Обоснование современной концепции развития преэклампсии

По результатам ежегодного мониторинга Министерства здравоохранения Российской Федерации показатель материнской смертности в стране имеет отчетливую тенденцию к снижению: в 2013 г. – 12.9, в 2014 г. – 11,9, в 2015 г. – 10,7, в 2016 г. – 10,5 на 100 000 родившихся живыми [1].

Одну из лидирующих позиций (3–4 место) в структуре причин материнской смертности, по-прежнему, сохраняют такие тяжелые осложнения беременности, как преэклампсия и эклампсия. По данным Министерства здравоохранения Российской Федерации, снижение показателя материнской смертности от преэклампсии, эклампсии крайне нестабильно: в 2014 году отмечался его рост почти на 50% (с 1,21 до 1,8 на 100000 живорожденных), в 2015 году – снижение на 40% (до 1,08 на 100 000 родившихся живыми), в 2016 году вновь отмечен рост на 27,8% (до 1,38 на 100000 родившихся живыми), по сравнению с каждым предыдущим годом [1, 2].

В структуре тяжелых осложнений преэклампсии, закончившихся летальным исходом, также не снижается доля тяжелых поражений головного мозга и эклампсии (34,8% – в 2013 г., 34,3% – в 2014 г., 33,3% – в 2015 г., 26,9% – в 2016 г.), а также массивных акушерских кровотечений на фоне развернутого синдрома диссеминированного сосудистого свертывания (30,4% – в 2013 г., 37,1% – в 2014 г., 42,9% – в 2015 г., 42,3% – в 2016 г.), увеличивается частота поражений печени – острой печеночной недостаточности, острого жирового гепатоза, HELLP-синдрома (34,8% – в 2013 г., 40% – в 2014 г., 61% – в 2015 г., 80,8% – в 2016 г.) [1, 2].

При этом остается высокой предотвратимость и условная предотвратимость материнской смертности от преэклампсии и эклампсии – от 85 до 69% в разные годы [1].

Современное представление о преэклампсии весьма неопределенно: «Преэклампсия – осложнение («синдром», «мультисистемное патологическое состояние»), возникающее во второй половине беременности (после 20 недель), диагностируемое при появлении впервые артериальной гипертензии (АД ≥ 140/90 мм рт. ст.), протеинурии (≥ 0,3 г/л в суточной моче), отеков (не обязательно), с проявлением полиорганной/полисистемной недостаточности, в основе которых имеет место эндотелиальная дисфункция.

Не ясно, какой это процесс – воспалительный, инфекционный, иммунный, гемодинамический? Чем именно повреждаются эндотелиоциты? В чем характер повреждения?

Причины возникновения преэклампсии до настоящего времени неизвестны; патогенез изучен недостаточно; выраженность клинико-лабораторных признаков не отражает истинной тяжести патологии. Частота преэклампсии и материнская смертность от этого осложнения не снижаются. Многие вопросы, касающиеся терминологии, классификации, оценки степени тяжести постоянно подвергаются дискуссии и изменению. Лечение преэклампсии ни патогенетически, ни этиологически не обосновано, доказательная профилактика отсутствует.

На сегодняшний день единственным методом лечения больных с тяжелой преэклампсией считается родоразрешение (прерывание опасной беременности) по жизненным показаниям со стороны матери, независимо от срока гестации. Наиболее опасными осложнениями преэклампсии и эклампсии являются повреждение сосудов головного мозга, внутримозговые кровоизлияния, отек и дисциркуляторные расстройства, острая почечная и печеночная недостаточность, преждевременная отслойка плаценты, массивные акушерские кровотечения, обусловленные повреждением эндотелия и системы гемостаза. У плода в результате плацентарной недостаточности имеют место задержка роста, гипоксические, ишемические и геморрагические повреждения органов.

Многие болезни человека исходно развиваются антенатально, в том числе сосудистые и цереброваскулярные. Показатели инвалидности и смертности от цереброваскулярных заболеваний в России – одни из самых высоких в мире и имеют тенденцию к увеличению. За последние 15 лет они выросли на 18% [3].

