Женщины проводят не менее одной трети жизни в гипоэстрогенном состоянии. Около 10% женской популяции на сегодняшний день – это женщины в постменопаузе. Средний возраст наступления менопаузы в мире составляет в среднем 48,8 года, в России варьирует в пределах 49–51 год [1]. По данным исследования ЭССЕ-РФ-2 от 2017 г., большой выборки из четырех регионов России, метаболический синдром (МС), согласно критериям IDF (2006), был выявлен у 33% россиян в возрасте 25–64 лет. В старшей возрастной группе распространенность МС была статистически значимо выше среди женщин [2, 3]. Распространенность МС у женщин в постменопаузе выше, чем в пременопаузе, и составляет, по данным авторов, 37–69 и 19–59% соответственно [4–6].
Наиболее частыми компонентами МС у женщин в постменопаузе являются центральное ожирение, артериальная гипертензия и дислипидемия. Многомерный анализ показал, что возраст и высокий индекс массы тела (ИМТ) повышают риск развития МС [4]. По данным оценки нутритивного статуса взрослого населения, проведенной в 2018 г. в Российской Федерации, избыточная масса тела, включая ожирение (ИМТ≥25,0 кг/м2), была выявлена у 63,0% женщин, а ожирение с ИМТ≥30,0 кг/м2 регистрировалось у 27,4%. При этом частота ожирения у женщин с 19 до 40 лет увеличивается медленно, а после 40 и до 65 лет наблюдается быстрый рост массы тела. Самая высокая частота избыточной массы тела регистрируется у женщин старше 50 лет (75–83%). Частота ожирения у женщин после 50 лет на 12–16% выше, чем у мужчин аналогичного возраста [7]. По данным крупного метаанализа, изменение количества жировой массы у женщин в пременопаузе и в постменопаузе было связано преимущественно с увеличением возраста. Однако перераспределение жировой массы и формирование абдоминального ожирения происходит в период менопаузы, что, вероятно, обусловлено гормональными сдвигами [8].
Этапы перехода к менопаузе характеризуются изменениями уровней гормонов яичников, увеличением факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и вазомоторных симптомов, которые могут отрицательно влиять на здоровье сосудов. Эффекты, опосредованные эстрогенами, включая повышение биодоступности оксида азота, ослабление окислительного стресса и воспаления, способствуют сохранению здоровья эндотелия. Передача сигналов рецепторами эстрогена также является важным аспектом функции эндотелия у женщин, и исследования показывают, что экспрессия снижается как при остром, так и при длительном дефиците эстрогена [9].
По некоторым данным, снижение функции эндотелия начинается уже в перименопаузе, независимо от вазомоторных симптомов, и усугубляется с потерей функции яичников и длительным дефицитом эстрогена [10]. Есть сведения, что сосудистая дисфункция на разных этапах менопаузы была связана с большей частотой и тяжестью симптомов менопаузы и более низким качеством жизни [11–13].
Эндотелиальная дисфункция (ЭД) вовлечена в генез атеросклероза, поэтому после менопаузы и сопровождающей ее потери эстрогена у женщин наблюдается повышение факторов риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [14, 15]. Однако данных о влиянии МС и его компонентов на функцию эндотелия у женщин с разным репродуктивным и гормональным статусом недостаточно.
Цель исследования: изучить функциональное состояние эндотелия у пациенток с МС в позднем репродуктивном возрасте и раннем постменопаузальном периоде.
Материалы и методы
Обследована 81 женщина с МС, установленным на основании критериев Международной Диабетической Федерации (IDF, 2005), из которых 35 пациенток (1-я группа) были в позднем репродуктивном возрасте (44,3 (5,8) года) и 46 (2-я группа) – в раннем постменопаузальном периоде (51,5 (3,4) года). Контрольная группа включала 29 практически здоровых женщин репродуктивного (17 женщин) и раннего постменопаузального периода (12 женщин) со средним возрастом 41,4 (11,3) года. Все женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании. Проводились антропометрические измерения, оценка телосложения, расчет ИМТ по формуле Кетле: масса тела (кг)/рост (м)2. Женщинам проводилось лабораторное обследование, включающее определение показателей крови: глюкозы, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) на автоматическом биохимическом анализаторе Architect-4000 (США); методом иммуноферментного анализа определяли уровни инсулина набором ELISA Monobind Inc (Германия), эндотелина-1 набором от Biomedica Medizinprodukte Gmbh & Co RG (Австрия) и васкулоэндотелиальный фактор роста (ВЭФР) набором «ЗАО «Вектор-Бест» (Россия); методом иммунохемилюминесцентного анализа оценивали значения эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на анализаторе Siemens (Германия) (значения для постменопаузы 5–46 пг/мл).
