В современном представлении преэклампсия (ПЭ) – это мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (≥0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности.
ПЭ относится к числу тяжелых гипертензивных расстройств и является одним из основных факторов материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [1]. Данный синдром ассоциирован с плацентарной недостаточностью, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, большим числом оперативных родоразрешений, а также кровотечений в родах и послеродовом периоде. В результате формирования хронической гипоксии плода наблюдается высокая частота рождения детей с задержкой роста [2–6].
Согласно статистическим данным в России ПЭ в структуре материнской смертности занимает третье место и составляет 35–40%, а перинатальная смертность при ПЭ превышает средние показатели в 5–7 раз [7]. По данным мировой статистики ПЭ встречается в 3–5% в развитых странах и до 7,5% во всем мире [1, 2].
Прогнозировать развитие ПЭ и исходы данного осложнения достаточно сложно, так как клинические симптомы не специфичны и могут скрываться «под маской» других заболеваний. Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени причины развития ПЭ неизвестны [8].
Данные литературы свидетельствуют о большом количестве существующих теорий и разобщенности мнений среди ученых относительно патогенеза ПЭ, что указывает на сложность механизмов патогенеза и полиэтиологичность данного заболевания [9].
Доказано, что нарушение процессов плацентации в ранние сроки беременности, воспалительные процессы, прогрессирующая эндотелиальная дисфункция присутствуют у женщин с диагнозом ПЭ [10–13]. Однако что именно запускает механизм развития данной патологии, как своевременно провести диагностику и профилактику – вопросы весьма актуальные и дискуссионные [14].
Среди множества теорий развития ПЭ существуют две основные концепции. Согласно первой, ПЭ развивается вследствие нарушения процессов формирования плаценты, в ранние периоды гестации. Ряд авторов, придерживающихся второй концепции, считают, что ПЭ развивается вследствие иммунологических изменений, происходящих в организме беременной женщины, связанных с неадекватной реакцией материнского организма на антигены плода [14, 15].
Известно, что основная роль в развитии ПЭ принадлежит плаценте [16–18] и согласно концепции плацентарной ишемии, ассоциируется с неполноценной инвазией цитотрофобласта в мышечные сегменты спиральных артерий матки [11, 15, 19, 20].
В норме полноценная гестационная перестройка спиральных артерий плацентарного ложа сопровождается замещением мышечно-эластических волокон фибриноидом и расширением просвета артерий, обеспечивая прирост маточно-плацентарного кровотока в объеме, необходимом для нормального течения беременности и развития плода [21–23]. В первую волну инвазии (6–8 недель) происходят гестационные изменения сосудов эндометральных сегментов матки; во вторую (16–18 недель) под воздействием цитотрофобласта трансформации подвергаются миометральные сегменты сосудов матки [22, 24]. Клетки синцитиотрофобласта и цитотрофобласта, внедряясь в стенки материнских сосудов плацентарного ложа, замещают эндоваскулярный эндотелий клетками трофобласта плода. Одновременно лизируется мышечная, эластическая оболочки сосудов, разрушаются их адренергические нервные окончания. Эндотелий спиральных артерий выстилается фибринсодержащим аморфным матриксом. В результате перестройки маточно-плацентарные сосуды значительно расширяются, увеличиваясь в диаметре. Маточно-плацентарный кровоток становится устойчивым, интенсивным и независимым от колебаний артериального давления и изменений гемодинамики в общей системе кровоснабжения организма. Эти изменения обеспечивают адекватный приток крови к плоду [12, 25].
При неполноценной инвазии цитотрофобласта миометральные сегменты спиральных артерий сохраняют эндотелий, мышечную оболочку, эластические мембраны. Просвет артерий остается узким, в результате чего не устанавливается адекватный приток крови. По мере прогрессирования беременности спиральные артерии матки имеют тенденции к спазму, в результате чего снижается межворсинчатый кровоток в плаценте и развивается гипоксия [21]. По мнению ряда авторов, именно гипоксия является триггером в развитии эндотелиальной дисфункции при ПЭ [8, 20, 24, 26–28].
В результате адренергических влияний на сосуды нормальная оксигенация сменяется периодами ишемии и приводит к оксидативному стрессу. В условиях оксидативного стресса эндотелий сосудов плаценты претерпевает специфические изменения. Формируется своеобразный эндотелиоз, который выражается в набухании цитоплазмы с отложением фибрина вокруг базальной мембраны и внутри набухшей эндотелиальной цитоплазмы. Облитерирующий эндартериит, отек стромы ворсин, тромбоз сосудов и межворсинчатого пространства, некроз отдельных ворсин, очаги кровоизлияния, жировое перерождение плацентарной ткани – все эти изменения приводят к снижению маточно-плацентарного кровотока, инфузионной и трансфузионной недостаточности плаценты [1, 7].