В настоящее время, согласно общепринятой концепции, преэклампсию считают системным эндотелиозом [4–6], поскольку в патологию вовлечено главное звено регуляции – сосудистая эндотелиальная выстилка, а также (и в первую очередь) – плацента. Многократно доказана роль плацентарных нарушений, начиная с ранних сроков беременности; недостаточность гестационных преобразований сосудов матки (плацентарной площадки), которые развиваются с ранних сроков беременности; но преэклампсия и эклампсия манифестируют только после 20–21 недели гестации, во второй половине беременности и никогда – в первой [7–10]. Почему?

Концепция, разработанная академиком Сидоровой И.С. с учениками, позволяет по новому взглянуть на данную проблему, рассматривая преэклампсию не только, и не столько, как гипертензивное расстройство во время беременности, а как гестационный иммунокомплексный комплемент-опосредованный эндотелиоз, при котором возможна целенаправленная таргетная терапия, вместо преждевременного досрочного родоразрешения. И сегодня такая возможность существует. Представленная концепция автора – единственная, позволяющая понять и объяснить специфические особенности, представить новое определение преэклампсии, изменить направленность научных исследований и обосновать применение таргетной терапии.

Материал и методы исследования

Предлагаемая новая концепция преэклампсии является результатом большого числа клинических и специальных исследований:

• конфиденциальный аудит материнской смертности от преэклампсии, эклампсии и их осложнений в 2013–2015 году в регионах Российской Федерации (ретроспективный анализ первичной медицинской документации 97 умерших женщин – медицинские карты амбулаторного больного, индивидуальные карты беременной и родильницы, истории родов, медицинские карты стационарного больного, протоколы патолого-анатомического исследования). Детальный анализ документации в рамках аудита позволил изучить современные особенности развития и прогрессирования наиболее тяжелых форм преэклампсии, выявить организационные и врачебные ошибки. По материалам аудита изданы 3 методических письма Федерального значения для использования в работе руководителями органов управления регионов, главными врачами Перинатальных центров и родильных домов.
• проспективное когортное исследование 504 бе­ременных, которые были разделены на 3 группы: I группа (группа риска) – 150 беремен­ных группы риска развития преэклампсии (из них 42 – пациентки с последующим развитием преэклампсии, 108 – без преэклампсии); II группа (основная) – 254 пациентки с преэклампсией; III группа (контрольная) – 100 соматически здоровых пациенток с физиологическим течением данной беременности и неосложненным репродуктивным анамнезом.

Проведен многофакторный анализ анамнестических, клинических, лабораторных, функциональных показателей, особенностей течения беременности и исходов родов, определение концентраций биомаркеров эндотелиальной, плацентарной дисфункции и повреждения гематоэнцефалического барьера (фактор некроза опухоли (TNF)-α, молекулы клеточной адгезии VCAM, ICAM, сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (PIGF), антиангиогенный фактор (sFlt-1), нейроспецифические белки (НСБ) (NSE, GFAP)). Биомаркеры определялись в контрольной группе и в группе риска в сроки 10–14 недель, 18–24 недели, 30–34 недели, накануне родов и в первые 3–5 дней после родов; в основной группе – до начала терапии, через 5–7 дней на фоне проводимой терапии и в первые 3–5 дней после родоразрешения (при умеренной преэклампсии). При тяжелой преэклампсии уровни биомаркеров оценивались дважды – при поступлении в стационар и в первые 3–5 дней после родоразрешения. Маркеры определялись методом ELISA.

