На сегодняшний день вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) открыли новую эру в области лечения бесплодия в браке; все больше пар решают проблему бесплодия с помощью экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов. Однако, несмотря на все достижения, частота развития беременности остается относительно низкой и составляет 25–30% на цикл лечения; причем за последнее десятилетие этот показатель существенно не изменился. Таким образом, бесплодие и репродуктивные потери остаются одной из самых актуальных проблем, которые имеют как медицинскую, так и социальную значимость [1].
Процедуры ЭКО часто сочетаются с антитромботической терапией, в частности аспирином или низкомолекулярным гепарином (НМГ). Обоснование этого лечения связано с увеличением тромботического риска у этой категории лиц, так как препараты для стимуляции яичников и беременность повышают риски венозных тромбоэмболий (ВТЭ), а наличие тромбофилии приводит к многократному увеличению рисков. Более того, есть предположение, что наличие тромбофилии может одновременно повышать риск неудачи ЭКО и невынашивания беременности у этих женщин. Следовательно, наличие тромбофилии может быть потенциальной причиной повторных неудач ЭКО. Поэтому антитромботическое лечение обоснованно для профилактики тромботических нарушений при фармакологической стимуляции яичников и/или для увеличения числа успешных беременностей и живорождений после ЭКО с переносом эмбрионов. Действительно, на сегодняшний день роль наследственной и/или приобретенной тромбофилии все еще обсуждается, а также отсутствует однозначный терапевтический подход к женщинам с бесплодием [2].
Цель исследования: обобщить современные данные об оптимальной тромбопрофилактике у женщин с тромбофилией, которые прибегают к ЭКО и переносу эмбриона, в первую очередь с акцентом на стратегии предотвращения ВТЭ; обсудить возможность предотвращения осложнений беременности у беременных женщин с тромбофилией.
Материалы и методы
Мы провели поиск статей в базах PubMed, Wiley, Scopus и Google scholar за последние 10 лет касательно тромбофилии и беременности с помочью ВРТ. На дизайн исследования никаких ограничений не накладывалось. Поиск проводился по ключевым словам с использованием MESH.
Результаты
Наследственные тромбофилии представляют собой генетические состояния, повышающие риск тромбоэмболических заболеваний. Во время беременности тромбогенный потенциал этих наследственных заболеваний увеличивается из-за состояния гиперкоагуляции, вызванного нормальными физиологическими изменениями нескольких факторов свертывания крови. Хотя эти изменения увеличивают риск тромбоза, сами по себе они не являются показаниями к вмешательству. Тромбофилию аналогично связывают с осложнениями беременности, такими как привычное невынашивание беременности и преэклампсия [3].
ЭКО связано с повышенным риском тромбоэмболии легочной артерии и ВТЭ в I триместре [4].
При беременности, индуцированной ЭКО, риски тромбоэмболии возрастают; следовательно, тромбопрофилактика у этой категории лиц имеет важное значение. В качестве тромбопрофилактики применяют дезагреганты и антикоагулянты (НМГ), которые являются эффективными и безопасными методами при тромбофилии. Применение этих препаратов способствует улучшению исходов беременности. Влияние НМГ на биологию трофобласта широко не изучалось, но имеющиеся данные свидетельствуют о возможном благотворном влиянии НМГ на имплантацию эмбриона [5].
Процедуры ЭКО связаны с индуцированным состоянием гиперкоагуляции, особенно при наличии синдрома гиперстимуляции яичников или успешной беременности. По этой причине в данной клинической ситуации часто предлагается антитромботическое лечение для предотвращения тромбоза сосудов. Кроме того, в некоторых исследованиях антитромботическая терапия, по-видимому, даже связана с увеличением частоты наступившей беременности. Поэтому в повседневной клинической практике тромбофилию, как правило, исследуют с целью отбора пациентов с повышенным риском ВТЭ, которым в наибольшей степени может помочь тромбопрофилактика [6].
При этом, поскольку все в большем числе экспериментов установлено, что аспирин играет важную роль в женском бесплодии, в нескольких отчетах также проверялась его полезность в процедурах ЭКО. Исследование Wang L. et al. показывает, что аспирин в низких дозах (рекомендуемая клиническая доза 100 мг/день) могут улучшить частоту наступления беременности при ЭКО/интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ) [7].
Женщины как с наследственной, так и с приобретенной тромбофилией подвержены повышенному риску развития как ранних, так и поздних осложнений беременности. Однако абсолютный риск этих неблагоприятных исходов остается низким. Что касается наследственных тромбофилий, имеющиеся исследования в значительной степени недостаточны для выявления значимых исходов из-за низкой распространенности этих дефектов среди населения в целом. В исследованиях, посвященных поздним осложнениям беременности, классификация и определение задержки роста плода и «тяжелой преэклампсии» неспецифичны и четко не сформулированы, поэтому сравнения проводятся между гетерогенными популяциями. Помимо профилактики привычного невынашивания беременности и ВТЭ при антифосфолипидном синдроме (АФС), недостаточно доказательств для руководства по применению НМГ у женщин как с наследственной тромбофилией и осложнениями беременности, так и с неудачей имплантации, связанной с ЭКО. Для оценки этих исходов необходимы достаточно мощные рандомизированные контролируемые исследования, прежде чем можно будет оправдать всеобщий скрининг на тромбофилию во время беременности [8].