Первоначально локализация эндотелиоза ограничивается сосудами маточно-плацентарного комплекса, затем морфофункциональные изменения приобретают системный характер, нарушая функции жизненно важных органов. При этом изменения в головном мозге, печени, почках и других органах нередко приводят к полиорганной недостаточности [19, 29, 30].
Согласно другой концепции, ПЭ связана с иммунологическим конфликтом матери и плода [31, 32]. Известно, что прикрепление, имплантация плодного яйца и образование плаценты находятся под иммунологическим контролем, а регуляция иммунных реакций осуществляется благодаря HLA – главному комплексу гистосовместимости [33].
Плод несет в себе отцовские гены, являющиеся антигенами для иммунной системы матери. В связи с этим иммунная система матери должна воспринимать плод как чужеродный объект и подвергать его иммунологическим атакам. Однако этого не происходит благодаря иммунологическому барьеру – плаценте [19, 33].
Материнские лимфоциты несут на своей поверхности полиморфные классические антигены HLA I и II классов. Клетки трофобласта контактируя с материнской кровью, не могут синтезировать антитела HLA I и II классов. Для нормального течения беременности на трофобласте должны отсутствовать классические молекулы HLA I и II классов. Также клетки трофобласта должны содержать на своей поверхности неполиморфные, неклассические молекулы HLA G, С и E специфичности, которые не воспринимаются Т-хелперами, не подвергаются цитолитическому действию со стороны материнских цитокинов, а также препятствуют лизису инвазирующего цитотрофобласта децидуальными макрофагами и NK-клетками. Благодаря наличию этих молекул обеспечивается иммунная толерантность организма матери по отношению к организму плода [32–34].
Отсутствие иммунологической толерантности характеризуется нарушением адаптационных, компенсаторных и регуляторных механизмов, обеспечивающих беременность, вследствие чего материнская аллоиммунная реакция на фетальный аллотрансплантат сопровождается выработкой различных антител и иммунных комплексов. Циркулирующие иммунные комплексы, накапливаясь в крови и различных тканях организма, приводят к запуску сложных иммунологических механизмов. При этом происходит активация эндотелиальных клеток, развитие острого эндотелиоза с последующей эндотелиальной дисфункцией [11, 35].
При изучении патоморфологических особенностей различных тканей и органов у женщин с ПЭ неоднократно выявляются депозиты содержащие иммуноглобулины и противовоспалительные цитокины. В сосудах плаценты, печени, почек часто наблюдаются признаки иммунного васкулита [32]. В исследовании биоптатов почек встречается большой процент иммуноглобулинов основных классов: A, G, M, активная фракция С3-С5 компонента комплемента, фибрин [32, 34]. Клубочковый эндотелиоз почек носит специфический характер тромботической микроангиопатии, которая характеризуется отеком эндотелия с «потерей» эндотелиальных фенестр и окклюзией просвета капилляров.
Результаты многочисленных исследований подтверждают концепцию иммунологического конфликта с развитием синдрома системного воспалительного ответа при ПЭ [29, 30, 35].
В настоящее время изучение ПЭ на ультраструктурном уровне вызывает особый интерес [14, 30, 36]. Доказана роль цитокинов в развитии ПЭ. Известно, что цитокины участвуют в регуляции взаимодействия иммунной системы матери и плода, отвечая за дифференцировку вневорсинчатого хориона, стимуляцию инвазивных свойств и рост трофобласта [32].
Одним из прорывов в понимании природы ПЭ является обнаружение повышенной экспрессии растворимого тирозинкиназного рецептора (sFlt-1) в ишемизированной плаценте. Тирозинкиназный рецептор sFlt-1 является антагонистом фактора роста плаценты (PIGF). При ПЭ повышенный синтез sFlt-1 приводит к снижению уровня свободно циркулирующего PIGF, что ассоциируется с дисфункцией эндотелиальных клеток. Дисфункция эндотелиальных клеток реализуется в виде гипертензии, протеинурии и других проявлений ПЭ. В связи с этим некоторые авторы склонны предполагать, что sFlt-1 может играть ключевую роль в патогенезе плацентарной недостаточности, ограничении роста плаценты, задержке роста плода, артериальной гипертензии и почечной протеинурии [37–41].
Независимо от теорий патогенеза ПЭ и степени ее тяжести известно, что уже на ранних этапах в доклинической стадии активизируются процессы, приводящие к оксидативному стрессу. В связи с этим значительный интерес при изучении ПЭ представляют митохондрии клеток плаценты, о чем свидетельствуют и данные последних десятилетий, указывающие на то, что нарушение энергетического метаболизма, ассоциированного с дисфункцией энергопреобразующих внутриклеточных мембранных систем, связано с механизмом развития ПЭ.
