается данными Всемирной ассоциации эндометриоза (World Endometriosis Society) [7, 8]. По результатам исследований Hamdan M. et al. (2015) отмечено увеличение частоты самопроизвольных выкидышей у пациенток с эндометриозом [9]. 30-летнее национальное когортное шотландское исследование (2018) показало повышение в 2,2 раза частоты предлежания плаценты и связанного с ним дородового и послеродового кровотечения у беременных с эндометриозом [10]. Pan M. et al. пришли к заключению, что частота преэклампсии (ПЭ) у пациенток с эндометриозом увеличивается в 2 раза, а сама патология является независимым фактором реализации указанного акушерского осложнения [11]. Данные метаанализа Bruun M. et al. (2018) свидетельствуют о повышенной вероятности наступления преждевременных родов (ПР) – ОШ 1,47; 95% ДИ 1,28–1,69; при этом у беременных с аденомиозом, по сравнению с пациентками с эндометриозом другой локализации, риск ПР оказался еще выше (ОШ 3,09; 95% ДИ 1,88–5,09) [12]. По данным систематических обзоров, многоцентровых когортных исследований доказана высокая частота развития задержки роста плода (ЗРП) у беременных с эндометриозом различной локализации [13, 14]. Кроме того, существует ряд фатальных осложнений гестации, реализующихся преимущественно у пациенток с глубокими инфильтративными формами эндометриоза – перфорация кишечника, спонтанный гемоперитонеум, псевдоаневризма маточных артерий и их ветвей, инфицирование, разрыв эндометриомы, спонтанный уроперитонеум. Такие потенциально опасные для жизни матери и плода осложнения являются редкостью, что подтверждается немногочисленностью исследований [15, 16].
Первоочередность и доминирование разных механизмов формирования ЭБ охвачены множеством дискуссий. Течение эндометриоза определяется наличием локального и системного воспаления и окислительного стресса, повышенной местной эстрогенной активности, недостаточности лютеиновой фазы цикла, иммунологических и сосудисто-эндотелиальных сдвигов, нарушенной сократительной активности матки [17, 18]. В связи с этим неблагоприятным преконцепционным фоном ранние сроки беременности сохраняют высокий риск реализации репродуктивного потенциала, отклонений в формировании системы «мать-плацента-плод» (СМПП), что способствует развитию акушерской патологии [19].
Следовательно, проблема «беременность и эндометриоз» требует осмысления закономерной цепи патогенетических событий, лежащих в основе неблагоприятных исходов гестации, что откроет направление поиска эффективных превентивных средств, предиктивных и диагностических методов акушерской патологии, ассоциированной с эндометриозом различной локализации.
Цель исследования: выявить патогенетические особенности доклинической стадии осложнений беременности при эндометриозе.
Материалы и методы
Проведено комплексное обследование 160 беременных с эндометриозом различной локализации в динамике беременности: I группу составили 85 пациенток с аденомиозом, II группу – 75 женщин с эндометриозом яичников (ЭЯ). У всех пациенток беременность наступила спонтанно. Критерии включения: подтвержденный диагноз аденомиоза или ЭЯ (анамнез, клиника, ультразвуковое исследование 2D/3D, магнитно-резонансная томография, гистологическое подтверждение); самопроизвольно наступившая одноплодная беременность; возраст до 35 лет. Критерии невключения: нарушение жирового обмена, экстрагенитальная патология (сахарный диабет 1 и 2 типов и другие эндокринопатии, аутоиммунные заболевания, патология сердечно-сосудистой системы, почек, печени); инфекции мочеполовой системы, беременность с применением ВРТ. Контрольную группу составили 30 здоровых беременных с неосложненным течением гестации.