• сравнительный патоморфологический и иммуногистохимический анализ аутопсийного материала 10 женщин, умерших от тяжелой преэклампсии/эклампсии (основная группа) и 3 женщин группы сравнения, умерших от других причин (разрыва матки по рубцу с массивным кровотечением, анафилактической реакции на кетамин и острого лейкоза без клинических признаков преэклампсии и мозговой симптоматики). Использовали антитела фирмы «Novocastra» (Германия) для депарафинизированных срезов: 1) γ-NSE (γ-нейроспецифическая енолаза, клон 5Е2) – маркер нейронов и нейроэндокринных клеток; 2) цитокератин-8 (клон TS1) – маркер инвазирующих клеток (интерстициальный цитотрофобласт, многоядерные клетки); 3) CD-34 (клон QBend/10) – маркер эндотелиоцитов в капиллярах и других сосудах. Применена единая система детекции Kit (NCL-RTV) по стандартной технологии.
• электронная микроскопия сосудов пуповины у женщин с преэклампсией и в контрольной группе (ультратонкие срезы толщиной 25 нм, приготовленные с помощью ультрамикроскопа LKB (Швеция), контрастированные 4% спиртовым раствором уранилацетата и 0,4% водным раствором цитрата свинца, исследовали под электронным микроскопом Philips (Нидерланды) при различном увеличении).

Иммунохимическое исследование проводилось в лаборатории нейрохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии «Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии им. В.П. Сербского» МЗ РФ (рук. отдела – академик РАН, д.м.н., профессор Чехонин В.П.), в лаборатории биокатализа «Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН» (зав. лабораторией – академик РАН, д.х.н., профессор Габибов А.Г.).

Патоморфологическое и иммуногистохимическое исследование выполнено в лаборатории патологии женской репродуктивной системы ФГБНУ «НИИ морфологии человека» (руководитель – д.м.н., профессор А.П. Милованов).

Общеклинические и специальные методы иссле­дования, а также электронная микроскопия сосудов пуповины проведены в лабораториях Сеченовского университета.

Результаты исследования и обсуждение

Обоснованию новой концепции первоначально способствовали выделенные авторами специфические особенности преэклампсии, которые сегодня нельзя объяснить с точки зрения современных представлений:

1. Преэклампсия возникает только во второй половине беременности, после 22 нед. гестации. По данным ВОЗ, если основные симптомы преэклампсии (отеки, протеинурия, гипертензия) появляются до 20–21 нед. беременности, врач не может поставить диагноз «преэклампсия». Если эти же симптомы появились после этого срока, во второй половине беременности, необходимо в первую очередь предусмотреть этот диагноз.
2. Имеет только прогрессирующее течение. Остано­вить, вылечить, прекратить развитие невозможно.
3. Симптоматическое лечение неэффективно, полипрагмазия опасна из-за возможного воздействия на плод. Эффективность профилактики не доказана.
4. Единственным общепринятым методом прекращения нарастающих тяжелых осложнений при преэклампсии для матери и плода является родоразрешение (чаще досрочное, по жизненным показаниям со стороны матери и/или плода).
5. Эклампсия является самым достоверным фактом предшествующей тяжелой преэклампсии. В мировой литературе отсутствуют сообщения об эклампсии, развившейся до 20–22 нед., в том числе в Кохрейновских обзорах.
6. Преэклампсия – не заболевание, вне беременности не возникает. Присуща только человеку. В животном мире не встречается. Ее нельзя вызвать в эксперименте (только «гестозоподобное состояние», но не эклампсию).

Преэклампсия – это тяжелое осложнение перинатального периода развития беременности. Этот срок совпадает с манифестацией преэклампсии, которая возможна только с 22 нед. гестации вплоть до окончания беременности или досрочного родоразрешения (удаления плода и плаценты).

В первой половине беременности – пренатальный период – происходят главные события новой жизни: общая организация, построение органов и систем плода и плаценты, формирование единой взаимообусловленной системы мать-плацента-плод. Но плод, родившийся до 22 нед. не может жить не только из-за незрелости и функциональной не самостоятельности, а главное, из-за отсутствия высшей структуры головного мозга плода человека – новой коры, неокортекса. Неокортекс и другие высшие структуры головного мозга развиваются во второй половине беременности, достигая функциональной активности с 22 нед. гестации вплоть до окончания развития беременности (перинатальный период). Неокортекс – ассоциативный центр нового типа, контролирующий взаимодействие органов и систем. Корковое представительство является вершиной айсберга подкорковой специализации головного мозга человека. И все это закладывается внутриутробно; обеспечивается геномом матери, определяется геномом отца.

