Оценка эффективности и безопасности контрацептивного препарата, содержащего этинилэстрадиол в комбинации с хлормадинона ацетатом

Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Коренная В.В., Аксененко В.А., Бакирова Н.Э., Воронцова А.В., Енькова Е.В., Карахалис Л.Ю., Каткова Н.Ю., Минкина Г.Н., Мишарина Е.В., Олина А.А., Сотникова Л.С., Спиридонова Н.В., Ткаченко Л.В., Хачатурян А.Р.

1ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва 2Ставропольский государственный медицинский университет, Россия 3ФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университет, Россия 4ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет Минздрава России 5ИДПО Воронежского государственного медицинского университета им. Н.Н. Бурденко 6Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар, Россия 7ФПКВ ФГБОУ ВО Нижегородская государственная медицинская академия Минздрава России 8ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздрава России 9ФГБНУ НИИ акушерства, гинекологии и репродукции им. Д.О. Отта, Санкт-Петербург, Россия 10ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России 11ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России 12ИПО ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет 13ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета 14ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет, Россия
Цель исследования. В рамках фармако-эпидемиологического наблюдательного проекта оценить эффективность и безопасность препарата, содержащего этинилэстрадиол (ЭЭ) в комбинации с хлормадинона ацетатом (ХМА), у пациенток, нуждающихся в контрацепции.
Материал и методы. В исследование была включена 161 пациентка, нуждающаяся в контрацепции. Все пациентки не имели противопоказаний к приему комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и состояний, при которых КОК следует использовать с осторожностью. Все женщины принимали ЭЭ в комбинации с ХМА в циклическом режиме 21/7 с целью контрацепции. С целью оценки параметров эффективности и безопасности в течение 6 месяцев приема ЭЭ в комбинации с ХМА оценивали наступление беременности. С целью оценки параметров безопасности оценивали изменения массы тела, артериального давления и параметров гемостаза, характеризующих риск гиперкоагуляционных нарушений.
Результаты. За период проведения наблюдения не наступило ни одной беременности у пациенток, включенных в исследование. Не было отмечено значимых изменений массы тела, параметров артериального давления, повышения коагуляционного потенциала крови. Был продемонстрирован дополнительный положительный эффект гормонального контрацептива с ХМА в отношении эмоционального состояния женщин.
Заключение. Полученные результаты позволяют сделать вывод о высокой эффективности и безопасности препарата ЭЭ в комбинации с ХМА, а также отметить его дополнительные положительные эффекты.

Ключевые слова

этинилэстрадиол
хлормадинона ацетат
эффективность
безопасность
контрацепция

Проблема контрацепции в Российской Федерации остается крайне актуальной. Согласно статистике Минздрава России [1] в 2014 г. количество женщин, принимающих контрацептивы, на 100 женщин в возрасте 15–49 лет, составило всего лишь 12,7 (в 2012 г. – 12,5), при этом количество прерываний беременности в 2015 году оказалось равным 746 736. Частота абортов на 1 тыс. женщин фертильного возраста составила 20,9 [2]. В чем причина такой низкой популярности гормональных контрацептивов в Российской Федерации? В 2010 году было проведено Европейское исследование с участием 19 стран и опросом 25 590 женщин в возрасте 15–49 лет, которое показало, что 57% россиянок боятся побочных эффектов, 39% женщин опасаются увеличения массы тела на фоне приема гормональных контрацептивов, 36% опрошенных волнуются об увеличении рисков для здоровья [3]. К сожалению, страхи, связанные с гормональными контрацептивами, распространены не только среди пациенток, но и среди врачей. Для повышения приверженности врачей к гормональной контрацепции необходимо проведение большего числа исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности комбинированных оральных контрацептивов (КОК), а для повышения приверженности пациенток требуется грамотное консультирование по гормональной контрацепции врачами.

На основании вышеизложенного в данной публикации мы приводим результаты фармако-эпидемиологического исследования, в рамках которого изучалась эффективность и безопасность применения КОК, содержащего этинилэстрадиол (ЭЭ) и хлормадинона ацетат (ХМА) (белара, Гедеон Рихтер, Венгрия), среди женщин, представляющих репрезентативную типичную популяцию, принимающую КОК в Российской Федерации.

