Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения путем замены триггера овуляции

Мартазанова Б.А., Мишиева Н.Г., Левков Л.А., Грачева А.М., Богатырева Х.А., Ипен С.М., Лапина В.С., Абубакиров А.Н.

1фгбу Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва 2ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Совершенствование программ экстракорпорального оплодотворения у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции (СГЯ) яичников путем замены триггера овуляции и моделирования лютеиновой фазы. Материал и методы. В исследование включены 258 пациенток в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ. Пациентки были разделены на три группы с учетом введенного триггера овуляции: I группа (n=91), где триггером являлся агонист гонадотропин-рилизинг гормона (а-ГнРГ) в дозе 0,2 мг; II группа (n=82), где триггером являлся а-ГнРГ в дозе 0,2 мг с одномоментным введением человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ) в дозе 1500 МЕ; III группа (n=85), где триггером являлся ЧХГ в дозе 10 000 МЕ. Поддержку лютеиновой фазы в I и II группах проводили микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день и эстрадиола валератом 4 мг/день. В I группе дополнительно для поддержки лютеиновой фазы вводили 1500 МЕ ЧХГ в день трансвагинальной пункции (ТВП). В III группе поддержку лютеиновой фазы осуществляли микронизированным прогестероном в дозе 600 мг/день. Результаты. Выявили статистически значимое различие по частоте развития СГЯ легкой степени при сравнении I и III группы (p<0,001); при сравнении I и II группы, а также II и III группы статистически значимой разницы не обнаружили (р>0,05). В группе с заменой триггера на а-ГнРГ СГЯ легкой степени развился у 11 пациенток (12,1%), в группе с двойным триггером – у 16 (19,5%), в группе с ХГЧ – у 27(31,8%). СГЯ средней тяжести развился в I группе у 7 пациенток (7,7%), во II группе – у 6 (9,8%), в III группе – у 8 (9,4%); статистически значимых различий при сравнении частоты СГЯ средней степени тяжести в исследуемых группах не выявили (р>0,05). Не зарегистрировано ни одного случая развития тяжелого СГЯ в группе с а-ГнРГ. В группе с двойным триггером частота развития СГЯ тяжелой степени составила 1,2% (n=1), что статистически значимо меньше по сравнению с группой с ХГЧ – 10,6% (n=9) (р1/2>0,05, р1/3<0,001,р2/3=0,011). Частота наступления беременности на перенос эмбрионов составила 45,2% в группе, где в качестве триггера овуляции был введен а-ГнРГ, 42,2% – в группе с двойным триггером и 45,6% – в группе с ХГЧ (ANOVA>0,05). Частота наступления клинической беременности, самопроизвольного прерывания беременности и прогрессирующей беременности статистически значимо не различались. Заключение. Замена триггера овуляции на а-ГнРГ у пациенток с высоким риском СГЯ эффективно снижает частоту СГЯ и не оказывает негативного влияния на частоту наступления беременности при модификации лютеиновой фазы.

Ключевые слова

синдром гиперстимуляции яичников
замена триггера овуляции
агонист гонадотропин-рилизинг гормона
ЭКО

Широкое внедрение в клиническую практику методов вспомогательных репродуктивных технологий обусловливает неизбежность возникновения такого грозного ятрогенного состояния, как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ).

В основе клинических проявлений СГЯ лежит резкое повышение сосудистой проницаемости, приводящее к массивному выходу жидкости в «третье пространство». В особенно тяжелых случаях СГЯ сопровождается тромбоэмболиями магистральных сосудов, острой почечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, острым респираторным дистресс-синдромом взрослых, что может стать причиной летального исхода [1]. Смертность от осложнений, провоцируемых СГЯ, составляет 3 случая на 100 тыс. стимулированных циклов, в которых отмечается развитие тяжелых проявлений данного синдрома [2].

По данным разных авторов частота развития СГЯ при введении хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в качестве триггера овуляции в протоколах ЭКО с антагонистом гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) у пациенток с высоким риском развития СГЯ колеблется от 3 до 18,8% [3–9].

С учетом начала клинических проявлений выделяют раннюю и позднюю формы СГЯ, которые по критерию ряда предрасполагающих факторов и связанных с ними особенностей патогенеза рассматриваются как два различных состояния. Ранний СГЯ возникает в первые 9 дней после трансвагинальной пункции фолликулов (ТВП), обусловлена введением экзогенного ХГЧ и ассоциирована с увеличением частоты самопроизвольных выкидышей [10, 11]. Диагноз позднего СГЯ принято подтверждать при развитии данного синдрома на сроках более 9 дней после пункции фолликулов, как следствие подъема уровня эндогенного ХГЧ в плазме крови при наступившей беременности [10, 11].