Развитие неокортекса, единой системы регуляции и взаимодействия, обеспечивается НСБ плода, которые подразделяются на видоспецифические и стадиоспецифические, в соответствии с гестационным сроком его роста.

Границей перехода к перинатальному периоду развития плода являются принятые в мире критерии: гестационный срок 22 нед., масса плода не менее 500 г, длина не менее 25 см, масса головного мозга не менее 72–82 г (ВОЗ). Преждевременно родившийся плод с этого времени способен к выживанию при условии медицинского ухода и помощи.

Впервые нами представлены данные собственных исследований об особенностях НСБ плода, их продукции в соответствии с гестационным сроком, значение и динамика при нормальной и осложненной преэклампсией беременности. Изучены: нейроспецифическая енолаза (NSE), которая интенсивно продуцируется нейронами, и глиофибриллярный-кислый протеин (GFAP), обеспечивающий структурную организацию астроцитов (процесс глиогенеза).

Специфическая направленность нейрональных белков ориентирована на поддержание структуры и обеспечение стабильности цитоскелета нейронов и глиальных клеток, сохранность пространственной ориентации и образования гематоэнцефалического барьера, который к этому времени отграничивает неокортекс от церебрального кровотока и, главное, от воздействия иммунокомпетентных клеток.

С этого срока вплоть до 38–40 нед. (и далее после рождения) формируются высшие структуры центральной нервной системы плода человека. В 28–34 нед. строение головного мозга плода значительно усложняется и постепенно приобретает сходство с мозгом взрослого человека. Хотя и в постнатальном периоде часть процессов развития продолжается, но нейроциты вновь не образуются.

К срединным срокам беременности (20–22 недели) формируется плотный гематоэнцефалический барьер с избирательной проницаемостью только для веществ, необходимых мозгу плода.

НСБ плода имеют свои особенности [11]:

• являются сильными иммуногенами, поскольку к ним отсутствует иммунологическая толерантность («забарьерные белки»);
• НСБ продуцируются у каждого плода, но в норме они не проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры; а если и проникают в следовых количествах, то образовавшийся иммунный комплекс активирует комплемент по классическому пути, иммунные комплексы разрушаются;
• при попадании НСБ за пределы гематоэнцефалического барьера развивается иммунная реакция: образование антител с последующим формированием циркулирующих иммунных комплексов, которые запускают активацию комплемента и сборку повреждающего мембран-атакующего комплекса (МАК) С5b-С9; проникновение НСБ плода в материнский кровоток, сосуды, эндотелий и др. ткани, содержащие Fc- и С-рецепторы, активизирует комплемент по аномальному пути.

Главным препятствием для проникновения НСБ плода в кровоток матери являются гистогематические барьеры: гематоэнцефалический и плацентарный.

Подчеркиваем, что основными факторами развития преэклампсии является не просто беременность, наличие живого развивающегося плода, вторая половина его гестационного роста, повышенная проницаемость гематоэнцефалического и плацентарного барьера, а наличие сенсибилизации (так называемой «петли усиления»).

У здоровых же беременных при отсутствии травматических повреждений, дегенеративных, деструктивных, онкологических заболеваний головного мозга, НСБ в периферическом кровотоке в значимых количествах не определяются.

Гистогематические барьеры – гематоэнцефалический и плацентарный – имеют сходное морфологическое строение, а соответственно общие факторы, приводящие к нарушению их проницаемости. Ишемия и гипоксия, хроническая плацентарная недостаточность, инфекционные процессы, метаболические нарушения (особенно митохондриальные), интоксикации любой этиологии, системные иммунные, гематологические и экстрагенитальные заболевания матери, хронические заболевания почек, мутация и полиморфизм регуляторных генов приводят к повышению проницаемости обоих барьеров, отклонениям в цитоархитектонической организации коры мозга плода, очаговым дистрофическим и деструктивным, а также функциональным изменениям нейронов [12–14].