Обследование проводилось в сроки 11–14, 19–22 и 30–34 недель с исследованием в крови маркеров провоспалительного состояния (С-реактивный белок (СРБ), фактор некроза опухоли (TNF)-α, интерлейкин (IL)-8, IL-4), плацентарного ангиогенеза (фактор роста плаценты (PlGF)), сосудисто-тромбоцитарного звена (циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК), фибронектин (ФН), максимальная амплитуда агрегации тромбоцитов (МААТ)) и функционального состояния эндометрия (плацентарный альфа-микроглобулин-1 (PAMG-1), альфа-2-микроглобулин фертильности (FAMG)). Проведен анализ частоты акушерских осложнений. Использованы цифровая система Voluson Е8 (GE Healthcare, США), фетальный монитор «GB 6» (General Meditech, КНР), МР-система Philips Achieva 1,5T (Philips Healthcare, США), анализаторы Accent M320 (PZ Cormay S.A., Польша), Торус 1230 (Dixion, РФ), ДДС-240 (Диакон, РФ), ChemWell 2910 (Awareness Technology, США), агрегометр Реалайт 1204 (Dixion, РФ). Для определения степени тяжести плацентарной недостаточности (ПН) применялась комплексная оценочная шкала [20–22]. Подтверждение диагноза ПН проводилось на основе морфологического исследования последов.
Статистический анализ
Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программы IBM SPSS Statistics 25 (IBM, США). Для верификации распределения показателей использована статистика Шапиро–Уилка. При нормальном распределении количественных параметров для их представления применялись среднее значение и стандартное отклонение – М (SD); при непараметрическом распределении признаков – медиана и межквартильный размах (Me [Q1; Q3], где Q1 и Q3 соответствуют 25-му и 75-му квартилям). При сравнении групп применяли критерии ANOVA, а также непараметрического метода Краскела–Уоллиса с последующими межгрупповыми сравнениями по U-критерию Манна–Уитни с поправкой Бонферрони (для двух групп сравнения критическое значение p<0,05, для трех – p<0,017). Внутригрупповая динамика параметров оценивалась парным критерием Уилкоксона. Анализ номинальных признаков выполнен с помощью четырехпольной таблицы с применением критерия χ2 Пирсона с поправкой Йейтса.
Результаты
Средний возраст пациенток с аденомиозом и ЭЯ составил 29,4 (3,3) и 30,6 (3,6) года соответственно (p=0,12); первичное бесплодие диагностировано у 22,3% (19/85) и 26,6% (20/75) пациенток, вторичное – у 77,7% (66/85) и 73,4% (55/75), χ²=0,20, p=0,65. Длительность бесплодия у женщин с аденомиозом составила 5,7 (2,1), с ЭЯ – 5,2 (2,4) года (p=0,08). Работающих пациенток с аденомиозом и ЭЯ соответственно оказалось 90,6% (77/85) и 88% (66/75), домохозяек – 9,4% (8/85) и 12% (9/75), χ²=0,07, p=0,78. Пациентки с аденомиозом и ЭЯ не имели различий по индексу массы тела (ИМТ) (22,6 (2,5) кг/м2 и 23,4 (2,1) кг/м2 соответственно, p=0,14), толщине эндометрия до наступления гестации (1,2 (1,5) см и 1,1 (1,8) см соответственно, p=0,28). В контрольной группе статистических различий с женщинами, страдающими аденомиозом и ЭЯ, по таким параметрам медико-социального статуса, как возраст (28,2 (3,8) лет), паритет (первобеременные – 30% (9/30), повторнородящие – 70% (21/30)), социальное положение (работающие – 86,6% (26/30)), ИМТ (22,9 (2,6) кг/м2) не выявлено (p>0,05).
Всем женщинам с аденомиозом проводилась гормонотерапия диеногестом в непрерывном режиме по 2 мг/сут 6–9 месяцев (81,2% (69/85)), а также агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона бусерелином в течение 3–4 месяцев (18,8% (16/85)). Лечение ЭЯ заключалось в лапароскопической цистэктомии с энуклеацией стенки эндометриомы, промыванием полости, адгезиолизисом, с последующим гистологическим исследованием биоматериала. Средний размер кист составил 6,7 (2,5) см, односторонняя локализация диагностирована у 70,6% (53/75), двусторонняя – у 29,4% (22/75) пациенток. Согласно классификации ЭЯ [8], у 73,3% (55/75) и у 26,7% (20/75) диагностировано заболевание II и III стадий соответственно. Индекс фертильности (EFI), с учетом Least functionalscore (LF) и AFS/ASRM-классификаций, составил 7,8 (0,9) баллов, что свидетельствует о 45–60% вероятности наступления беременности в течение 1 года и 60–70% вероятности – в течение 2 лет. С целью коррекции недостаточности лютеиновой фазы, предимплантационной подготовки эндометрия, всем женщинам с аденомиозом (после окончания основного курса гормональной терапии) и ЭЯ назначали дидрогестерон в циклическом режиме – с 16-го по 25-й дни цикла по 10 мг 3 раза в сутки [23, 24].