Несмотря на большой клинический опыт, патофизиология СГЯ еще недостаточно изучена, однако пусковым механизмом развития СГЯ считается введение овуляторной дозы ХГЧ [10]. В настоящее время использование протоколов с антагонистами ГнРГ позволяет снизить риск СГЯ как за счет более щадящей стимуляции, так и за счет возможности использования в качестве триггера овуляции агониста ГнРГ взамен ХГЧ. Механизм действия агониста ГнРГ основан на конкурентном замещении рецептора ГнРГ с последующим его выбросом и высвобождением гонадотропинов [12, 13].

Однако индуцированная ЛГ волна состоит из двух фаз и длится в общей сложности 24–36 ч, в то время как естественный цикл характеризуется тремя фазами и длится 48 ч. Также известно, что период полураспада ЛГ составляет 20–40 мин, в то время как период полураспада ХГЧ – более 24 часов. Таким образом, длительность воздействия гонадотропинов, выделяемых при введении агониста ГнРГ, меньше по сравнению с естественным циклом, что приводит к регрессу желтого тела и снижению его функциональной активности [13].

На сегодняшний день лютеолиз считается основной причиной профилактики СГЯ при замене триггера овуляции, а также причиной низкой частоты наступления беременности и высокой частоты репродуктивных потерь [14].

В 2011 году M. Youssef и соавт. проанализировали частоту наступления беременности и развития СГЯ в 11 контролируемых рандомизированных исследованиях (n=1055). Частота наступления беременности в циклах с использованием ХГЧ составила 30% при частоте развития СГЯ – 3%, а при введении агониста ГнРГ колебалась от 12 до 20% при частоте СГЯ 0%. При этом частота наступления беременности в циклах донор-реципиент не отличалась в группах с агонистом ГнРГ и с ХГЧ [4]. В 2014 году эти же авторы включили в обзор 17 контролируемых рандомизируемых исследований (n=1847), 13 из которых изучали частоту наступления беременности в лечебном цикле при замене триггера овуляции. Результаты анализа были сходны с таковыми в предыдущем обзоре: агонист ГнРГ ассоциирован с более низкой частотой развития СГЯ по сравнению с ХГЧ в лечебном цикле (ОШ 0,15, 95% ДИ 0,05–0,47; 8 КРИ , n=989); с низкой частотой наступления клинической беременности (ОШ 0,70, 95% ДИ 0,54–0,91; с низкой частотой живорождения (ОШ 0,47, 95% ДИ 0,31–0,70; 5 КРИ, n=532), 11 КРИ, n=1198) и высокой частотой прерывания беременности (ОШ 1,74, 95% ДИ 1,10–2,75; 11 КРИ, n=1198) по сравнению с ХГЧ [15].

Таким образом, использование агониста ГнРГ в качестве триггера овуляции снижает риск возникновения СГЯ, но также снижает частоту наступления беременности по сравнению с таковой при введении ХГЧ.

Целью исследования является совершенствование программ ЭКО у пациенток с высоким риском развития СГЯ путем замены триггера овуляции и моделирования лютеиновой фазы.

Материал и методы исследования

В исследование были включены 258 женщин в возрасте от 20 до 39 лет с высоким риском развития СГЯ (концентрация антимюллерова гормона в сыворотке крови более 2,5 нг/мл, наличие более 14 антральных фолликулов, наличие 18 и более фолликулов диаметром более 11 мм в день введения триггера овуляции [16, 17]), которым проводили программы ЭКО или ЭКО/ИКСИ с последующим переносом эмбрионов в лечебном цикле в период с марта 2013 г. по декабрь 2014 г. Проведение исследования было одобрено этическим комитетом ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.

Отобранные для исследования пациентки были разделены на три группы с учетом введенного триггера овуляции: I группа (n=91), где триггером являлся агонист ГнРГ (диферелин) в дозе 0,2 мг; II группа (n=82), где триггером являлся агонист ГнРГ (диферелин) в дозе 0,2 мг и ХГЧ (прегнил) в дозе 1500 МЕ; III группа (n=85), где триггером являлся ХГЧ (прегнил) в дозе 10 000 МЕ. Распределение пациенток по группам осуществлялось методом случайных чисел.

Со 2-го дня менструального цикла и до дня введения триггера овуляции пациенткам назначали индивидуально подобранную дозу рекомбинантного ФСГ (пурегон/гонал) от 112,5 МЕ до 200 МЕ в сутки. В процессе стимуляции дозу корригировали в зависимости от ответа яичников. При достижении фолликулами диаметра 14 мм для предотвращения преждевременного пика ЛГ пациенткам вводили антагонист ГнРГ (цетрореликс 0,25 мг). Триггер овуляции вводили при наличии в яичниках ≥3 фолликулов диаметром ≥17 мм. ТВП выполняли через 35–36 часов после введения триггера овуляции. Перенос 1 или 2 эмбрионов осуществляли на 5-е сутки.