В исследовании Mutlu I. et al. изучалось влияние антикоагулянтной терапии на исходы беременности у пациенток с тромбофилией и неблагоприятными акушерскими исходами в анамнезе. В исследование были включены пациентки с неблагоприятным акушерским анамнезом (преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, гибель плода, отслойка плаценты, привычное невынашивание беременности), имеющие наследственную тромбофилию. Неблагоприятные акушерские исходы чаще наблюдались у пациенток, не получавших антикоагулянтную терапию, по сравнению с группой получавших лечение. Коэффициент живорождения, гестационный возраст при рождении и баллы по шкале Апгар были значительно выше в группе пациенток, получавших лечение, по сравнению с не получавшими лечения. Существенных различий в массе тела при рождении, способах родоразрешения и частоте госпитализаций в отделение интенсивной терапии новорожденных выявлено не было. Прием НМГ в сочетании с ацетилсалициловой кислотой характеризовался более высокими гестационным возрастом при рождении, оценкой по шкале Апгар, коэффициентом живорождения и более низким уровнем самопроизвольных выкидышей по сравнению с контрольной группой. Использование только НМГ, по-видимому, не влияло на частоту перинатальных осложнений и исходы [9].
Возможным механизмом осложнений беременности у носительниц наследственной тромбофилии является тромбоз сосудов матери, который может снижать перфузию межворсинчатого пространства, приводя к плацентарной недостаточности. Было высказано предположение, что неудача имплантации у женщин, перенесших ЭКО, может быть связана с аналогичным повреждением децидуальных или хорионических сосудов или снижением инвазивности трофобласта, препятствующим имплантации эмбриона.
По данным Shaulov T. et al., тромбофилия, в том числе АФС, связана с привычным невынашиванием беременности на ранних сроках, поскольку повышенная свертываемость теоретически может влиять на имплантацию эмбриона и развитие беременности на ранних сроках, возможно, за счет окклюзии сосудов [10].
Другими исследователями также показано, что полиморфизм генов тромбофилии является фактором риска привычного невынашивания беременности; следовательно, диагностика полиморфизма генов тромбофилии полезна для определения причин повторных неудач ЭКО [11].
Противоречивые данные получены в другом исследовании: индивидуальные и кумулятивные гены тромбофилии не влияют на результаты ЭКО. Поэтому первоначальный скрининг на гены тромбофилии всем пациентам не показан [12].
Антифосфолипидные антитела (АФА) оказывают многогранное действие на систему гемостаза, повреждая все ее защитные звенья. Результаты исследования показали высокую частоту циркуляции АФА в группе женщин с неудачами ЭКО. В связи с этим авторы считают, что высокие титры АФА являются временным противопоказанием к проведению ЭКО. Пациенты с наличием в анамнезе циркуляции АФА обязаны получать антикоагулянтную терапию с первых дней гормонального протокола. Препаратом выбора является группа НМГ. Крайне важен индивидуальный подход при возможном выявлении причин неудач ЭКО и селективной терапии, что приводит к значительному улучшению результатов программы ЭКО [13].
Антикоагулянты и иммунотерапия в настоящее время являются основными вариантами лечения АФС. В будущем ожидается больше клинических испытаний и фундаментальных исследований касательно проведения ВРТ [14].
Nakagawa K. et al. в своих исследованиях продемонстрировали эффективность и безопасность иммуносупрессивной терапии при ЭКО у женщин с АФС, так как не отмечалось его пагубного воздействия на плод [15].
В исследовании Sung N. et al. изучалось, улучшает ли иммуномодулирующее лечение показатели успешности ЭКО у женщин с двумя или более эпизодами невынашивания беременности и повторными неудачами имплантации с клеточными иммунными аномалиями и тромбофилией. Это ретроспективное когортное исследование включало 197 пациенток с привычным невынашиванием, получавших иммуномодулирующую и антикоагулянтную терапию во время циклов ЭКО. Пациентки получали иммуномодулирующее лечение только преднизоном или преднизолоном и внутривенным иммуноглобулином G и антикоагулянтную терапию НМГ и низкими дозами аспирина. Положительный результат ЭКО в исследуемых группах сравнивали с показателями группы контроля (без иммунотерапии). Частота наступления беременности в циклах ЭКО на фоне иммуномодулирующего лечения достоверно увеличилась у всех пациенток по сравнению с контрольной группой. Иммуномодулирующее и антикоагулянтное лечение значительно улучшило репродуктивные исходы циклов ЭКО у женщин с рецидивами неудач ЭКО иммунной этиологии в анамнезе [16].