На ранних сроках беременность осложнилась, соответственно в I и II группах: умеренной рвотой беременных – у 11,8% (10/85) и 10,7% (8/75) (χ²=0,001, p=0,98); неразвивающейся беременностью – у 12,9% (11/85) и 2,7% (2/75) (χ²=4,34, p=0,04); самопроизвольным выкидышем – у 5,9% (5/85) и 9,3% (7/75) (χ²=0,28, p=0,60); угрозой прерывания беременности с ретрохориальной гематомой – у 18,8% (16/85) и 6,7% (5/75) (χ²=4,15, p=0,04), без гематомы – у 32,9% (28/85) и 33,3% (25/75) (χ²=0,01, p=0,91) женщин. Межгрупповые статистические различия отмечены по частоте неразвивающейся беременности и угрозы прерывания беременности с ретрохориальной гематомой, которые чаще наблюдались при аденомиозе (p<0,05); однако, по частоте ранних репродуктивных потерь различия отсутствовали (χ²=0,94, p=0,33) (табл. 1).
На поздних сроках беременность осложнилась в 100% наблюдений нарушением состояния фетоплацентарного комплекса (ФПК) – от дисфункции плаценты (23% (31/135)) до тяжелых форм ПН (77% (104/135)); характерные изменения были описаны в ранее опубликованных работах [20–22]. Сочетание ПН с другими акушерскими осложнениями диагностировано у 38,5% (52/135) беременных: в 55,8% (29/52) и 44,2% (23/52) наблюдений среди пациенток с аденомиозом и ЭЯ соответственно (χ²=0,96, p=0,33). Частота ПР составила 27,4% (37/135), что значительно выше популяционной. Следует отметить, что экстремально ранние ПР встречались только среди беременных, страдающих аденомиозом (3,0% (2/69)). Ранние и поздние ПР диагностированы в группах сравнения примерно с одинаковой частотой – 29,0% (20/69) и 22,7% (15/66) у пациенток с аденомиозом и ЭЯ соответственно (χ²=0,40, p=0,53). Необходимо принимать во внимание, что ПР при эндометриозе были как самопроизвольными, так и следствием другой акушерской патологии (ПЭ, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО)). ПЭ среди пациенток с ЭБ диагностирована в 13,3% (18/135) наблюдений, при этом среди женщин с аденомиозом – в 1,9 раза чаще, чем у беременных с ЭЯ (χ²=1,36, p=0,24). Ранняя манифестация и тяжелая форма ПЭ характерны для беременных с аденомиозом. Ранняя умеренная ПЭ диагностирована у 7,2% (5/69) и 3,0% (2/66) женщин (χ²=0,51, p=0,47), тяжелая ПЭ – у 8,7% (6/69) и 1,5% (1/66) пациенток с аденомиозом и ЭЯ соответственно (χ²=2,23, p=0,14). Реализация патологии плода, ассоциированной с ПН, на фоне аденомиоза и ЭЯ составила 85,5% (59/69) и 68,2% (45/66) наблюдений соответственно, со статистически значимым преобладанием у беременных с аденомиозом (χ²=4,79, p=0,03). ЗРП среди женщин с аденомиозом и ЭЯ диагностирована у 72,5% (50/69) и 57,6% (38/66) (χ²=2,67, p=0,10), хроническая гипоксия плода (ХГП) – у 50,7% (35/69) и 40,9% (27/66) беременных (χ²=0,94, p=0,33), при этом сочетание патологии имело место в 37,7% (26/69) и 30,3% (20/66) наблюдений (χ²=0,52, p=0,47). Клинический анализ ПН-ассоциированной патологии плода у беременных с аденомиозом и ЭЯ продемонстрировал более высокую частоту ЗРП и/или ХГП среди беременных, страдающих аденомиозом. Стоит отметить, что ранняя и выраженная ЗРП в 1,8 и 2,3 раза чаще диагностировались среди женщин с аденомиозом, чем с ЭЯ (χ²=1,97, p=0,16 и χ²=4,72, p=0,03). Предлежание плаценты и ПОНРП в 1,9 и 2,9 раза чаще встречались среди пациенток с внутренним эндометриозом, однако, статистически значимых различий не получено. Беременность, осложненная ПРПО, в 1,4 раза чаще диагностировалась у женщин с аденомиозом, чем с ЭЯ (χ²=0,38, p=0,54) (табл. 1).