Материал и методы исследования

Многоцентровое открытое наблюдательное исследование проводилось в 20 центрах из 13 городов России (Москва, Пермь, Ставрополь, Санкт-Петербург, Краснодар, Казань, Екатеринбург, Верхняя Пышма, Волгоград, Самара, Томск, Воронеж, Нижний Новгород). В исследование в общей сложности была включена 161 пациентка, нуждающаяся в контрацепции.

Критерии включения: возраст от 18 лет до 37 лет (репродуктивный возраст); подписанный информационный лист пациента с Формой письменного информированного согласия. Критерии исключения: наличие противопоказаний к приему КОК; состояния, при которых использовать КОК следует с осторожностью (согласно инструкции к препарату). Все пациентки принимали ЭЭ в комбинации с ХМА в циклическом режиме 21/7 с целью контрацепции впервые. Минимум за 3 месяца до приема препарата не использовали какие-либо другие гормональные препараты.

За время исследования было проведено 3 визита: на этапе включения в исследование (визит 1), через 3 месяца приема препарата (визит 2) и через 6 месяцев после приема препарата (визит 3). Во время визита 1 проводились сбор жалоб, оценка соматического, гинекологического и семейного анамнеза, гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, измерение индекса массы тела (ИМТ) по формуле Brey: ИМТ=масса тела кг,/рост, м2, окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), измерение артериального давления (АД), анализ крови на D-димер, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген, протромбин (ПТИ). Также проводилась оценка эмоционального состояния пациенток с помощью специального опросника САН, предназначенного для оперативной оценки самочувствия, активности и настроения (по первым буквам этих функциональных состояний и назван опросник). Пациенток просили оценить свое самочувствие по шкале, которая состоит из индексов (3 2 1 0 1 2 3) и расположена между тридцатью парами слов противоположного значения, отражающих подвижность, скорость и темп протекания функций (активность), силу, здоровье, утомление (самочувствие), а также характеристики эмоционального состояния (настроение). Для определения средних контрольных значений был проведен опрос выборки студенток из Москвы, который показал, что самочувствие здорового человека в среднем оценивается на 5,4 балла, активность – на 5 баллов, а настроение – 5,1 балла [4]. Визит 2 и 3 включали в себя сбор жалоб, УЗИ органов малого таза, измерение ИМТ, окружности талии, бедер, измерение АД, анализ крови на D-димер, АЧТВ, фибриноген, протромбин, оценку комплаентности, побочных эффектов, эффективности, заполнение опросника САН.

Статистическая обработка проведена с помощью программы Statisica v.6. Данные проверяли на соответствие нормальному закону распределения с помощью тестов Kolmogorov–Smirnov&Lillefors. Cравнение проводили с помощью дисперсионного анализа ANOVA, использовали Т-тесты Стьюдента для зависимых и независимых переменных; χ2 и M-L-χ2 для работы с таблицами сопряженных значений, графические возможности Excel. Уровень значимости различий в исследовании был принят для р<0,05.

Результаты исследования

Средний возраст женщин составил 29,3±4,1 года. Большинство пациенток находилось в возрастной группе 25–35 лет. Изучение соматического и акушерско-гинекологического анамнеза также выявило, что лишь 94 (58,4%) женщины были практически здоровы (I группа), у остальных 67 пациенток (41,6%, II группа) присутствовали те или иные гинекологические заболевания (синдром поликистозных яичников, дисфункция яичников репродуктивного периода, аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, миома матки малых размеров, функциональные кисты яичников, синдром предменструального напряжения).

Средний возраст на момент первой менструации у участниц исследования составил 12,8±1,18 года. Длительность менструации равнялась в среднем 5,2±1,1 дня. Менструальный цикл был регулярный у большинства пациенток, межменструальный период составлял 29,6±5,5 дня. Статистических различий по возрасту начала менструации между группами выявлено не было, но длительность менструации была больше во II группе.

Анализ антропометрических параметров показал, что основные показатели (ИМТ, ОТ, ОБ) за время использования контрацептива не менялись (табл. 1). Средний ИМТ до начала приема контрацептива в I группе был равен 23,8±8,99 кг/м2.