Суммируя выше изложенное, следует подчеркнуть, что преэклампсия – это иммунокомплексный общебиологический специфический гестационный процесс повреждения основного регуляторного звена – эндотелия, эндотелиальной выстилки сосудистой системы микроциркуляции, содержащей на мембране Fc- и С-рецепторы. Такие рецепторы содержат эритроциты, тромбоциты, нейтрофилы и др. клетки крови и тканей.

Именно в сосудах мелкого и среднего калибра снижена скорость циркуляции крови (сосуды обмена), имеются множественные ответвления, где происходит завихрение потоков крови, возможность длительной задержки и фиксации циркулирующих иммунных комплексов, содержащих антигены в виде НСБ плода, специфические им антитела и белки системы комплемента.

Гестационное повреждение эндотелия сосудов отличается особенностью антигена в иммунных комплексах. Это чужеродные НСБ аллогенного плода, которых нет ни при каких других заболеваниях. Интересно, если в эксперименте вырезать ген НСБ, мозг начинает быстро разрушаться. Головной мозг человека является потенциальным очагом аутоагрессии. Его чужеродность обусловлена множеством чрезвычайно разнообразных клеток, тканей, нейрональных видовых, стадиоспецифических белков. Для упрощенного отграничения этих сложных специфических структур от иммунной системы в процессе эволюции создан гематоэнцефалический барьер (такая же сходная защита просматривается в органе зрения и половых железах женщин).

Для доказательства предположений о нейроиммунном генезе преэклампсии нами проведены исследования по определению содержания НСБ (NSE, GFAP) в сыворотке крови беременных, новорожденных, рожениц, родильниц, плодов (при кордоцентезе) у женщин с преэклампсией различной степени тяжести, с нормальным течением беременности, у небеременных здоровых женщин репродуктивного возраста.

Выявлено:

• у всех беременных с преэклампсией имели место значительно более высокие уровни антигенов (NSE и GFAP) и нейроантител к ним, по сравнению с женщинами без преэклампсии;
• наиболее ранним сроком беременности, в котором отмечено достоверное повышение концентрации НСБ, было 22–24 нед. гестации;
• показательно нарастание уровней антител: при тяжелой преэклампсии антитела к NSE повышаются в 15 раз, к GFAP – в 9 раз, по сравнению с контрольной группой;
• содержание НСБ (антигенов и антител к ним) повышается в зависимости от тяжести преэклампсии, ее длительности, максимальной выраженности артериальной гипертензии, протеинурии, анасарке;
• количество НСБ повышается при нарушении маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока, ухудшении состояния плода;
• у плодов в сроки гестации 18–22 недели (кордоцентез), развивающихся у матери с последующим развитием тяжелой преэклампсии, уровни НСБ в сыворотке крови были наиболее высокими, у матери – наиболее высоким было количество антител к НСБ;
• в контрольных группах (небеременные, беременные без преэклампсии) НСБ в значимых количествах не определялись;
• до 22 нед. беременности НСБ в значимых количествах не определялись ни в одной группе пациенток.

Как показал анализ современных клинических осо­бенностей преэклампсии и эклампсиии, истинная тяжесть патофизиологических изменений при этих осложнениях беременности часто не кор­релирует со степенью выраженности основных клинических симптомов; могут иметь место разнонаправленные изменения лабораторных и функциональных пока­зателей. В связи с этим прак­тический интерес пред­ставляет изучение уровней биохимических маркеров на самых ранних этапах развития преэклампсии, их изменения по мере ее прогрессирования, а также после родо­разрешения. У всех женщин, как с ранней, так и с поздней преэклампсией, были обнаружены достоверные изменения биомаркеров, по сравнению с контрольной группой, наиболее выраженные у беременных с ранней тяжелой преэклампсией (снижение PIGF в 3 раза, VEGF – в 2 раза, повышение sFlt-1 в 4 раза, снижение PIGF/sFlt-1 в 10 раз, увеличение TNFα в 1,6 раз, VCAM и ICAM – в 2,7 и 1,7 раз соответственно, NSE и GFAP – в 2 и 3,4 раза, соответственно, при сравнении с контрольной группой).