Операция кесарева сечения у беременных с эндометриозом была выполнена у 62,9% (85/135) женщин, причем чаще у пациенток с аденомиозом – в 71% (49/69), с ЭЯ – в 54,4% (36/66) (χ²=3,25, p=0,07) наблюдениях.
Клиническая оценка новорожденных подтвердила результаты антенатальной диагностики состояния ФПК. В асфиксии родилось 50,4% (68/135) детей, в том числе в асфиксии средней степени – 11,1% (15/135) новорожденных: 6,7% (9/135) и 4,4% (6/135) в группах с аденомиозом и ЭЯ соответственно (χ²=0,21, p=0,65). Анализ антропометрических параметров доношенных новорожденных определил значимые отличия с группой контроля как группы аденомиоза, так и ЭЯ: значения массы тела составили 3480 (184) г, 2628 (285) г и 2752 (267) г, соответственно (p<0,001), индекса Кетле I – 66,7 (2,8), 54,2 (3,3) и 55,6(3,1), соответственно (p<0,001); при этом величины характеристик при межгрупповом сравнении между аденомиозом и ЭЯ статистически значимо не различались. Проведенный клинический анализ дает основание констатировать, что беременность у женщин, страдающих ЭБ, часто отягощается гестационными и перинатальными осложнениями (ПР – 27,4%, ЗРП – 65,2%, ХГП – 45,9%, ПЭ – 13,3%); при этом ранняя манифестация и тяжелые формы акушерской патологии более характерны для пациенток, страдающих аденомиозом, что, параллельно со спецификой первой половины беременности (повышение реализации неразвивающейся беременности в 4,7 раза, частоты формирования ретрохориальной гематомы в 2,8 раза), доказывает более выраженное нарушение функционального состояния СМПП, сформировавшейся на фоне структурной дезорганизации репродуктивной системы, у пациенток с аденомиозом.
Для объяснения высокой частоты тяжелой акушерской патологии и выделения патогенетических особенностей доклинической стадии осложнений беременности у женщин с эндометриозом различной локализации проведен анализ результатов лабораторного тестирования в течение беременности (табл. 2).
Одними из чувствительных маркеров воспаления или клеточной альтерации, активирующие иммунную систему и обеспечивающие контроль дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток, являются СРБ и цитокин TNFα. С I триместра гестации у женщин с эндометриозом определяются повышенные значения маркеров с однонаправленным нарастанием в динамике беременности. Учитывая статистические различия показателей со II триместра между пациентками с аденомиозом и ЭЯ, можно полагать о более выраженном провоспалительном состоянии у беременных с аденомиозом (pА-ЭЯ(19-22 нед.)<0,001, pА-ЭЯ(30-34 нед.)<0,001). Интерес изучения уровней IL-8 у женщин с эндометриозом различной локализации – цитокина с провоспалительной активностью, определяется его прогностической ценностью в отношении ПР, ПН и ранних репродуктивных потерь по результатам ряда исследований [25, 26]. Анализ динамики IL-8 свидетельствует о его нарастании как у женщин аденомиозом, так и с ЭЯ; при этом во всех трех триместрах значения параметра оказались статистически значимо выше в сравнении с контролем (p<0,001). Между беременными с аденомиозом и ЭЯ по значению IL-8 во II и III триместрах также определены статистические отличия (pА-ЭЯ(19-22 нед.)<0,001, pА-ЭЯ(30-34 нед.)<0,001), что свидетельствует о более выраженных реакциях цитокинового каскада в стимуляции системного воспалительного ответа среди пациенток с аденомиозом. Анализ IL-4 констатирует статистически значимое снижение значения параметра в динамике гестации как у беременных с аденомиозом, так и с ЭЯ, по сравнению с контролем (p<0,001). Данная закономерность объясняет нарушение перестройки с Th1 на Th2 иммунный ответ у беременных с эндометриозом. Уровни провоспалительных цитокинов в контроле являются регуляторными и модулируют физиологические альтеративные изменения в процессе трофобластической инвазии и плацентарной пролиферации, а достаточная концентрация IL-4 оказывает адекватное подавление иммунного ответа цитокинов Th1-субпопуляции [27].