Поддержку лютеиновой фазы в группе пациенток с заме­ной триггера овуляции на агонист ГнРГ прово­дили с первых суток после ТВП микронизирован­ным прогестероном (утрожестан) в дозе 600 мг/день и эстрадиола валератом (прогинова) 4 мг/день. Дополнительно для поддержки лютеиновой фазы вводили 1500 МЕ ХГЧ в день забора ооцитов.

В группе пациенток, получавших в качестве триггера овуляции агонист ГнРГ и ХГЧ, для поддержки лютеиновой фазы использовали микронизированный прогестерон (утрожестан) в дозе 600 мг/день и эстрадиола валерат (прогинова) 4 мг/день.

В группе пациенток, получавших ХГЧ для финального дозревания ооцитов, для поддержки лютеиновой фазы использовали микронизированный прогестерон (утрожестан) в дозе 600 мг.

Оплодотворение ооцитов проводили путем инсеминации при нормозооспермии и посредством ИКСИ при олигоастенотератозооспермии I–II степени. Культивирование эмбрионов осуществляли в средах ISM1 и BAOrigio(Дания). Оценку степени развития и морфологию эмбрионов осуществляли ежедневно по бальной системе. При переносе на 3-и сутки выбирались 8-клеточные эмбрионы с оценкой не менее 2,5 баллов. Оценка эмбрионов 5-х суток осуществлялась согласно классификации D.K. Gardner и W.B. Schoolcraft (1999) [18]. Для переноса использовали 1 или 2 бластоцисты, имеющие оценку не менее 3BB на 5-е сутки.

Случаи развития СГЯ подтверждали наличием клинической картины (жалобы на абдоминальное напряжение, тошноту, рвоту и др.), ультразвуковых признаков асцита, увеличения объема яичников более 6 см, гиперкоагуляции по данным коагулограммы, повышением уровня гемоглобина, гематокрита и лейкоцитов за счет гемоконцентрации. Степень тяжести СГЯ оценивали согласно классификации, изложенной в федеральных клинических рекомендациях от 2013 года [1].

Статистическую обработку данных производили общепринятыми методами вариационной статистики. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего (М±m). Значимость наблюдаемых отклонений оценивали с помощью однофакторного мультидисперсного анализа (ANOVA) с использованием пакета статистического анализа SPSS Statistics 22. Статистически значимыми считали отличия при р<0,05. Непараметрические данные исследовали также с использованием пакета статистического анализа SPSS Statistics 22. Т-тест Стьюдента считали значимым при значении менее 0,05.

Результаты исследования

Все пациентки, вошедшие в исследование, были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Средний возраст в I группе составил 30,1±3,3 года, во II группе – 30,6±3,8 года, в III группе – 30,5±3,5 года (p>0,05); ИМТ в I группе – 22,4±0,3, во II группе – 23,2±0,5, в III группе – 23,01±0,4 соответственно (ANOVA>0,05).

Также не выявлено статистически достоверных различий в продолжительности стимуляции суперовуляции, которая составила 9,0±1,5 дня в I группе, 9,4±1,8 дня во II группе, 8,9±1,3 дня в III группе (ANOVA>0,05) и суммарной дозе гонадотропина: 1571,24±532,58 МЕ в I группе, 1625,37±537,01 МЕ во II группе, 1553,84±501,9 МЕ в III группе (ANOVA>0,05). Число фолликулов в день введения триггера овуляции составило: 22,8±4,4 в I группе, 22,2±3,5 во II группе, 22,5±2,6 в III группе (р>0,05); количество фолликулов диаметром 17 мм и более составило 15,2±3,4, 14,7±3,8 и 15,6±3,5 соответственно (ANOVA>0,05). Средняя концентрация эстрадиола в день введения триггера овуляции в I группе составила 11 178,73±5337,25 пмоль/л, во II группе – 10 734,62±6344,76 пмоль/л и в III группе – 9474,06±4320,5 пмоль/л (ANOVA>0,05).