Через 3 мес. приема значимых различий ИМТ выявлено не было, а через 6 мес. даже наблюдалась положительная тенденция к снижению ИМТ (22,65±2,5 кг/м2, р>0,05). Во II группе через 6 мес. использования контрацептива с ХМА значимые изменения ИМТ также отсутствовали. Также на каждом приеме измерялись объем талии (ОТ) и объем бедер (ОБ), так как эти показатели могут отражать характер распределения жировой ткани (андроидный или гиноидный тип). ОТ более 80 см свидетельствует о наличии абдоминального ожирения, однако ни до, ни во время приема контрацептива с ХМА пациенток с абдоминальным ожирением выявлено не было ни в одной из групп, и показатели ОТ и ОБ не менялись на фоне гормональной контрацепции.

Анализ показателей АД также не выявил значимых изменений во время использования контрацептива (табл. 2).

Учитывая возможное влияние комбинированных гормональных контрацептивов на свертывающую систему крови, были подробно изучены параметры гемостаза. До начала приема контрацептива, через 3 и 6 мес. использования КОК с ХМА оценивали D-димер, АЧТВ, фибриноген, ПТИ. Динамика D-димера в группах наглядно представлена на рисунке.

Более подробно данные по динамике D-димера через 3 и 6 мес. приема КОК, содержащего ЭЭ/ХМА, у пациенток обеих групп представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, изменения D-димера наблюдались только во II группе через 3 мес. использования КОК, однако эти изменения были минимальными. Все значения D-димера оставались стабильными и во всех случаях соответствовали значениям нормы (<500 нг/мл), ни одного случая венозного или артериального тромбоза или других сердечно-сосудистых осложнений зафиксировано не было. Все показатели АЧТВ также оставались в пределах нормы (21–36 сек), статистически значимых различий в группах в течение всего времени приема КОК выявлено не было (табл. 3).

У пациенток наблюдалось тенденция к повышению ПТИ через 6 мес. приема КОК, при этом все показатели оставались в пределах нормальных значений (95–105%) и ни статистически, ни клинически значимых изменений выявлено не было (табл. 4).

Тенденция к повышению ПТИ может отражать активацию антикоагуляционной активности и активацию фибринолитической системы при приеме КОК с ЭЭ/ХМА. При оценке коагуляционного потенциала крови не было выявлено значимых изменений концентрации фибриногена, все показатели оставались в пределах нормальных значений (1,8–3,5 г/л) (табл. 4).

За все 6 месяцев применения КОК с ЭЭ/ХМА не было зарегистрировано беременностей и побочных эффектов. Не было ни одного случая выбывания пациенток из исследования.

Во время приема контрацептива, содержащего ХМА, также оценивалось эмоциональное состояние пациенток по опроснику САН (самочувствие, активность, настроение). При анализе баллов у женщин, участвовавших в исследовании и принимавших КОК с ЭЭ/ХМА, было показано, что общее эмоциональное состояние преимущественно улучшалось. В обеих группах были выявлены значимые различия по баллам, характеризующим самочувствие, активность и настроение (табл. 5). По всем трем показателям эти положительные изменения достигали уровня статистической значимости (р<0,05) уже через 3 месяца приема гормонального контрацептива с ХМА в обеих группах.

Таким образом, уже через 3 месяца приема КОК, содержащего ХМА, отмечалось статистически значимое (р<0,05) улучшение эмоционального состояния пациенток. Через 6 месяцев положительная тенденция сохранялась.

Обсуждение

В течение 6 месяцев приема КОК, содержащего 30 мкг ЭЭ и ХМА, ни одной беременности не наступило, что свидетельствует о высокой (100%) эффективности препарата. Что касается безопасности, то в первую очередь оценивались эффекты, вызывающие беспокойство со стороны пациенток и врачей: изменение массы тела, АД и параметров гемостаза, характеризующих риск гиперкоагуляционных нарушений. В течение исследования у пациенток, принимавших ЭЭ/ХМА не было отмечено увеличения массы тела, более того, наблюдалась тенденция к снижению ИМТ и ОТ. Полученные данные совпадают с результатами ряда исследователей, свидетельствующих, что КОК с ХМА метаболически нейтрален и не оказывает отрицательного влияния на жировой и углеводный обмен [5].

Анализ АД также не выявил значимых изменений во время использования контрацептива с ХМА, что особенно важно, так как согласно критериям приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2015), сама по себе артериальная гипертензия (даже медикаментозно компенсированная) является противопоказанием к использованию КОК (III уровень приемлемости) [6].

