Задержка роста плода (ЗРП), согласно Клиническим рекомендациям Министерства здравоохранения Российской Федерации, «недостаточный рост плода, требующий предоставления медицинской помощи матери» (2022) – термин, характеризующий патологически маленького плода, который не достиг своего потенциала роста и имеет высокий риск перинатальных осложнений (отмечается замедление показателей прироста предполагаемой массы плода и/или окружности живота <10-го процентиля в сочетании с патологическим кровотоком по данным ультразвуковой допплерографии [1–3]. Достигнут консенсус между исследователями и клиницистами разных стран в понимании того, что синдром ЗРП - это патологическое его состояние с множеством этиологических факторов, которые определяют его риски и последствия для жизни и здоровья новорожденного [2]. Роль различных этиологических факторов задержки роста в его реализации остается недостаточно изученной, но их исследование важно для разработки более эффективных прогностических шкал и алгоритмов, методов профилактики, курации и тактики ведения пациенток [4–7]. Плоды с задержкой роста, особенно выраженной и ранней, имеют более высокий риск неблагоприятных перинатальных исходов [1, 8]. Раннее выявление плодов с задержкой роста связано со снижением неблагоприятных перинатальных исходов. После исключения наблюдений ЗРП с пороками развития и хромосомными аномалиями, основу для выявления ЗРП и определения ее клинических вариантов, а также тактики ведения и прогноза составляет определение количества околоплодных вод, допплерометрия в артерии пуповины, средней мозговой артерии, венозном протоке плода [2, 3, 9]. Таким образом, ультразвуковое исследование и допплерометрия являются главными диагностическими и прогностическими инструментами в ведении пациенток высокого риска [2, 3]. Однако, внимание клиницистов и исследователей в настоящее время обращено на относительно трудно прогнозируемое мертворождение среди плодов с поздней формой задержки роста, выявляемой в конце III триместра, что диктует необходимость разработки новых подходов в предвидении неблагоприятных перинатальных исходов [3].
Повышенная перинатальная заболеваемость, обусловленная ЗРП, ведет к значительным экономическим затратам на лечение и реабилитацию таких детей. В связи с этим основным направлением решения данной проблемы является повышение эффективности прогнозирования и профилактики данного осложнения беременности [10]. С этой целью проводился активный научный поиск информативных биомаркеров плацентарной дисфункции и ишемической болезни плаценты [7, 11, 12]. К биохимическим маркерам относят достаточно большое число показателей, из которых наиболее изученными и внедренными к настоящему времени в практическое здравоохранение являются ассоциированный с беременностью протеин А (РАРР-А), плацентарный фактор роста (PIGF), растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1).
В исследовании Т.А. Ярыгиной и соавт. (2019) [5] была подтверждена достоверность прогнозирования рождения маловесного для гестационного возраста плода при снижении РАРР-А <0,5 МоМ. Исследование, проведенное Е.В. Тимохиной и соавт. (2021) [6] подтвердило возможность использования маркеров PIGF и соотношения sFlt-1/PIGF с целью прогнозирования ранней формы ЗРП. Однако, данный подход не позволяет своевременно выявить все наблюдения ЗРП, особенно с поздней манифестацией.
Таким образом, необходим поиск новых стратегий для более точного выявления беременных с высоким риском ЗРП. На рост плода могут влиять различные патологические состояния во время беременности [4]. Чтобы проводить более целенаправленные прогностические, диагностические и профилактические мероприятия, мы предлагаем использовать фенотипическую классификацию наблюдений ЗРП для определения максимального риска неблагоприятных исходов, основанную не только на эхографических и допплерометрических параметрах, но и на имеющихся клинических данных.
Цель исследования: оценить риск неблагоприятных перинатальных исходов при различных фенотипических формах ЗРП. Классифицировать ЗРП на 3 модели риска неблагоприятных перинатальных исходов на основании данных мертворождения и перинатальной смертности.
Материалы и методы
Исследование было проведено в Перинатальном Центре ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» г. Москвы. Ретроспективно было проанализировано 230 наблюдений одноплодной беременности за 2021 г. Пациентки были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 200/230 (87%) беременных с ЗРП; 2-ю группу – 30/230 (13%) беременных с неосложненным течением гестации и нормальной траекторией роста плода. Все пациентки подписывали информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Исследование было одобрено Локальным комитетом по этике ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) от 19.02.2020г., выписка из протокола № 03-20.
Во время анализа были получены следующие данные из историй беременности и родов: особенности течения беременности, родов, послеродового периода, состояния новорожденных. В исследования включены женщины, соответствующие определенным критериям.
Критерии включения в исследование для основной группы: пациентки репродуктивного возраста старше 18 лет, согласие пациентки на участие в исследовании, срок гестации от 22 недель с отягощенным течением данной беременности в виде ЗРП.