Для изучения влияния множественных наследственных и приобретенных тромбофилий на исход ЭКО Di Nisio M. et al. провели исследование с включением 687 женщин, имевших два и более дефектных гена тромбофилии. Вероятность живорождения статистически значимо не различалась между женщинами с тромбофилией ≥2 генов (ОШ 0,62; 95% ДИ 0,18–2,11) или тромбофилией ≥1 гена (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,41–2,11) и женщин без тромбофилии. У женщин, перенесших ЭКО, наличие двух и более дефектных генов тромбофилии было редкостью и не выявило статистически значимой связи с исходами ЭКО. Однако однократный положительный результат исследования на волчаночный антикоагулянт имел более чем в три раза высокий риск самопроизвольного аборта (ОШ 3,74; 95% ДИ 1,30–10,75) [17].
Yang X.L. et al. провели систематический анализ и пришли к выводу, что прием НМГ не влиял на частоту успешных беременностей у женщин без тромбофилии при проведении ЭКО/ИКСИ. Несомненно, для обоснования применения НМГ в клинической практике по-прежнему необходимы многоцентровые исследования [18].
По данным Candeloro M. et al., женщины с ожирением после ЭКО имеют высокий риск самопроизвольного аборта, который, по-видимому, еще более усиливается сопутствующим наличием тромбофилии [19].
Известно, что ВТЭ также является основной причиной материнской заболеваемости и смертности во время беременности и в послеродовом периоде.
Тромбоз брыжеечных вен является опасным для жизни и очень редко наблюдаемым состоянием, возникающим при беременности. В литературе предполагается, что во время беременности факторами, связанными с развитием острого мезентериального тромбоза, являются гиперкоагуляция, вызванная беременностью, введение пероральных эстрогенов в программе ЭКО и другие провоцирующие факторы. В связи с небольшим количеством случаев тромбоза брыжеечных вен необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять возможные дополнительные факторы и разработать лучшие оптимальные алгоритмы лечения [20].
Пожизненный риск ВТЭ у женщин несколько выше, чем у мужчин. Есть несколько проблем, связанных с ВТЭ, которые характерны только для женщин. Прием комбинированных гормональных контрацептивов и беременность увеличивают риск ВТЭ у женщин детородного возраста, а заместительная гормональная терапия повышает риск ВТЭ у женщин в постменопаузе. Повышению риска способствуют наследственная тромбофилия и такие факторы риска, как пожилой возраст, ожирение или курение [21].
Одним из редких, но грозных осложнений гиперстимуляции, связанной с ЭКО, является церебральный венозный тромбоз, представляющий серьезную опасность для жизни и здоровья [22].
Стимуляция яичников связана с длительным повышением свертываемости крови, которое сохраняется и после максимальной стимуляции яичников. Отсутствие связи между уровнями эстрадиола и показателями тромбоэластограммы позволяет предположить, что дополнительные факторы могут играть роль в патогенезе гиперкоагуляции у женщин со стимуляцией яичников [23].
Резистентность к активированному протеину С (РАПС) относится к распространенной форме тромбофилии, вызванной главным образом мутацией генов тромбофилии. Влияние РАПС на эффективность ЭКО до сих пор не ясно, и не опубликовано никаких рекомендаций по его введению. Введение НМГ и аспирина связано с более частой имплантацией у пролеченных по сравнению с нелечеными РАПС-позитивными женщинами (ОШ 43,2; 95% ДИ 7,51–248,6) [24].
Показано, что прием НМГ один раз в день в течение всего цикла влияет на клиническую частоту наступления беременности у бесплодных женщин после ЭКО [25].
Также выявлена ассоциация полиморфного аллеля 455 А гена FGB с риском неразвивающейся беременности после ЭКО – наличие в генотипе аллеля 455 А гена FGB увеличивает риск невынашивания беременности после ЭКО [26].
Тромбоэмболия является одним из опасных для жизни осложнений у женщин с синдромом гиперстимуляции яичников. Женщинам в группе риска по ВТЭ следует проводить обследование на тромбофилию [27].
Среди приобретенных тромбофилий 1-е место по значимости занимает АФС. Пациентки с АФС приравниваются по тяжести к таковым с наследственными формами тромбофилий высокого риска [28]. В исследовании Хизроевой Д.Х. и соавт. при обследовании женщин с тромбозами во время беременности во всех случаях обнаружено наличие генетической или приобретенной тромбофилии высокого тромбогенного риска [29].
Заключение
Наследственные тромбофилии являются генетическими состояниями, которые увеличивают риск тромбоэмболических заболеваний, особенно во время беременности с применением ВРТ. Однако рутинный скрининг на наследственную тромбофилию у пациентов без симптомов не рекомендуется. Беременные женщины, у которых был эпизод ВТЭ или имеющие родственников первой линии родства с такими эпизодами, должны быть обследованы на гены тромбофилии. НМГ и ацетилсалициловая кислота являются эффективными методами тромбопрофилактики у пациенток с тромбофилией, особенно если беременность наступила с применением ВРТ, а антикоагулянтную терапию следует начинать в I триместре и обязательно продолжить в послеродовом периоде. Пациенты с АФС могут иметь высокий титр антител, иммуносупрессивная терапия является эффективным методом его снижения; поэтому им следует воздерживаться от ЭКО, пока титр антител не снизится. Наличие повторных неудач ЭКО и привычное невынашивание не являются показаниями к обследованию на гены тромбофилии; однако эти женщины должны быть обследованы на наличие АФС.