Известно, что частота венозных тромбозов при приеме КОК может повышаться и составляет в среднем 8,9 на 10 тыс. женщин/год, что все равно не превышает риск тромбозов во время таких физиологических состояний, как беременность (29,1 на 10 тыс. женщин/год) и послеродовый период (300–400 на 10 тыс. женщин/год) [7]. Самое выраженное повышение свертываемости крови и, как следствие, возможное повышение риска тромбозов наблюдается в первые 3 месяца приема КОК, что объясняют адаптационной реакцией организма, затем эти риски постепенно снижаются [8]. Также известно, что эти риски зависят в первую очередь от дозы эстрогенов, типа гестагена и предрасположенности со стороны пациента (наличие или отсутствие врожденных или приобретенных тромбофилий и других факторов, располагающих к гиперкоагуляции) [6].

Мы не наблюдали клинически значимого повышения коагуляционного потенциала крови у пациенток, принимавших ЭЭ в комбинации с ХМА, что согласуется с рядом публикаций, подтверждающих наименьшие риски тромбозов при использовании контрацептива с ХМА [9]. Следует заметить, что в исследование не включали пациенток с противопоказаниями к приему КОК, у всех пациенток оценивали данные семейного и личного анамнеза, измеряли АД. Согласно рекомендациям ВОЗ, такого отбора достаточно для исключения пациенток с повышенным риском венозных, артериальных тромбозов и других сердечно-сосудистых осложнений на фоне приема низкодозированных КОК [9]. В нашем исследовании параметры гемостаза у всех пациенток оставались в пределах референсных значений.

Улучшение самочувствия, активности и настроения может быть связано с тем, что ХМА повышает концентрацию нейростероидов в головном мозге. Также ХМА метаболизируется до аллопрегнанолона в головном мозге, а аллопрегнанолон, являясь агонистом ГАМК-а рецепторов, обладает антидепрессивным эффектом [10].

Заключение

Использование контрацептива с ЭЭ/ХМА обеспечивает высокую эффективность и безопасность препарата, а также способствует улучшению самочувствия и настроения, что позволяет активно использовать этот контрацептив в рутинной клинической практике.

Список литературы

1. Здравоохранение в России. 2015: Стат.сб./Росстат. М.; 2015. 174.

2. Токова З.З., Прилепская В.Н., Гата А.С., Куземин А.А. Статистика современных методов контрацепции в федеральных округах России. Гинекология. 2016; 18(4): 68-71.

3. De Irala J., Osorio A., Carlos S., Lopez-del Burgo C. Choice of birth control methods among European women and the role of partners and providers. Contraception. 2011; 84(6): 558-64.

4. Гребень Н.Ф. Психологические тесты для профессионалов. Минск: Современная школа; 2007. 496с.

5. Uras R., Orrù M., Pani F., Marotto M.F., Pilloni M., Guerriero S. et al. Endocrinological, metabolic and clinical features of treatment with oral contraceptive formulation containing ethinylestradiol plus chlormadinone acetate in nonobese women with polycystic ovary syndrome. Contraception. 2010; 82(2): 131-8.

6. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th ed. Geneva: World Health Organization; 2015.

7. Speroff L., Darney P. A clinical guide for contraception. 4thed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005: 64-5.

8. Dinger J.C., Heinemann L.A., Kühl-Habich D. The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception. 2007; 75(5): 344-54.

9. Schramm G.A., Steffens D. A 12-month evaluation of the CMA-containing oral contraceptive Belara: efficacy, tolerability and anti-androgenic properties. Contraception. 2003; 67(4): 305-12.

10. Huber J.C., Heskamp M.L., Schramm G.A. Effect of an oral contraceptive with chlormadinone acetate on depressive mood: analysis of data from four observational studies. Clin. Drug Investig. 2008; 28(12): 783-91.