Среднее число полученных ооцитов во всех группах статистически достоверно не различалось и составило 15,52±5,22 в группе с агонистом ГнРГ, 13,99±4,84 в группе с агонистом ГнРГ и ХГЧ и 15,15±5,28 в группе с ХГЧ (ANOVA>0,05); из них количество зрелых ооцитов составило 11,82±4,63 в I группе, 12,83±4,33 во II группе и 14,62±3,94 в III группе (ANOVA>0,05). Оплодотворение производилось путем инсеминации у 41,8% женщин в I группе, 46,3% – во II группе и 36,5% – в III группе; с помощью ИКСИ – у 58,2, 53,7 и 63,5% соответственно. Количество нормально оплодотворившихся ооцитов во всех группах было сопоставимо: в I группе – 9,44±4,13, во II группе – 8,45±4,07, в III группе – 9,39±3,05 (ANOVA>0,05). Частота оплодотворения составила 59,87% в группе с агонистом ГнРГ, 61,88% в группе с двойным триггером, 63,83% в группе с ХГЧ. Морфологическая оценка эмбрионов на 3-и сутки согласно бальной системе составила 2,89±3,91, 2,90±4,15, 2,84±3,0 балла соответственно (ANOVA>0,05). Количество бластоцист составило 5,9±3,4 в I группе, 4,8±3,7 во II группе и 4,8±3,1 в III группе. При попарном сравнении групп выявлено статистически значимо большее количество бластоцист в I группе при сравнении со II (p=0,036) и III группой (p=0,02); при сравнении количества бластоцист в группе с двойным триггером и в группе с ХГЧ статистически значимой разницы не выявлено (ANOVA>0,05). При анализе количества бластоцист высокого качества также выявлено достоверно значимое увеличение последних в группе с агонистом ГнРГ – 3,7±2,8 , по сравнению со II и III группой – 2,8±2,5 и 2,8±2,4 соответственно (p1/2=0,024, p1/3=0,022). Количество эмбрионов на перенос составило 1,30±0,07 в I группе, 1,24±0,08 во II группе, 1,35±0,07 в III группе (ANOVA>0,05). Число криоконсервированных эмбрионов составило 3,67±2,8 в I группе; 3,6±2,9 в группе с двойным триггером; 3,24±2,6 в группе с ХГЧ, но статистической значимости полученных результатов не выявлено (ANOVA>0,05).

Вышесказанное позволяет говорить об отсутствии негативного влияния замены триггера овуляции на параметры оо- и эмбриогенеза, что согласуется с данными кокрановского обзора [4, 16].

В ходе исследования выявлено, что в группе с заменой триггера на агонист ГнРГ СГЯ легкой степени развился у 11 пациенток (12,1%) (таблица), в группе с двойным триггером – у 16 (19,5%), в группе с ХГЧ – у 27 (31,8%). Имело место статистически значимое различие по частоте развития СГЯ легкой степени при сравнении I и III группы (p=0,001); при сравнении I и II группы, а также II и III группы статистически значимой разницы не обнаружили (р>0,05).

СГЯ средней тяжести развился в I группе у 7 пациенток (7,7%), во II группе у 8 (9,8%), в III группе – у 8 (9,4%);статистически значимых различий при сравнении частоты СГЯ средней степени тяжести в исследуемых группах не выявили (р>0,05).

Не зарегистрировано ни одного случая развития тяжелого СГЯ в группе с агонистом ГнРГ. В группе с двойным триггером частота развития СГЯ тяжелой степени составила 1,2% (n=1), что статистически значимо меньше по сравнению с группой с ХГЧ – 10,6% (n=9) (р1/2>0,05, р1/3<0,001, р2/3=0,011).

Немаловажно, что в I группе зарегистрирован всего 1 случай развития раннего СГЯ, не потребовавший госпитализации. У данной пациентки получено 14 ооцитов, концентрация эстрадиола в день введения триггера овуляции составила 19 896 пмоль/л, развившаяся клиническая картина соответствовала легкой степени тяжести, от переноса эмбриона было решено отказаться по желанию пациентки, симптомы СГЯ купировались самостоятельно. Остальные 17 случаев СГЯ в группе с агонистом ГнРГ возникли на фоне наступления беременности (поздний СГЯ), 7 из них – средней тяжести послужили поводом для госпитализации.

В группе с двойным триггером (II группа) зарегистрировано 11 случаев раннего развития СГЯ (3 из которых были средней степени тяжести) и 14 случаев позднего СГЯ на фоне беременности. Госпитализации потребовали все случаи СГЯ средней степени тяжести, а также тяжелая форма для проведения терапии, направленной на купирование симптомов СГЯ.

В группе с ХГЧ (III группа) зарегистрировано 18 случаев раннего развития СГЯ (два из которых были средней степени тяжести и два – тяжелой) и 26 случаев позднего развития СГЯ (таблица). Госпитализировали 18 пациенток, у которых развился СГЯ средней и тяжелой степени для проведения терапии, направленной на купирование симптомов СГЯ.

Таким образом, частота развития как ранних, так и поздних форм СГЯ статистически значимо ниже в I группе по сравнению с группой с ЧХГ (p1/3р<0,001, p1/3п=0,045). При сравнении I группы и группы с двойным триггером овуляции обнаружена статистически значимая разница в развитии раннего СГЯ (p1/2<0,001).

Перенос эмбрионов был отменен у 7 человек I группы: у 1 пациентки, как было сказано выше, развился ранний СГЯ легкой степени, у 3 произведен предимплантационный генетический скрининг с последующей криоконсервацией всех эмбрионов; у 1 – по семейным обстоятельствам, у 2 – в связи с острым респираторным заболеванием. Во II группе отмена переноса имела место у 11 пациенток в связи с развившимся СГЯ легкой и средней степени, в III группе – у 6 пациенток в связи с развившимся СГЯ средней и тяжелой степени. В каждом случае вопрос об отмене переноса решался индивидуально, с учетом клинической ситуации.