Критерии включения в исследование для контрольной группы: пациентки репродуктивного возраста старше 18 лет, согласие пациентки на участие в исследовании, срок гестации от 22 недель, отсутствие ЗРП.
Критерии невключения: возраст младше 18 лет, многоплодная беременность.
Критерии исключения в основной и контрольной группе: отсутствие данных об исходах, отказ от дальнейшего исследования, пороки развития и хромосомные аномалии плода.
Срок беременности определялся по данным 1-го пренатального скрининга, по результату измерения копчико-теменного размера плода.
Ссылаясь на ранее опубликованную работу по применению клинической фенотипической классификации преждевременных родов и малого для гестационного возраста (МГВ) плода [13, 14], мы классифицировали случаи ЗРП в соответствии с факторами риска развития данной патологии: материнских, плацентарных, плодовых (табл. 1).
При комплексном анализе было сформировано семь клинических фенотипов ЗРП. Таким образом, среди клинических фенотипов, связанных с состоянием матери нами выделено 4: «гипертензивные расстройства во время беременности», «инфекции», «хронические заболевания матери», «вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ)». К клиническому фенотипу, связанному с состоянием плода отнесли «преждевременные роды». И одним клиническим фенотипом, связанным с состоянием плаценты, явилось «кровотечение во II–III триместре». Беременные с ЗРП без ассоциированных клинико-анамнестических проявлений были отнесены к клиническому фенотипу «нет исходных факторов риска».
Поскольку беременных с ЗРП часто можно было отнести к нескольким клиническим фенотипам, мы использовали двухэтапный алгоритм. На I этапе мы проанализировали уровни перинатальной смертности для каждого из семи клинических фенотипов. На II этапе беременные с ЗРП, относящиеся к нескольким клиническим фенотипам, были далее отнесены только к одному клиническому фенотипу с наивысшим риском неблагоприятных перинатальных исходов. Таким образом, в конечном итоге каждое наблюдение ЗРП было отнесено только в один клинический фенотип. Из 200 пациенток с ЗРП 103/200 (51,1%) женщины были с преждевременными родами, однако неблагоприятный исход был связан или с родами до 32 недель, или с наличием тяжелых осложнений гестации (тяжелая преэклампсия, отслойка плаценты). Учитывая двухэтапный анализ, преждевременные роды были выделены в отдельный клинический фенотип в случае спонтанных родов или родоразрешения по показаниям со стороны плода, но в отсутствие тяжелой преэклампсии, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты; данная группа включила 93/200 (46,5%) беременных. Основываясь на частоте неблагоприятных перинатальных исходов, мы оценили значимость каждого клинического фенотипа и разделили их на 3 степени риска.
Статистический анализ
Статистический анализ проводился с использованием программы StatTech v. 2.5.9 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка (при числе исследуемых менее 50) или критерия Колмогорова–Смирнова (при числе исследуемых более 50). В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывались с помощью медианы (Me) и нижнего, и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные описывались с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполнялось с помощью U-критерия Манна–Уитни. Сравнение процентных долей при анализе четырехпольных таблиц сопряженности выполнялось с помощью критерия хи-квадрат (χ2) Пирсона (при значениях ожидаемого явления более 10), точного критерия Фишера (при значениях ожидаемого явления менее 10). Статистически значимыми считались различия при p<0,05.
Результаты
Нами был проведен ретроспективный анализ 230 историй родов женщин в соответствии с вышеизложенными критериями. Пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 200/230 (87%) беременных с ЗРП, 2-ю группу (контрольную) – 30/230 (13%) женщин с нормальной беременностью.
В данном исследовании было выявлено 7 клинических фенотипов ЗРП, в зависимости от основных состояний матери, плода или плаценты: «гипертензивные расстройства во время беременности» – 21/200 (10,5%), «инфекции» – 27/200 (13,5%), «хронические заболевания матери» – 19/200 (9,5%), «ВРТ» – 13/200 (6,5%), «кровотечение во II и III триместре» – 15/200 (7,5%), «преждевременные роды» – 93/200 (46,5%), «нет исходных факторов риска» – 12/200 (6,0%) беременных.
Мы обнаружили различия в исходных социально-демографических характеристиках, а также в течении беременности между группами с ЗРП и контрольной группой. При сравнении индекса массы тела [p<0,001] и курения [29,6% в группе с ЗРП против 10,0% в контрольной; р=0,024] в зависимости от групп, нами были выявлены статистически значимые различия.
При сравнении частоты кесарева сечения в контрольной группе и ЗРП были выявлены статистически значимые различия [36,7% в группе ЗРП против 10,0%; p=0,004]. Как и ожидалось, общая когорта ЗРП имела худшие перинатальные исходы с более высоким уровнем перинатальной смертности (табл. 2).