У беременных с эндометриозом различной локализации в сроки гестации 19–22 недель и 30–34 недель при исследовании ЦЭК и ФН диагностировано преобладание значений данных маркеров со статистической разницей по сравнению с контролем (p<0,001). При этом в I триместре лабораторный мониторинг статистически значимые различия не выявил. При сравнении значений ЦЭК и ФН среди пациенток с аденомиозом и ЭЯ статистические отличия получены во II и III триместрах (pА-ЭЯ(19-22 нед.)<0,001, pА-ЭЯ(30-34 нед.)<0,001). Это свидетельствует о деструктивных изменениях в сосудистой интиме у беременных с аденомиозом.
Оценка функциональной активности тромбоцитов показала отсутствие статистических отличий по значениям МААТ среди беременных с аденомиозом, ЭЯ и контролем в I триместре. Однако, во II и III триместрах отмечается увеличение значений этого показателя у пациенток с ЭБ (p<0,001). Умеренное повышение значений МААТ в контроле от I к III триместру свидетельствует о физиологическом гиперагрегационном потенциале.
Одними из основных маркеров, отражающих полноценность проангиогенеза и васкуляризации плаценты в ФПК, адаптивность организма матери и обеспечение адекватной протекции сосудистого эндотелия, являются ангиогенные факторы. Как наиболее чувствительный параметр изучается PlGF. По результатам лабораторного исследования значения маркера были статистически значимо ниже в группах с аденомиозом и ЭЯ, по сравнению с контролем (p<0,001). Отмечено менее выраженное нарастание концентрации PlGF у беременных, страдающих аденомиозом, однако, статистических отличий не получено. Анализ показателей, отражающих функциональное состояние эндотелия и компонентов гемостаза, демонстрирует прямое повреждение сосудистой интимы, дисбаланс в синтезе регуляторных субстанций эндотелиоцитами, а также более выраженное гиперагрегационное состояние у беременных с эндометриозом различной локализации.
В качестве важного маркера секреторной функции децидуальной оболочки, регуляции роста и развития плаценты исследован PAMG-1. Наблюдали его рост в динамике гестации как среди беременных с аденомиозом, так и с ЭЯ, со статистически значимыми отличиями по триместрам (p<0,001).
Высокие уровни модулятора децидуализации PAMG-1 при эндометриозе характеризуют нарушение пролиферативной и метаболической направленности действия инсулиноподобных факторов роста, что определяет важное значение маркера в механизмах становления как ранней плаценты, так и функционального состояния СМПП на поздних сроках гестации [28, 29]. Определение количественных значений FAMG особо актуально в проведенном исследовании, так как его концентрация является прогестерон-зависимой, что немаловажно в диагностике функциональной полноценности эндометрия/децидуальной оболочки. Изначально на первом скрининге у беременных с аденомиозом и ЭЯ диагностированы низкие уровни FAMG, со статистическими отличиями в сравнении с контролем (p<0,001). Во II триместре тенденция сохранялась (p<0,001). Данные исследования свидетельствуют в пользу исходной догестационной неполноценности эндометрия, что реализуется в искаженной иммунологической и метаболической регуляции важных событий ранних сроков – децидуализации, нидации, инвазии трофобласта и плацентации.
Обсуждение
Нормальная беременность характеризуется балансом факторов «физиологической альтерации» и механизмов «гестационной адаптации», что определяет гармоничное течение беременности [30, 31]. У женщин с эндометриозом происходит сдвиг тонкого баланса этих систем за счет патогенетических влияний ЭБ на процессы цитотрофобластической инвазии и формирования ФПК. У беременных с аденомиозом и ЭЯ выявлено наличие периконцепционного провоспалительного состояния, о чем свидетельствуют повышенные значения СРБ, TNFα и IL-8, а также снижение уровня IL-4, как фактора недостаточности адаптационных механизмов гестации. Патологические сдвиги показателей воспаления, наряду с изменениями маркеров децидуализации и функционального состояния эндометрия (PAMG-1, FAMG), определены с I триместра гестации со статистически значимыми различиями по сравнению с контролем в течение всей беременности.