Таким образом, в группе, где в качестве триггера овуляции применялся агонист ГнРГ, имела место наименьшая частота развития СГЯ вообще (18 из 91, 19,8%); практически не наблюдалось случаев раннего развития СГЯ, что позволило произвести перенос эмбрионов большей части пациенток. Отмена переноса в этой группе в основном имела место из-за других показаний. Также в I группе не отмечено ни одного случая развития тяжелого СГЯ; у большинства пациенток степень синдрома была расценена как легкая, не потребовавшая госпитализации (11 из 18), и ухудшение самочувствия ассоциировалось с наступлением беременности.

Наиболее часто СГЯ развивался в группе, где не производилась замена триггера (группа с ХГЧ) – у 44 из 85 женщин (51,8%). Также на эту группу приходится наибольшая доля тяжелого СГЯ – 10,6%, то есть у каждой десятой пациентки и наибольшее число случаев раннего развития синдрома – 21,2%, что потребовало госпитализации и отмены переноса у трети пациенток.

Группа с двойным триггером занимает промежуточное место по частоте развития СГЯ между I и III группой – 25 случаев из 82 (30,5%). В этой группе зарегистрирован лишь 1 случай тяжелого СГЯ (1,2%), и реже, чем в группе с ХГЧ, имеет место раннее развитие синдрома (11 из 82 (13,4%)). Тем не менее, во II группе нередко отменяли перенос эмбрионов (11 женщин (13,4%)) в связи с ухудшением самочувствия пациенток к 5-м суткам после ТВП.

Частота наступления беременности на перенос эмбрионов составила 45,2% (n=38) в группе, где в качестве триггера овуляции был введен аГнРГ, 42,2% (n=30) в группе с двойным триггером и 45,6% (n=36) в группе с ХГЧ (ANOVA>0,05). Частота имплантации в I группе составила 38%, во II группе 30%, в группе с введенным ЧХГ 33% (ANOVA>0,05).Частота наступления клинической беременности статистически значимо не различалась и составила в I группе 45,2% (n=38), во II группе 40,8% (n=27) и в III группе 44,3% (n=35) (ANOVA>0,05). При сравнении групп между собой не было выявлено статистически значимых различий по частоте прерывания беременности: 4,8% (n=4), в группе с агонистом ГнРГ, 5% (n=4) в группе с двойным триггером, 8,4% (n=6) в группе с ЧХГ (ANOVA>0,05). Частота прогрессирующей беременности составила 40,5% (n=34), 32,4% (n=23) и 39,2% (n=31) соответственно (ANOVA>0,05). В группе с двойным триггером и в группе с ЧХГ было зарегистрировано по 1 случаю внематочной беременности, в группе с агонистом ГнРГ и ЧХГ также зарегистрировано по 1 случаю биохимической беременности. Частота многоплодной беременности составила 7,1% (n=6) в I группе, 5,6% (n=4) во II группе, 7,1% (n=6) в III группе (ANOVA>0,05). Частота родов живым плодом составила 27,4% (n=23) в I группе, 25,4% (n=18) во II группе, 34,2% (n=27) в III группе (ANOVA>0,05).

Обсуждение

Полученные данные позволяют говорить об эффективности использования замены триггера овуляции в целях профилактики развития СГЯ. Аналогичное нашему исследование провели в 2013 г. Humaidan и соавт. (двойное проспективное мультицентровое рандомизированное исследование), где применили замену триггера овуляции как у пациенток с высоким риском развития СГЯ, так и у женщин с нормальным ответом яичников. 118 пациенток с высоким риском развития СГЯ были разделены на группы с заменой триггера овуляции и введением 1500 МЕ ХГЧ в день ТВП (n=60) и с использованием только ХГЧ в дозе 5 000 ЕД (n=58). Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась вагинальным прогестероном 90 мг 2 раза в день и препаратами эстрадиола в дозе 4 мг в день. Частота развития СГЯ в группе с ХГЧ составила 3,2%, в группе с заменой триггера овуляции случаев развития СГЯ не зарегистрировано. Частота наступления беременности на перенос составила 48,1% в первой группе и 36,8% во второй (p=0,23), частота клинической беременности – 35,0 и 29,3% соответственно (p=0,51), частота прогрессирующей беременности – 28,3 и 25,9% соответственно (p=0,76), частота ранних репродуктивных потерь также статистически достоверно не различалась – 16,0 и 19,0% [19].