Поступила 08.12.2017

Принята в печать 22.12.2017

Об авторах / Для корреспонденции

Подзолкова Наталия Михайловна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.
Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. Телефон: 8 (499) 252-21-04. E-mail: podzolkova@gmail.com
Колода Юлия Алексеевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.
Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. Телефон: 8 (499) 252-21-04. E-mail: julkol@yandex.ru
Коренная Вера Вячеславовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России.
Адрес: 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1. Телефон: 8 (499) 252-21-04. E-mail: drkorennaya@mail.ru
Аксененко Виктор Алексеевич, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии СГМУ, заслуженный врач РФ, главный акушер-гинеколог МЗ Ставропольского края. Адрес: 355000, Россия, г. Ставрополь, ул. Мира, д. 310. Телефон: 8 (8652) 71-65-36. E-mail: aksenenko_@mail.ru
Бакирова Наиля Эдгаровна, к.м.н., старший преподаватель кафедры хирургии ФГАОУ ВО Казанский (Приволжский) федеральный университет,
зав. гинекологическим отделением ООО « КОРЛ». Адрес: 420059, Россия, Казань, ул. Даурская, д. 12. Телефон: 8 (843) 277-88-37. E-mail: nailyabak@yandex.ru
Воронцова Анна Валерьевна, к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО Уральский государственный медицинский университет Минздрава России. Адрес: 620215, Россия, Екатеринбург, ул. Репина, д. 1. Телефон: 8 (3432) 97-98-61. E-mail: а_valerevna@mail.ru
Енькова Елена Владимировна, д.м.н., профессор кафедры хирургии, акушерства и гинекологии ИДПО Воронежского государственного медицинского университета
им. Н.Н. Бурденко. Адрес: 394000, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10. Телефон: 8 (473) 264-44-18. E-mail: enkova@bk.ru
Карахалис Людмила Юрьевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета постдипломной подготовки КубГМУ
Минздрава России. Адрес: 350063, Россия, Краснодар, ул.Седина, д. 4. Телефон: 8 (861) 222-05-43. E-mail: lomela@mail.ru
Каткова Надежда Юрьевна, д.м.н., доцент, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФПКВ ФГБОУ ВО НижГМА Минздрава России.
Адрес: 603106, Россия, Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1. Телефон: 8 (831) 465-75-75. E-mail: rector@gma.nnov.ru
Минкина Галина Николаевна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО МГМСУ Минздрава России.
Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. Телефон: 8 (499) 178-59-71. E-mail: minkinagn@mail.ru
Мишарина Елена Владимировна, к.м.н., старший научный сотрудник отделения гинекологической эндокринологии ФГБНУ НИИ АГиР им. Д.О. Отта.
Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. Телефон: 8 (812) 328-98-20. E-mail: mishellena@gmail.com
Олина Анна Александровна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет
им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России. Адрес: 614990, Россия, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26. Телефон: 8 (3422) 17-20-20. E-mail: olina29@mail.ru
Сотникова Лариса Степановна, д.м.н., профессор, ФГБОУ ВО Сибирский государственный медицинский университет Минздрава России
Адрес: 634050, Россия, Томск, Московский тракт, д. 2. Телефон: 8 (3822) 46-87-00. E-mail: profmed.tomsk@gmail.com
Спиридонова Наталья Владимировна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ИПО ФГБОУ ВО Самарский государственный медицинский университет Минздрава России. Адрес: 443099, Россия, Самара, ул. Чапаевская, д. 89. Телефон: 8 (846) 207-19-68. Е-mail: nvspiridonova@mail.ru
Ткаченко Людмила Владимировна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета. Адрес: 400131, Россия, Волгоград, площадь Павших Борцов, д. 1. Телефон: 8 (8442) 38-50-05. E-mail: Tkachenko.fuv@mail
Хачатурян Арминэ Робертовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктологии, ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный университет. Адрес: 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская набережная, д. 7-9. Телефон: 8 (812) 328-98-20. E-mail: armine2709@mail.ru

Для цитирования: Подзолкова Н.М., Колода Ю.А., Коренная В.В., Аксененко В.А., Бакирова Н.Э., Воронцова А.В., Енькова Е.В., Карахалис Л.Ю., Каткова Н.Ю., Минкина Г.Н., Мишарина Е.В., Олина А.А., Сотникова Л.С., Спиридонова Н.В., Ткаченко Л.В., Хачатурян А.Р. Оценка эффективности и безопасности контрацептивного препарата, содержащего этинилэстрадиол в комбинации с хлормадинона ацетатом. Акушерство и гинекология. 2018; 1: 83-90.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.1.83-90

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.