Проведены также исследования органов, тканей, сосудов погибших от тяжелой преэклампсии и эклампсии женщин. Выявлены характерные специфические признаки гестационного иммунокомплексного эндотелиоза:

• явное повреждение эндотелиоцитов, микротромбоз капилляров;
• гидропическое набухание, отек эндотелиоцитов с нарушением монослоя эндотелиальной выстилки;
• отрыв эндотелиоцитов от базальной мембраны вплоть до «деэндотелизации» на отдельных участках сосудов, где, по-видимому, имеет место «завихрение» потока крови; снижение кровоснабжения тканей;
• повышение проницаемости субклеточных мемб­ран;
• вакуолизация и разрушение митохондрий, эндоплазматического ретикулума, элементов цитоскелета и других клеточных органелл, что в конечном итоге приводит к микроангиопатии, нарушению рецептивности эндотелия, неэффективности применяемых лекарственных препаратов, полиорганной недостаточности;
• антиангиогенное повреждение – уменьшение числа капилляров, разрежение капиллярной сети.

Степень повреждения эндотелиоцитов коррелирует с тяжестью преэклампсии.

Отек и набухание эндотелиоцитов в сосудах почек, головного мозга, образование микротромбов в местах «деэндотелизации» микрососудов являются причиной окклюзии их просвета, гипоперфузии органов и тканей с развитием очагов некроза в органах-мишенях. При нормальном развитии беременности эндотелий сохраняет интактность и физиологическую структуру.

Таким образом, нами впервые наглядно показан деструктивный характер повреждения эндотелия, значительно более выраженный при тяжелой преэклампсии, который может ассоциироваться с каскадным образованием повреждающего мультимолекулярного комплекса С5b-С9 (МАК), образующегося при аномальном пути активации белков системы комплемента при аутоиммунных, комплемент-опосредованных, иммунокомплексных заболеваниях, что и приводит к лизису клеток.

Материалы проведенного аудита материнской смертности от преэклампсии, эклампсии и изучение аутопсийного материала умерших женщин позволили выявить клинико-морфологическое сходство данного осложнения беременности с тромботической микроангиопатией, при которой иммунное повреждение микрососудов обусловлено чрезмерной активацией системы комплемента.

При традиционном морфологическом исследовании головного мозга регистрируется выраженный периваскулярный, перицеллюлярный отек, очаги ишемии и некрозов, кровоизлияния в ткань мозга. Иммуногистохимические исследования с использованием маркеров нейронов NSE и эндотелиоцитов CD-34 позволили выявить резкое снижение плотности распределения капилляров в коре головного мозга при преэклампсии и эклампсии, в отличие от группы сравнения (погибших от других причин), что свидетельствует о выраженной гипоперфузии в этой области мозга, как результат тяжелого и длительного антиангиогенного состояния, характерного для преэклампсии.

Использование маркеров дифференцированных нейронов и астроцитов (NSE, GFAP) показало тяжелые повреждения нейронов коры головного мозга и других клеток вплоть до их гибели с выходом NSE из нейронов в межклеточное пространство мозга. В мозговых капиллярах отмечалась тотальная и субтотальная десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках, которые были сгруппированы «комками» в просвете сосудов.

Важным новым фактом, ранее не описанным в литературе, стало обнаружение NSE-положительных гранул в дендритных массах и отечных десквамированных эндотелиоцитах мозговых капилляров только у женщин, умерших от преэклампсии, что, по сути, является морфологическим эквивалентом выхода NSE из нейронов и ее концентрации в зоне повреждения гематоэнцефалического барьера (в базальной мембране и эндотелиоцитах мозговых капилляров).