Для определения значений десквамированных эндотелиоцитов (ДЭЦ) в плазме крови субъектов использовали модифицированный метод Hladovec (1978), требующий разделения эндотелиальных клеток и тромбоцитов путем осаждения аденозиндифосфатом [16]. Активность фактора Виллебранда оценивали на агрегометре «БИОЛА» (Россия) набором «Ренам» (Россия). Рассчитывался индекс инсулинорезистентности по формуле:
IR-HOMA=базальный уровень инсулина (мкИн/мл)×базальный уровень глюкозы (ммоль/л)/22,5. Наличие стеатоза печени определяли методом ультразвукового исследования (УЗИ).
Функциональное состояние эндотелия оценивали методом локальной кожной термометрии с помощью прибора «Микротест» (Россия, РУ Росздравнадзор № ФСР 2012/14175), имеющего разрешение по температуре до 0,001°С. Производилась запись колебаний кожной температуры при локальном нагреве дистальной фаланги среднего пальца до 42°С в течение 10 минут с дальнейшим наблюдением за процессом выравнивания температуры пальца до комнатной. Низкоамплитудные температурные колебания на поверхности кожи возникают в результате изменения тонуса и скорости кровотока в мелких артериях и артериолах в подкожных тканях. Частотно-временной анализ колебаний температуры проводился с использованием вейвлет-анализа, который позволял выделить колебания определенного диапазона частот. Спектральный анализ колебаний тонуса сосудистой системы кожи позволяет получить дополнительную информацию о локальных, гормональных и нейрогенных факторах микроциркулярной регуляции [17]. Колебания температуры кожи измеряли в определенных частотных диапазонах, включающих 0,05–0,14 Гц (миогенный интервал, масштабы 7–20 с), 0,02–0,05 Гц (нейрогенный 20–50 с) и 0,0095–0,02 Гц (эндотелиальный 50–105 с). Для оценки вклада различных механизмов регуляции сосудистого тонуса было выбрано среднеквадратичное значение амплитуды колебаний кожной температуры в соответствующем частотном диапазоне – индекс термической вазодиляции (TIV), который рассчитывали по формуле: TIV=(ST1-ST2)/ST2, где ST1 – среднеквадратическая амплитуда нагрева, а ST2 – амплитуда после локального нагрева.
Статистический анализ
Обработка данных проводилась с помощью встроенного пакета анализа табличного процессора Excel 2016 MSO (Microsoft, 2016), отдельные расчеты – в программе MedCalc 15.8 Portable (MedCalc Software, 1993–2014). Характер распределения признаков изучался с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для описания количественных признаков при нормальном распределении применялись среднее арифметическое М, стандартное отклонение SD, при отличии от нормального распределения – медиана (Me) и границы ее доверительного интервала (xJ–xK) по ГОСТ Р ИСО 16269-7–2004.
Значимость различий (р) в выборках для количественных признаков при нормальном распределении оценивали с помощью двухвыборочного t-критерия; при отсутствии нормального распределения применялся критерий Манна–Уитни (U). Для множественного сравнения (3 выборки) использовали критерий Краскела–Уоллиса (H).
Различия считались значимыми при уровне значимости р<0,05. При попарном сравнении c помощью t-критерия применялась поправка Бонферрони (критический уровень значимости 0,017).
Определение зависимости между количественными признаками проводилось с помощью коэффициента корреляции (rXY) при уровне значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
При обследовании пациенток с МС антропометрические показатели в обеих группах превышали значения практически здоровых женщин. Избыточную массу тела имели 8/35 (23%) женщин в 1-й группе с МС в позднем репродуктивном периоде и 18/46 (39%) пациенток 2-й группы с менопаузальным метаболическим синдромом (ММС). Ожирение разной степени выраженности отмечено у 27/35 (77%) и 28/46 (61%) женщин соответственно. Проведенные исследования показали наличие у пациенток 1-й и 2-й групп сахарного диабета 2 типа – у 9/35 (26%) и 8/46 (17%), толерантности к глюкозе – у 15/35 (43%) и 15/46 (33%), артериальной гипертензии – у 21/35 (60%) и 39/46 (85%), жирового поражения печени по данным УЗИ – у 10/35 (29%) и 24/46 (52%) соответственно.
При оценке метаболических показателей в обеих группах пациенток выявлены гиперинсулинемия, инсулинорезистентность и дислипидемия разной степени выраженности. Анализ параметров липидограммы у пациенток 1-й и 2-й групп показал значимое повышение уровня триглицеридов в 1,3 и 1,75 раза соответственно, ХС ЛПНП – в 1,1 и 1,3 раза и ХС ЛПОНП, а также снижение ХС ЛПВП по мере увеличения возраста женщин. При этом, если у большей части фертильных женщин общий ХС сохранялся в пределах референсных значений или на верхней границе нормы, то в группе пациенток с ММС этот показатель был значимо выше нормы (табл. 1).