Таким образом, патологические сдвиги исследуемых маркеров позволили с I триместра гестации у пациенток с эндометриозом различной локализации выделить патогенетические особенности акушерской патологии, имеющей преконцепционное начало: «провоспалительное состояние» и «функциональная недостаточность эндометрия».
Нарастание оксидативного стресса, избыточная стимуляция синтеза СРБ за счет повышенной экспрессии провоспалительных цитокинов способствуют модификации молекулярных сигнальных путей, контролирующих васкуло- и ангиогенез, с нарушением соотношения сосудистых регуляторов, усилением факторов гиперкоагуляции в области имплантации плодного яйца, что неизбежно приводит к патологической альтерации эндотелиоцитов плацентарной сосудистой сети. Такие изменения в сосудистой интиме у беременных с эндометриозом различной локализации лабораторно подтверждаются нарастанием значений ЦЭК, ФН и агрегационной активности тромбоцитов со II триместра гестации и характеризуются как «эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция». Помимо молекулярных процессов ремоделирования сосудистой стенки, зафиксировано угнетение компенсаторного ангио- и васкулогенеза, а также понижение протективных свойств эндотелия в ФПК как важных механизмов гестационной адаптации – сниженные уровни PlGF диагностированы на каждом из лабораторных мониторингов как у беременных с аденомиозом, так и с ЭЯ, со статистическими отличиями по сравнению с контролем.
Физиологическое течение ранних сроков беременности, определяющих последующие гестационные события, напрямую связано с успешной имплантацией, которая во многом зависит от адекватной функциональной активности эндометриальных желез, основанной на достаточной концентрации прогестерона, а также хорошей чувствительности к гестагену [32]. Однако, патогенез ЭБ определяет особенный гормонально-рецепторный статус женщин, характеризующийся недостаточностью прогестерона и резистентностью к гормону, что закономерно приводит к нарушению рецептивности эндометрия, дисрегуляции инвазии плодного яйца и местных иммунных реакций у пациенток с аденомиозом и ЭЯ. Сниженная концентрация FAMG и высокие значения PAMG-1 регистрировались у беременных с аденомиозом и ЭЯ, по сравнению с контролем, с I триместра (p<0,001), что свидетельствует о периконцепционном повреждении рецепторного аппарата эндометрия. Данная совокупность лабораторных сдвигов укладывается в «паттерн функциональной недостаточности эндометрия». Следовательно, сниженная эффективность механизмов «гестационной адаптации» способствует сдвигу равновесия в сторону и без того избыточной эндометриоз-ассоциированной альтерации тканей эмбрио(фето)плацентарного комплекса.
2 этап исследования
Дополнительно, для наиболее часто реализованных осложнений беременности у женщин с эндометриозом доклинические лабораторные изменения в I и II триместрах проанализированы отдельно. Для этого были сформированы 2 группы сравнения: в 1-ю группу вошли 36 пациенток с ЗРП на фоне аденомиоза и ЭЯ без сочетания с другой гестационной патологией, родоразрешенные в срок; 2-ю группу составили 29 беременных с аденомиозом и ЭЯ, чья гестация завершилась самопроизвольными ПР без антенатально диагностированной ЗРП. 1-ю группу составили: 15 беременных с ранним фенотипом ЗРП, диагностированной в сроки с 28-й по 32-ю неделю (7 наблюдений с соотношением предполагаемая масса плода (ПМП)/окружность живота (ОЖ) от 9 до 3 процентиля с нарушением кровотоков в СМПП и 8 наблюдений с ПМП менее 3 процентиля) и 21 беременная с поздним фенотипом ЗРП, диагностированной после 32 недель гестации (9 наблюдений с ПМП/ОЖ от 9 до 3 процентиля с нарушением кровотоков в СМПП и 12 наблюдений с ПМП менее 3 процентиля). 2-ю группу составили: 1 женщина с ранними ПР (срок гестации 31+5 недель), 12 – с преждевременными ПР (срок гестации от 32 до 33+6 недель) и 16 – с поздними ПР (срок гестации от 34 до 36+3 недель) (табл. 3).