«Экламптическая печень» выявлена лишь в 40% случаев. С помощью маркера эндотелиоцитов CD-34 в основной группе, в отличие от группы сравнения, также выявлено резкое снижение плотности капиллярной сети, что объясняет некротические изменения в печени при тяжелой преэклампсии. Кроме того, у женщин, умерших от преэклампсии выявлено резкое увеличение звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клеток Купфера) с наличием экспрессии NSE. Указанный факт свидетельствует о декомпенсации детоксикационной функции печени, нарушении элиминации NSE (в том числе иммунных комплексов, ее содержащих) при тяжелой преэклампсии и эклампсии.

Новым фактом явилось увеличение числа мезангиальных и юкстагломерулярных клеток в почках, синтезирующих ренин. По-видимому, этот механизм поддерживает рефрактерную к терапии артериальную гипертензию при преэклампсии. Только у женщин, умерших от тяжелой преэклампсии и эклампсии выявлена крайняя степень повреждения и тотальная десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках артериол. Столь выраженный деструктивный эндотелиоз не встречался в группе сравнения, в том числе, у умерших от хронической артериальной гипертензии (без преэклампсии).

В сердце – та же морфологическая картина: снижение васкуляризации миокарда, десквамация эндотелиоцитов на отдельных участках микрососудов.

Таким образом, изменения сосудистого эндотелия в системе микроциркуляции у погибших от тяжелой преэклампсии и эклампсии женщин, по сути, является феноменом иммунокомплексного гестационного деструктивного эндотелиоза, что подтверждается электронно-микроскопическими исследованиями сосудов и патоморфологическими исследованиями органов и тканей. Именно этот процесс является причиной полиорганной недостаточности, неэффективности проводимой симптоматической терапии. Нарушение рецепторной функции поврежденного эндотелия лишает вводимые лекарственные препараты точки приложения, определяя специфические особенности этого осложнения.

Гистологический «портрет» описанного выше гестационного деструктивного эндотелиоза во многом сходен с морфологическими изменениями при тромботической микроангиопатии (ТМА). Как орфанная, крайне редкая (1:1000000) патология (в частности, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС)), это заболевание ранее было недостаточно известно в акушерской практике, хотя тяжелое течение преэклампсии и HELLP-синдрома вызывало ощущение наличия предсуществующей (сопутствующей) иммунной патологии типа ТМА.

ТМА – достаточно гетерогенная группа заболеваний со сходной морфологической картиной и клиническими проявлениями преэклампсии [15–18]. Характеризуются развитием микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, микротромбозов и полиорганной дисфункцией – клиническими проявлениями, в которых легко угадывается тяжелая преэклампсия, HELLP-синдром. Летальность при аГУС, в отсутствии специфической терапии ранее достигала 90%, в настоящее время снизилась до 10% (применение специальной терапии, блокирующей агрессивный МАК), что означает возможность терапевтического воздействия, блокады деструктивной молекулы МАК [19].

Преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром являются, по сути, ТМА [19]. Согласно результатам проведенного нами аудита, тромбоцитопения отмечена у 77,5% умерших пациенток, у 40,8% она имела очень тяжелый характер. HELLP-синдром диагностирован более, чем у половины умерших, но ни у одной пациентки не проводился поиск других возможных вариантов ТМА.

Обращает на себя внимание, нередко, атипичное течение тяжелой преэклампсии и эклампсии: ухудшение после родоразрешения c развитием олигурии/анурии, неожиданность таких осложнений, как преждевременная отслойка плаценты, антенатальная смерть плода, «внезапное» развитие эклампсии на фоне умеренной артериальной гипертензии и, казалось бы, нерезко выраженная клиническая картина преэклампсии.

Впервые выявлено близкое сходство клинико-лабораторной картины и морфогистохимических изменений при тяжелой преэклампсии, эклампсии, HELLP-синдроме с заболеваниями, отнесенными к группе ТМА (отек эндотелиоцитов, их отслойка от базальной мембраны, наличие депозитов в субэндотелиальном слое, окклюзия просвета сосудов, снижение способности к адаптивной дилатации, потеря ауторегуляции сосудистого тонуса и др.). Вовлечение в патологический процесс форменных элементов крови: эритроцитов (шистоциты, снижение деформабельности), тромбоцитов (адгезия, агрегация, микротромбообразование), десквамация эндотелия, микроангиопатия – также свойственны иммунной (иммунокомплексной) патологии.