Таким образом, в обеих группах нами выявлены лабораторные признаки МС, более выраженные у пациенток в постменопаузе. Оценка гормонального статуса показала значимое повышение уровня ФСГ и снижение уровня эстрадиола в группе женщин с ММС в сравнении с менструирующими пациентками с МС: значения ФСГ составили 67,8 (57,8–75,1) и 6,7 (4,7–12,0) мМЕ/мл (р<0,001), уровень эстрадиола был 52,0 (38,0–92,7) и 17,2 (13,3–23,5) пг/мл (р<0,001) соответственно. У женщин с ожирением наблюдается более высокая амплитуда колебаний уровней половых гормонов в пределах менструального цикла по сравнению с женщинами, имеющими нормальный вес, что может способствовать развитию ЭД [18].
ЭД можно определить как дисбаланс синтеза эндотелием различных биологически активных веществ, влияющих на тонус, эластичность и гемостатические свойства сосудистой стенки. Проведенные нами исследования показали значимое увеличение содержания одного из важных факторов вазоконстрикции – эндотелина-1 в сыворотке крови пациенток с ММС в сравнении с группой контроля (р=0,001) (табл. 2).
По мнению некоторых исследователей, МС и системное воспаление синергически связаны с ЭД у женщин в постменопаузе, которые, имея эти компоненты, подвергаются значительно более высокому риску неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [15]. А утрата эффектов эстрадиола, среди которых синтез вазодилататора оксида азота и редукция синтеза эндотелина 1, лежит в основе развития сосудистой дистонии и последующей артериальной гипертензии [13]. Нами выявлена отрицательная корреляция уровня эндотелина-1 у пациенток в постменопаузальном периоде с содержанием эстрадиола (rXY=-0,529; р=0,035), что подтверждает зависимость развития вазоконстрикции эндотелия сосудов от уровня половых гормонов.
Количество ДЭЦ и фактора Виллебранда в обеих подгруппах женщин с МС было выше, чем в группе контроля, что может быть следствием повреждения внутреннего слоя интимы сосудов и активации прокоагулянтных свойств эндотелия. Повреждение эндотелия с развитием гиперкоагуляции на фоне вазоконстрикции может привести к развитию тромбозов, особенно в постменопаузальном периоде.
Повышение фактора роста сосудов в крови у фертильных женщин и пациенток с ММС в 3,5 и 2,9 раза в сравнении с практически здоровыми лицами указывает на нарушение нормального функционирования эндотелиальных клеток и их ответственности за ангиогенную функцию эндотелиальной выстилки. Уровень ВЭФР может отражать реактивность артерий у женщин в постменопаузе [19].
Ожирение, по-видимому, вносит значительный вклад в возникновение ЭД. Продукты метаболизма и воспаление жировой ткани, биодоступность оксида азота, резистентность к инсулину и окисленные ХС ЛПНП являются, по мнению некоторых исследователей, основными стимуляторами дисбаланса эндотелия [20, 21].
Локальное нагревание приводит к гипотонии сосудов, вазодиляции, уменьшению амплитуд колебаний кожной температуры и увеличению TIV, что регистрировалось в контрольной группе. У пациенток с МС позднего репродуктивного и раннего постменопаузального периода отмечался недостаточный прирост индекса TIV в мышечном и эндотелиальном диапазонах частот, что отражает нарушение механизмов регуляции тонуса сосудов (табл. 3).
Значимое снижение сосудистой реакции в эндотелиальном диапазоне на локальное нагревание при обследовании женщин с ожирением в менопаузе обнаруживали также другие исследователи [22]. У женщин в постменопаузе состояние гипоэстрогении предшествует формированию ЭД и ослаблению устойчивости эндотелия к синдрому ишемии-реперфузии. Также результаты исследований показывают, что устойчивость эндотелия к повреждению ослаблена у здоровых женщин в периоде ранней постменопаузы [23]. Таким образом, компоненты МС в комбинации с дефицитом эстрогенов вносят вклад в развитие ЭД, что проявляется повреждением сосудистой стенки, вазоконстрикцией и нарушением процесса вазодиляции.
Заключение
Течение позднего репродуктивного возраста и раннего постменопаузального периода у женщин с МС сопровождается развитием дислипидемии и значимых изменений в сосудистой системе, приводящих к ЭД с повышением уровня лабораторных маркеров – эндотелина-1, ДЭЦ, ВЭФР и активности фактора Виллебранда, а также нарушением физиологической вазодиляции на локальный нагрев. По мере снижения уровня эстрогенов нарастает выраженность компонентов МС, дислипидемии, прогрессирования ЭД в виде стойкой вазоконстрикции по уровню эндотелина-1 и роста тромбогенного потенциала сосудистой стенки с повышением функциональной активности фактора Виллебранда. Информативными маркерами ЭД являются эндотелин-1, фактор Виллебранда и оценка индекса тепловой вазодиляции при локальном нагревании.