Оценка лабораторных параметров системной воспалительной реакции (СРБ, TNFα, IL-8) показала нарастание изменений у беременных как 1-й, так и 2-й групп, со статистически значимыми отличиями от контроля с I триместра (p<0,001), со статистически значимым превышением уровней маркеров у женщин с ПР (p<0,001), при снижении уровня противовоспалительного IL-4 (p<0,001). Также диагностировано нарастание параметров дестабилизации сосудистого эндотелия (ЦЭК, ФН), гиперагрегационного статуса (МААТ) от 11–14 недель к 19–22 неделям беременности у женщин как 1-й, так и 2-й групп, со статистически значимыми различиями с контролем (p<0,001). При межгрупповом сравнении значения ЦЭК и МААТ оказались выше со значимой разницей у пациенток с ПР во II триместре (p<0,001). При этом у беременных с эндометриозом различной локализации зафиксированы более низкие уровни PlGF в 1-й группе по сравнению с группой с ПР (p<0,001). Результаты обследования беременных 1-й и 2-й групп на маркеры «функциональной недостаточности эндометрия» свидетельствуют о более высоких уровнях PAMG-1 у женщин с ПР как в 11–14 недель, так и в 19–22 недель, при более низких значениях FAMG в данной группе в 19–22 недель, по сравнению с 1-й группой (p<0,001) и контролем (p<0,001).
Проведенный анализ свидетельствует, что у беременных как 1-й, так и 2-й групп с конца I триместра отмечается нарастание маркеров системного воспалительного ответа, более выраженное при ПР, что согласуется с анамнезом исследуемых женщин – системная воспалительная реакция является одним из ведущих механизмов ЭБ. Маркеры эндотелиально-гемостазиологической дисфункции у беременных с ЗРП и ПР на фоне эндометриоза имеют диагностическое значение со II триместра, с превышением количественных значений маркеров у женщин с ПР. При этом следует отметить статистически значимое снижение PlGF у женщин с формированием ЗРП. Нарушенная рецептивность эндометрия в сроке 11–14 недель определяется у беременных как 1-й, так и 2-й групп, и характеризуется нарастанием активности повреждающих механизмов во II триместре беременности у женщин с ПР.
Заключение
Структурно-функциональные изменения репродуктивной системы при эндометриозе различной локализации значительно ухудшают прогноз деторождения. На этом фоне высокая частота реализации и более ранние сроки манифестации акушерской патологии становятся вполне очевидными и согласуются с ранним формированием «провоспалительного состояния», «функциональной недостаточности эндометрия», «эндотелиально-гемостазиологической дисфункции». Для женщин с эндометриозом различной локализации характерна высокая частота ранних репродуктивных потерь, угрозы прерывания беременности, ПЭ, ПР, ПН с реализацией плацента-ассоциированной патологии плода (ЗРП и/или ХГП). Безусловно, наступление беременности на фоне ЭБ, неблагоприятного состояния органов репродукции свидетельствует о раннем запуске патологических изменений в эмбри(фето)плацентарной системе с потенцированием дисрегуляторных нарушений в СМПП к более поздним срокам гестации. Выполненный лабораторный анализ позволяет сделать заключение, что акушерская патология у беременных с аденомиозом и ЭЯ не является гетерогенной, а имеет общий исток развития, ассоциированный с патогенетическими механизмами самой ЭБ.
Среди самых частых гестационных и перинатальных осложнений у женщин с эндометриозом следует выделять ЗРП (65,2%) и ПР (27,4%). Выявленные закономерности в рамках проблемы «беременность и эндометриоз» позволяют выстроить вектор на адекватную предиктивно-превентивную стратегию, заключающуюся в необходимости разработки дифференцированного подхода к прогнозированию наиболее частых осложнений беременности (ПН, ПР, ПЭ) путем создания предиктивных математических моделей для обоснования и своевременного назначения соответствующих профилактических мероприятий (препараты прогестерона, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).