Пациентки с генетически обусловленными, аутоиммунными заболеваниями (аГУС, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, антифосфолипидный синдром и др.) во время беременности имеют сходные механизмы формирования МАК, но в качестве стимуляторов, активирующих комплемент по аномальному пути, могут быть не только полиморфизм генов белков-регуляторов системы комплемента, дефицит ферментов, бактерии, продуцирующие шига-токсин, но и иммунные комплексы.

Таким образом, не беременность сама по себе является причиной гестационного повреждения сосудистого эндотелия, а наличие двойных триггеров-стимуляторов, сенсибилизирующих и активирующих систему комплемента матери по аномальному пути.

Патофизиологическая основа ряда аутоиммунных иммунокомплексных заболеваний известна: доказан аномальный путь активации белков комплемента; неконтролируемое образование деструктивного МАК (C5b-C9), который, встраиваясь в билипидный слой клеточной стенки эндотелиоцитов, способствует их лизису. Происходит повреждение эндотелия по типу ТМА. Выявлено, что у женщин с тяжелой преэклампсией содержание МАК значительно выше, чем у беременных без этого осложнения [20–22].

Имеются данные о том, что при тяжелой преэклампсии уровни sC5b-9 коррелируют с увеличением антиангиогенного фактора sFlt-1 и снижением уровня PlGF и VEGF – изменениями, характерными для преэклампсии [23].

Тяжелая преэклампсия и HELLP-синдром требуют досрочного родоразрешения. Однако крайне важно исследовать возможность и эффективность таргетной патогенетически направленной терапии, блокирующей стереохимический процесс активации системы комплемента, который выполняет ключевую роль в развитии гестационного эндотелиоза. Такие препараты в настоящее время созданы для ГУС и пароксизмальной ночной гемоглобинурии (варианты ТМА): найдена мишень – С5 компонент комплемента, воздействие на которую приводит к блокаде расщепления С5 на С5а и С5b и образования терминального комплекса. Дальнейшие исследования в этом направлении позволят, наконец, найти методы и средства для лечения и предупреждения преэклампсии.

Заключение

Таким образом, специфические особенности преэклампсии, их клиническое и морфологическое сходство с иммунными и генетическими заболеваниями, а также различия в манифестации сочетанной патологии позволяют представить иное определение:

«Преэклампсия – гестационный нейроимму­нокомплексный эндотелиоз, развивающийся как фундаментальный стереохимический процесс, в котором в качестве триггера, активирующего комплемент по аномальному пути, являются НСБ неокортекса плода в перинатальном периоде беременности».

На основании данных мировой литературы, проведенного аудита материнской смертности в России, собственных клинических наблюдений в течение более 20 лет, клинико-лабораторных, иммунохимических, морфологических, иммуногистохимических, электронно-микроскопических исследований, изучения биомаркеров проницаемости гематоэнцефалического барьера плода и плаценты, эндотелиальной и плацентарной дисфункции представлена иная концепция о природе и сущности преэклампсии, не только как о гипертензивном состоянии во время беременности в сочетании с плацентарной недостаточностью, а как о значительно более тяжелом общепатологическом специфическом нейроиммунокомплексном гестационном эндотелиозе, в котором в качестве антигена, нарушающего активацию белков комплемента, впервые рассмотрены НСБ развивающегося мозга плода в период образования, построения, активного роста и обособления новой коры (неокортекса).

Такое представление о преэклампсии позволяет предложить патогенетический подход к выбору активной или выжидательной тактики ведения пациенток с данным осложнением беременности. Развитие новых (иных) представлений о патогенезе преэклампсии является реальной возможностью прекратить ее дальнейшее и неизбежное прогрессирование; предупредить тяжелые осложнения для матери, плода и новорожденного, разработать систему охраны физиологического развития плода, применить целенаправленные таргетные лекарственные средства, блокирующие безудержное неконтролируемое образование МАК и альтернативный путь активации комплемента.