По нашим данным частота наступления беременности, частота клинической беременности, частота прогрессирующей беременности и частота прерывания беременности также статистически достоверно не различались между аналогичными группами, и составили 45,2 и 45,6% (ANOVA>0,05), 45,2 и 44,3% (ANOVA>0,05), 40,5 и 39,2% (ANOVA>0,05), 4,8 и 5,0% (ANOVA>0,05) соответственно. Однако наши данные различаются по частоте развития СГЯ в исследуемых группах. В этой связи хочется отметить, что в работе Humaidan, несмотря на включение в исследуемые группы пациенток с высоким риском СГЯ, концентрация преовуляторного эстрадиола у последних составила 7936 пмоль/л и 6416 пмоль/л, а количество полученных ооцитов – 13,7 и 13,5 в группе с агонистом ГнРГ и в группе ХГЧ соответственно. В нашем же исследовании уровень эстрадиола в день введения триггера овуляции, а также среднее количество полученных ооцитов было выше; возможно, с этим и связана более высокая частота развития СГЯ у наших пациенток.

При анализе эмбриологических показателей, как и в нашем исследовании, не было выявлено разницы в количестве полученных ооцитов, зрелых, а также нормально оплодотворенных ооцитов. Однако оценка эмбрионов на 3-и и 5-е сутки не была опубликована, в то время как по нашим данным, выявлено статистически значимо большее количество бластоцист и бластоцист высокого качества в группе, где триггером овуляции был агонист ГнРГ [20]. В 2006 г. Acevedo и соавт. изучили эмбриологические показатели у доноров ооцитов, получавших в качестве триггера овуляции агонист ГнРГ (n=30) и ХГЧ (n=30). Не было выявлено статистически значимой разницы в количестве полученных ооцитов (327 и 288, р>0,05), зрелых ооцитов (70 и 76%, р>0,05), частоте оплодотворения (80 и 65%, р>0,05), качестве эмбрионов на 3-и сутки [3]. Bodri и соавт. в 2007 году в аналогичном исследовании выявили статистически значимо большее количество ооцитов и зрелых ооцитов, более высокую частоту оплодотворения у доноров в группе с агонистом ГнРГ, но качество эмбрионов на 3-и сутки статистически значимо не отличалось. СГЯ был зарегистрирован у 13 доноров, получивших в качестве триггера овуляции ХГЧ [21].

Наши результаты также подтверждают, что частота наступления беременности, частота клинической беременности, частота репродуктивных потерь сопоставима при замене триггера овуляции и последующем введении ХГЧ в день ТВП при сравнении с группой, получившей только ХГЧ. При анализе результатов в группе с двойным триггером овуляции мы обнаружили несоответствие с данными зарубежных авторов, так как частота наступления беременности в данной группе оказалась самой низкой среди исследуемых групп, а частота развития СГЯ выше по сравнению с группой, где использовался только агонист ГнРГ. Так Shapiro и соавт. в 2011 году изучили влияние двойного триггера на частоту развития СГЯ и частоту наступления беременности у 182 пациенток с высоким риском развития СГЯ; частота наступления беременности составила 58%, при частоте ранних репродуктивных потерь 23,4%; зарегистрирован только 1 случай развития СГЯ на фоне наступившей беременности [22].

Однако следует отметить некоторые отличительные особенности гормональной поддержки данного исследования: поддержка лютеиновой фазы осуществлялась препаратами эстрадиола, как трансдермальными формами в дозе 0,2–0,4 мг/день, так и пероральными – в дозе 6 мг/день; препараты прогестерона вводились и вагинально – 800 мг/день, и внутримышечно – инъекции 100 мг 2 раза в день. В качестве триггера овуляции вводили 4 мг лейпролида ацетата одномоментно с ХГЧ, дозировка последнего не была фиксирована и рассчитывалась как ≤33 МЕ/кг, средняя доза введенного ХГЧ составила 1428±831 МЕ [23]. В 2012 году Griffin и соавт. получили схожие результаты: частота наступления беременности составила 41,9%, частота клинической беременности 58,8%, при частоте ранних репродуктивных потерь 11%, зарегистрирован 1 случай развития СГЯ. В качестве триггера овуляции вводили 1 мг лейпролида ацетата одномоментно с фиксированной дозой 1000 МЕ ЧХГ. Поддержка лютеиновой фазы осуществлялась внутримышечным введением прогестерона 50 мг/день, 0,3 мг трансдермального эстрадиола [23]. Так как в нашем исследовании не использовалось внутримышечное введение прогестерона, мы предполагаем, что заявленная нами частота наступления беременности при двойном триггере овуляции может быть связана с низкими концентрациями прогестерона в лютеиновую фазу, несмотря на проводимую поддержку.

Данные, полученные нами при анализе группы с ХГЧ, сопоставимы с таковыми, полученными в 2008 году Engmann и соавт, где частота развития СГЯ при введении ХГЧ составила 31%. Однако в данной группе пациентки подвергались стимуляции суперовуляции в рамках длинного протокола [24].