Следует отметить, что случаи с клиническим фенотипом ЗРП «преждевременные роды» составил 51,8% всех наблюдений, что говорит о высокой значимости сочетания ЗРП и недоношенности (особенно глубокой, с массой тела новорожденного 500–1499 г) в отношении мультипликации риска неблагоприятных перинатальных исходов. Остальные плоды с задержкой роста были равномерно распределены по остальным пяти клиническим фенотипам. После повторной классификации каждого случая по клиническим фенотипам нами проанализированы акушерские и перинатальные исходы (табл. 3).
Как видно из представленных данных, показания к кесареву сечению (n=63) по частоте распределились следующим образом: «преждевременные роды» – 16/63 (25,4%), «гипертензивные нарушения во время беременности» – 14/63 (22,2%), «кровотечения во II–III триместрах беременности» – 12/63 (19,0%). Следует отметить, на фенотип ЗРП «нет исходных факторов риска» пришлось 14,3% (9/63) случаев кесарева сечения, что говорит о сложности определения перинатального риска только на основании клинико-анамнестических данных. Наименьшая доля кесарева сечения была в фенотипе «ВРТ» (2/63, 3,2%). Распределение новорожденных с ЗРП, госпитализированных в ОРИТ, по фенотипам оказалось следующим: «преждевременные роды» – 32/73 (43,8%), «гипертензивные нарушения во время беременности» – 13/73 (17,8%), «кровотечения во II–III триместрах беременности» – 10/73 (13,7%). На долю фенотипа «нет исходных факторов риска» пришлось 4/73 (5,5%), а меньше всего – на долю фенотипа «ВРТ» – 2/73 (2,7%). Низкая оценка по шкале Апгар (менее 7 баллов) на 5-й минуте жизни распределилась по фенотипам следующим образом: «гипертензивные нарушения во время беременности» – 12/48 (25,0%), «нет исходных факторов риска» – 11/48 (22,9%) (что, безусловно, говорит о необходимости особых подходов к родоразрешению при ЗРП), «преждевременные роды» – 9/48 (18,8%), «кровотечения во II–III триместрах беременности» – 8/48 (16,7%). Особого внимания заслуживают перинатальные потери при различных клинических фенотипах ЗРП. Так, случаи мертворождения распределились таким образом: «инфекции» – 22/64 (34,4%), «преждевременные роды» – 13/64 (20,3%), «гипертензивные нарушения во время беременности» и «кровотечения во II–III триместрах беременности» – по 9/64 наблюдений (по 14,1%). Случаи ранней неонатальной смертности распределились по частоте среди фенотипов так: «преждевременные роды» – 22/56 (39,3%), «гипертензивные нарушения во время беременности» – 13/56 (23,2%), «инфекции» и «кровотечения во II–III триместрах беременности» – по 6/56 наблюдений (по 10,7%).
Частота неблагоприятных перинатальных исходов была выше в клинических фенотипах ЗРП: «преждевременные роды» – 59,6%, «инфекции» – 45,1%, «гипертензивные нарушения во время беременности» – 37,3%, «кровотечение во II и III триместре» – 24,8%.
Поскольку число наблюдений в группах было разным, мы провели и обратный анализ, выяснив, какова частота того или иного исхода конкретно в этой группе (табл. 4, рисунок).
Так, в фенотипах «кровотечение во II и III триместрах» и «гипертензивные нарушения во время беременности» отмечается наибольшая частота оперативного родоразрешения (80,0%, 66,7%). Однако, обращает на себя внимание высокая частота кесарева сечения при фенотипе «нет исходных факторов риска», причем чаще всего показанием является декомпенсация плацентарной недостаточности и дистресс плода с задержкой развития, так как в этой же группе отмечается наибольшая частота (11/12, 91,7%) новорожденных с низкой оценкой по шкале Апгар. По этой причине требуются дальнейшие исследования по стратификации риска родов при ЗРП, особенно в отсутствие очевидного фона для нарушений роста плода (чаще это соответствует поздней манифестации ЗРП). В фенотипах «инфекция» и «кровотечение во II и III триместрах» среди неблагоприятных исходов отмечается высокая частота мертворождений: 21/27 (77,8%) и 9/15 (60,0%) соответственно. В фенотипах «гипертензивные нарушения во время беременности», «кровотечение во II и III триместрах» и «преждевременные роды» отмечается наибольшая частота ранней неонатальной смертности – 12/21 (57,1%), 6/15 (40,0%), 23/93 (24,7%) соответственно.
Наиболее благоприятные исходы при ЗРП с минимальной частотой репродуктивных потерь (только 1 случай мертворождения при тяжелой форме ЗРП) и тяжелых исходов в нашем исследовании отмечались при фенотипе «ВРТ», что, вероятнее всего, обусловлено, тщательным пренатальным ведением на всех этапах гестации.