Митохондрии – внутриклеточные органеллы, представляющие собой везикулярные структуры, образуемые наружной и внутренней мембранами. Геометрия внутренней мембраны имеет складчатый характер – кристы, увеличивая тем самым площадь поверхности. В складках крист локализованы комплексы дыхательной цепи. К основным функциям митохондрий относятся: биоэнергетика клетки, контроль оптимального уровня активных форм кислорода (АФК), гомеостаз кальция, теплопродукция, провоспалительная передача сигналов, инициация и амплификация сигнала программированной клеточной гибели (апоптоз) [27, 41–43].
Оксидативный стресс характеризуется дисбалансом между продукцией АФК и способностью антиоксидантной защиты к нейтрализации. Источники АФК могут быть эндо- и экзогенного происхождения. К эндогенным источникам относятся различные ферменты – НАДФН-оксидаза, NO-синтаза, ксантиноксиаза и др., локализующиеся в различных клетках и митохондриях, в результате дисфункции которых происходит «утечка» электронов из электронной транспортной цепи на кислород с образованием супероксид-аниона.
В связи с беременностью в организме женщины возникает целый ряд преобразований, связанных с адаптационной перестройкой работы внутренних органов и изменением обмена веществ. Эти изменения требуют колоссальных затрат энергии. В плаценте на протяжении всей беременности особенно ярко выражена метаболическая активность. Важное место в этом процессе занимают митохондрии, отвечающие за биоэнергетические возможности клетки. В результате повышения функциональной активности митохондрий увеличивается продукция АФК. Для нормально протекающей беременности возникающее в этот период временное состояние оксидативного стресса считается физиологичным и необходимым для полноценной дифференцировки клеток, стимуляции миграции и апоптоза. Контроль уровня АФК обеспечивается за счет работы антиоксидантных систем [44].
Различные экзо- и эндогенные факторы, а также любая митохондриальная дисфункция могут влиять на емкость антиоксидантной защиты, превышая ее компенсаторные возможности и приводя к срыву защитных механизмов. Избыточный оксидативный стресс способствует повреждению внутриклеточных структур и активации механизма, запускающего апоптоз клеток [3, 4, 45, 46].
Инициация апоптоза – это также одна из основных функций митохондрий. Апоптоз, как и умеренный оксидативный стресс, играет определенную роль в развивающейся беременности. С помощью апоптоза в процессе эмбриогенеза разрушаются тканевые зачатки. Апоптоз способствует дифференцировке клеток на ранних этапах эмбриогенеза, а в более поздние сроки – дифференцировке органов и тканей. Филогенетический аспект апоптоза – ликвидация рудиментарных структур у эмбриона.
Апоптоз регулируется стимулирующими (p53, Bax, bcl-xS) и ингибирующими (Bcl-2, Ced-9, BHRF1, MCL-1) генами. Белок p53 индуцирует апоптоз, блокируя белок Bcl2. Bcl2 расположен в мембране митохондрий и способствует открытию неспецифической поры, через которую в цитоплазму клетки выходит цитохром С и белок –
индуктор апоптоза (AIF). Данные белки активируют ряд каспаз, также активно участвующих в процессе апоптоза. В результате повреждения мембран митохондрий и ряда специфических реакций образуется большое количество АФК, которые нарушают процессы транспорта электронов в дыхательной цепи, процессы окислительного фосфорилирования и выработку АТФ, что приводит к разрушению митохондрий.
Таким образом, можно предположить, что в результате чрезмерного повышения или снижения активности митохондрий, уменьшения их количества в клетках или уменьшения клеток в результате апоптоза нарушаются дифференцировка трофобласта, его пролиферативные, миграционные и инвазивные способности. В последующем эти процессы могут приводить к неадекватному ангиогенезу, нарушению маточно-плацентарного кровотока, феномену ишемии-реперфузии и эндотелиальной дисфункции, ассоциированной с ПЭ [44, 45, 47].
Также в результате избыточного апоптоза продукты трофобластической дегенерации (симпласты) в большом количестве могут поступать в кровоток матери, индуцируя системный воспалительный ответ, приводящий к патологическим процессам, характерным для ПЭ [44, 46, 48].
Очевидно, изучение роли митохондриальной дисфункции в целом является огромным полем деятельности для ученых. Врожденные и приобретенные нарушения самих органелл, неэффективность антиоксидантных систем защиты, процессы инициации патогенетического каскада и пути его реализации, связанные с активностью митохондрий, – вот на чем сегодня необходимо акцентировать внимание при изучении этиопатогенеза ПЭ. Возможно, изучение проблемы на ультраструктурном уровне поможет в ближайшем будущем диагностировать патологический процесс на достаточно раннем этапе, эффективно проводить профилактику и снизить показатели материнской и перинатальной заболеваемости, ассоциированные с ПЭ.