Несмотря на то что вышеизложенные исследования говорят об отсутствии развития СГЯ на фоне замены триггера овуляции, в последние годы появляются сообщения о развитии СГЯ при введении агониста ГнРГ и тотальной криоконсервации всех полученных эмбрионов с отменой переноса в лечебном цикле. Так Seyhan и соавт. в 2013 году у 23 пациенток с высоким риском развития СГЯ, при замене триггера овуляции и последующем введении ХГЧ в дозе 1500 МЕ в день ТВП, выявили раннюю форму СГЯ у 6(26%) пациенток, у пятерых из них – тяжелой степени; однако концентрация преовуляторного эстрадиола достигала 30 695,88 пмоль/мл, а число ооцитов – от 23 до 65 [25]. В противоположность этим результатам Atkinson и соавт. в 2014 году не зарегистрировали ни одного случая СГЯ после замены триггера овуляции и тотальной криоконсервации эмбрионов, но в данной работе не использовали дополнительное введение ХГЧ в день ТВП [26].

По нашим данным, замена триггера овуляции полностью не предотвращает развития СГЯ, но эффективно снижает его. Так при расчете чувствительности и специфичности выявлено, что при введении ХГЧ женщине с высоким риском развития СГЯ вероятность развития синдрома средней и тяжелой степени составляет 53%, однако при замене триггера овуляции в 77% случаев данное осложнение не развивается.

Заключение

На основании результатов исследования можно сделать вывод о том, что замена триггера овуляции на агонист ГнРГ у пациенток с высоким риском СГЯ эффективно снижает частоту развития СГЯ и не оказывает негативного влияния на частоту наступления беременности при модификации лютеиновой фазы. Возможно, с накоплением новых данных точка зрения на роль и место замены триггера овуляции в протоколах с антагонистами ГнРГ изменится, и агонист ГнРГ станет не только методом профилактики СГЯ, но и заменит ХГЧ как триггер овуляции у всех категорий женщин.