Обсуждение
В проведенном нами исследовании установлено семь клинических фенотипов ЗРП, связанных со статистически значимыми различными моделями риска неблагоприятных перинатальных исходов. Мы предложили практическую фенотипическую классификацию ЗРП на основании клинических данных, чтобы улучшить раннюю диагностику и профилактику ЗРП. Комбинация анализа клинических данных с результатами ультразвукового исследования улучшит стратификацию риска и тактику ведения беременных с ЗРП [19].
В исследовании, проведенном в 2021 г. J. Villar et al. [20] установлено 12 фенотипов преждевременных родов, связанных с различными исходами неонатального развития и исходами развития нервной системы в возрасте до 2 лет. На основании данных 1274 пациенток L.P. Chew et al. (2021) [15] выделили 9 фенотипов случаев малого для гестационного возраста плода. Основная группа с МГВ плода имела в 3 раза более высокий риск перинатальной смертности, по сравнению с контрольной группой [1,4% против 0,4%; P<0,001]. 33,3% с МГВ плода были классифицированы, как ЗРП и 13 из 18 (72%) перинатальных смертей в данном исследовании произошли в этой группе. В клиническом фенотипе «врожденные аномалии» частота госпитализаций в ОРИТ составила [58,3%; ОШ=10,65, 95% ДИ 3,07–36,97] [15]. Авторы предположили, что можно лучше прогнозировать исходы, такие как преждевременные роды [20] и МГВ плода [15], на основании клинических состояний матери, плода и плаценты.
В результате проведенного нами исследования показано, что целесообразным является выделение клинических фенотипов со значительно повышенным риском неблагоприятных перинатальных исходов: «преждевременные роды», «гипертензивные нарушения во время беременности», «инфекции» и «кровотечение во II и III триместре», «хронические заболевания матери», «ВРТ», «нет исходных факторов риска». Мы классифицировали клинические фенотипы ЗРП на 3 модели риска неблагоприятных перинатальных исходов на основании данных мертворождения и перинатальной смертности.
Высокая степень риска по результатам исследования соответствует клиническим фенотипам ЗРП «преждевременные роды» (59,6%), «инфекции» (45,1%), «гипертензивные нарушения во время беременности» (37,3%), «кровотечение во II и III триместре» (24,8%). Средний риск – «хронические заболевания матери» (9,9%), «отсутствие исходных факторов риска» (11,4%), и модель наименьшего риска включала остальные клинические фенотипы. При анализе полученных результатов следует отметить, что модели риска при ЗРП отличаются от моделей риска малого для гестационного возраста плода. Модель высокого риска МГВ плода включает «врожденные аномалии» и «кровотечение во II и III триместре»; модель среднего риска включает «гестационный сахарный диабет» и «преждевременные роды»; модель наименьшего риска включает «гипертензивные расстройства во время беременности», «хронические заболевания матери», «ВРТ» [14].
Ch.P. Bhale et al. (2021) [21] подтвердили, что гипертензивные расстройства во время беременности оказались наиболее распространенным материнским фактором, связанным с перинатальной смертностью (24,24%). ЗРП имеет тот же генез, что и гипертензивные нарушения во время беременности. ЗРП может быть изолированной, либо сочетаться с другими плацента-ассоциированными осложнениями. Наиболее часто гипертензивные нарушения во время беременности встречаются при ранней форме ЗРП [16].
Плацента-ассоциированные осложнения (ЗРП и преэклампсия) классифицируются на ранние и поздние формы, связанные с их различной патофизиологией, гистопатологией и исходами беременности.
Интересным исследованием применения фенотипического подхода является работа N. Gonen et al. (2021) [8], в которой авторы классифицировали преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты на раннюю и позднюю форму, поскольку преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты относится к плацента-ассоциированным осложнениям. Результаты данного исследования показали, что тяжелая неонатальная заболеваемость была связана с ранней формой преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [ОШ=5,3, 95% ДИ 3,9–7,6] [8].
Заключение
В результате проведенного нами исследования было определено семь клинических фенотипов ЗРП, связанных с различными рисками неблагоприятных перинатальных исходов. ЗРП мы классифицировали на три модели риска неблагоприятных перинатальных исходов: высокий, средний и низкий риск.
Анализируя полученные результаты, следует отметить, что каждую беременную с ЗРП в нашем исследовании мы отнесли только к одному клиническому фенотипу, хотя в ряде наблюдений факторов риска может быть несколько, что показывает необходимость учета наиболее значимого.
Необходимо проведение дальнейших многоцентровых проспективных исследований для разработки конкретных практических и клинических протоколов и рекомендаций.