Список литературы

  1. Корнеева И.Е., Калинина Е.А., Сароян Т.Т., Смольникова В.Ю., Серебренникова К.Г., Пырегов А.В., Сухих Г.Т. Федеральные клинические рекомендации. Диагностика и лечение синдрома гиперстимуляции яичников. М.: Российское общество акушеров-гинекологов; 2013.
  2. Braat D.D., Schutte J.M., Bernardus R.E., Mooij T.M., van Leeuwen F.E. Maternal death related to IVF in the Netherlands 1984-2008. Hum. Reprod. 2010; 25(7): 1782-6.
  3. Acevedo B., Gomez-Palomares J.L., Ricciarelli E., Hernández E.R. Triggering ovulation with gonadotropin-releasing hormone agonists does not compromise embryo implantation rates. Fertil. Steril. 2006; 86(6): 1682-7.
  4. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Griesinger G., Mochtar M.H., Aboulfoutouh I. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist assisted reproductive technology cycles. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; (1): CD008046.
  5. Carizza C., Abdelmassih V., Abdelmassih S., Ravizzini P., Salgueiro L., Salgueiro P.T. et al. Cabergoline reduces the early onset of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized study. Reprod. Biomed. Online. 2008; 17(6): 751-5.
  6. Delvigne A., Rozenberg S. Epidemiology and prevention of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): a review. Hum. Reprod. Update. 2002; 8(6): 559-77.
  7. Semba S., Moriya T., Youssef E.M., Sasano H. An autopsy case of ovarian hyperstimulation syndrome with massive pulmonary edema and pleural effusion. Pathol. Int. 2000; 50(7): 549-52.
  8. Delvigne A., Rozenberg S. A qualitative systematic review of coasting, a procedure to avoid ovarian hyperstimulation syndrome in IVF patients. Hum. Reprod. Update. 2002; 8(3): 291-6.
  9. Vlahos N.F., Gregoriou O. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006; 1092: 247-64.
  10. Papanikolaou E.G., Tournaye H., Verpoest W., Camus M., Vernaeve V., Van Steirteghem A., Devroey P. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile. Hum. Reprod. 2005; 20(3): 636-41.
  11. Корнеева И.Е., Иванова А.В., Баркалина Н.В. Синдром гиперстимуляции яичников: профилактика, диагностика, лечение (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2004; 10(1): 43-50.
  12. Itskovitz J., Boldes R., Barlev A., Erlik Y., Kahana L., Brandes J.M. The induction of LH surge and oocyte maturation by GnRH analogue (buserelin) in women undergoing ovarian stimulation for in vitro fertilisation. Gynecol. Endocrinol. 1988; 2(Suppl. 2):165.
  13. Fauser B.C., de Jong D., Olivennes F., Wramsby H., Tay C., Itskovitz-Eldor J., van Hooren H.G. Endocrine profiles after triggering of final oocyte maturation with GnRH agonist after cotreatment with the GnRH antagonist ganirelix during ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(2): 709-15.
  14. Kol S. Luteolysis induced by a gonadotropin-releasing hormone agonist is the key to prevention of ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 1-5.
  15. Youssef M.A., Van der Veen F., Al-Inany H.G., Mochtar M.H., Griesinger G., NagiMohesen M. et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (10): CD008046.
  16. Lee T.H., Liu C.H., Huang C.C., Wu Y.L., Shih Y.T., Ho H.N. et al. Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum. Reprod. 2008; 23(1): 160-7.
  17. Kwee J., Schats R., McDonnell J., Themmen A., de Jong F., Lambalk C. Evaluation of anti-Müllerian hormone as a test for the prediction of ovarian reserve. Fertil. Steril. 2008; 90(3): 737-43.
  18. Gardner D.K., Schoolcraft W.B. Culture and transfer of human blastocysts. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1999; 11(3): 307-11.
  19. Humaidan P., Bungum L., Bungum M., Yding Andersen C. Rescue of corpus luteum function with periovulatory HCG supplementation in IVF/ICSI GnRH antagonist cycles in which ovulation was triggered with a GnRH agonist: a pilot study. Reprod. Biomed. Online. 2006; 13(2): 173-8.
  20. Humaidan P., Polyzos N.P., Alsbjerg B., Erb K., Mikkelsen A.L., Elbaek H.O. et al. GnRHa trigger and individualized luteal phase hCG support according to ovarian response to stimulation: two prospective randomized controlled multi-centre studies in IVF patients. Hum. Reprod. 2013; 28(9): 2511-21.
  21. Bodri D., Guillén J.J., Galindo A., Mataró D., Pujol A., Coll O. Triggering with human chorionic gonadotropin or a gonadotropin-releasing hormone agonist in gonadotropin-releasing hormone antagonist-treated oocyte donor cycles: findings of a large retrospective cohort study. Fertil. Steril. 2009; 91(2): 365-71.
  22. Shapiro B.S., Daneshmand S.T., Garner F.C., Aguirre M., Hudson C. Comparison of "triggers" using leuprolide acetate alone or in combination with low-dose human chorionic gonadotropin. Fertil. Steril. 2011; 95(8): 2715-17.
  23. Griffin D., Feinn R., Engmann L., Nulsen J., Budinetz T., Benadiva C. Dual trigger with gonadotropin-releasing hormone agonist and standard dose human chorionic gonadotropin to improve oocyte maturity rates. Fertil. Steril. 2014; 102(2): 405-9.
  24. Engmann L., DiLuigi A., Schmidt D., Nulsen J., Maier D., Benadiva C. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment withGnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hyperstimulation syndrome: a prospective randomized controlled study. Fertil. Steril. 2008; 89(1): 84-91.
  25. Seyhan A., Ata B., Polat M., Son W.Y., Yarali H., Dahan M.H. Severe early ovarian hyperstimulation syndrome following GnRH agonist trigger with the addition of 1500 IU hCG. Hum. Reprod. 2013; 28(9): 2522-8.
  26. Atkinson P., Koch J., Ledger W.L. GnRH agonist trigger and a freeze-all strategy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome: a retrospective study of OHSS risk and pregnancy rates. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2014; 54(6): 581-5.

 

Поступила 10.04.2015
Принята в печать 17.04.2015

Об авторах / Для корреспонденции

Сведения об авторах:
Мартазанова Белла Арсамаковна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (967) 123-88-24. Е-mail: bellamart88@mail.ru
Мишиева Нонна Годовна, д.м.н., в.н.с. 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. E-mail: nondoc555@mail.ru
Левков Лев Алексеевич, к.м.н., советник директора, научный консультант по клинической эмбриологии 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП
им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (499) 438-26-22. Е-mail: l_levkov@oparina4.ru
Грачева Алина Максимовна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (984) 195-35-23. Е-mail: Alusha.M.Petruk@yandex.ru
Богатырева Хава Алиевна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 608-51-82. Е-mail: Eva-90-B@yandex.ru
Ипен Снеха Мари, аспирант ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.
Адрес: 119991, Россия, Москва, ул. Большая Пироговская, д. 2-4. Телефон: 8 (926) 003-26-00. Е-mail: dr.snehaeapen@gmail.com
Лапина Вера Сергеевна, аспирант ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (909) 920-23-05. Е-mail: vslapina89@Gmail.ru
Абубакиров Айдар Назимович, к.м.н., руководитель 1-го гинекологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-26-22. Е-mail: nondoc555@yahoo.com

Для цитирования: Мартазанова Б.А., Мишиева Н.Г., Левков Л.А., Грачева А.М., Богатырева Х.А., Ипен С.М., Лапина В.С., Абубакиров А.Н. Оптимизация программ экстракорпорального оплодотворения путем замены триггера овуляции. Акушерство и гинекология. 2015; 10: 73-80

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.