Морфологический и молекулярный субстрат нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружно-генитальным эндометриозом

Коган Е.А., Калинина Е.А., Колотовкина А.В., Файзуллина Н.М., Адамян Л.В.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
Цель исследования. Изучение морфологического и молекулярного субстрата нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружным генитальным эндометриозом, вступающих в программу вспомогательных репродуктивных технологий. Материал и методы. Были обследованы 148 бесплодных пациенток: 50 – с наружным генитальным эндометриозом 1–2-й ст. (исследуемая группа), 44 – с эндометриоидными кистами яичников (группа сравнения) и 54 – с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (контрольная группа). Всем пациенткам проводилась аспирационная пайпель-биопсия эндометрия на 6–8-й день после овуляции. В серийных парафиновых срезах определяли количество пиноподий, уровень экспрессии ЛИФ, НОХА10, гликоделина А, интегрина αvβ3, ароматазы в поверхностном эпителии, железистом эпителии и строме эндометрия. Результаты. У пациенток с наружным генитальным эндометриозом (исследуемая группа и группа сравнения) по сравнению с контрольной группой количество пиноподий было значимо ниже (р<0,05), отмечалось снижение экспрессии ЛИФ, НОХА10, интегрина αvβ3 и гликоделина А в поверхностном эпителии и значимое повышение уровня экспрессии ароматазы в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия (р<0,05). Максимальный уровень экспрессии ароматазы наблюдался у пациенток с эндометриоидными кистами яичников. Заключение. У пациенток с бесплодием, сочетающимся с наружным генитальным эндометриозом, в эндометрии отмечается снижение количества пиноподий, ЛИФ, НОХА10, гликоделина А, интегрина αvβ3 и повышение ароматазы. При этом выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью наружного генитального эндометриоза. Таким образом, изменение рецептивности эндометрия может быть одной из ведущих причин бесплодия и более низкой эффективности реализации программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с наружным генитальным эндометриозом.

Ключевые слова

бесплодие
вспомогательные репродуктивные технологии
эндометриоз
рецептивность эндометрия
пиноподии
ЛИФ
НОХА10
гликоделин А
интегрин αvβ3
ароматаза

Эндометриоз – процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1]. Это дисгормональное, иммунозависимое и генетически детерминированное заболевание, выявляемое у 10–15% женщин репродуктивного возраста, 30–50% которых бесплодны [2–4]. Считается, что одним из этиологических факторов, лежащих в основе снижения фертильности женщин при эндометриозе, является изменение рецептивности эндометрия в связи с появлением в нем молекулярных и структурных дефектов, что в свою очередь приводит к нарушению процесса имплантации. При этом эндометрий женщин, страдающих эндометриозом, может иметь нормальную гистологическую структуру, но содержать изменения на молекулярном уровне в период «окна имплантации» [5]. Наиболее изученным морфологическим маркером сохранной рецептивности эндометрия являются структурные образования в виде выпячиваний апикальной части эпителия поверхностного эндометрия, называемые пиноподиями [6]. Развитие пиноподий ассоциировано с увеличением экспрессии лейкемия-ингибирующего фактора (ЛИФ) и его рецептора и интегрина αvβ3 в середину лютеиновой фазы менструального цикла [7]. В течение преимплантационного периода в тканях эндометрия присутствует широкий спектр цитокинов, наиболее изученным из которых является ЛИФ. Данный цитокин продуцируется эндометрием в течение всего менструального цикла, однако уровень его значительно выше в секреторную фазу цикла. В свою очередь бластоциста имеет на своей поверхности специфические ЛИФ-рецепторы: LIF-R и gp130, что свидетельствует о возможном механизме взаимодействия эмбриона и эндометрия [8]. Отмечается корреляция экспрессии ЛИФ и его рецептора с присутствием пиноподий на поверхности эндометрия человека, при этом максимальная экспрессия цитокина и рецептора совпадает со стадией расцвета пиноподий [9].

Интегрины – это трансмембранные гликопротеины, состоящие из двух нековалентно связанных α и β-субъединиц. В эндометрии человека экспрессируются три интегрина: α1β1, α4β1 и αvβ3. Считается, что только αvβ3 появляется на люминальной поверхности эпителиальных клеток эндометрия, первым взаимодействующего с трофобластом в период «окна имплантации», и продолжает экспрессироваться во время беременности. На поверхности эмбриона также выявлен интегрин αvβ3, что указывает на его явную роль в процессе имплантации [10]. По данным некоторых авторов пик выработки интегрина αvβ3 четко совпадает с наличием зрелых пиноподий [8].

Гликоделин А – гликопротеин из группы плацентарных белков также рассматривают как один из маркеров рецептивности эндометрия, чья экспрессия связана с уровнем прогестерона и функцией желтого тела. Гликоделин А появляется на поверхности эндометрия во время «окна имплантации», продолжает экспрессироваться в первом триместре беременности и обладает мощной иммуносупрессорной активностью, обеспечивая локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион [10].

НОХА-10 – белок гена из семейства НОХ-генов, содержащего гомеобокс (последовательность ДНК, кодирующая факторы транскрипции). НОХА-10 участвует в пролиферации, дифференцировке клеток и воздействует на рецептивность эндометрия. Экспрессия НОХА-10 значительно возрастает в среднюю и позднюю секреторную фазу менструального цикла и регулирует образование пиноподий и активность продукции интегрина αvβ3 и IGFBP1 [11]. По данным ряда авторов, снижение экспрессии НОХА-10 в период «окна имплантации» у женщин с эндометриозом приводит к снижению частоты имплантации [12, 13].

Известно, что эндометриоз является эстроген-зависимым заболеванием, а метаболическая активность эстрогенов модулируется посредством особых ферментных систем, принадлежащих к цитохромам Р450. Было выявлено, что в эутопическом эндометрии лютеиновой фазы цикла пациенток с наружным генитальным эндометриозом уровень мРНК ароматазы выше, чем у пациенток без данного заболевания [14]. В исследовании группы авторов выявлено повышение экспрессии ароматазы цитохрома Р450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при наружном и внутреннем эндометриозе по сравнению с контролем [15].

Все вышеизложенное указывает на возможное влияние указанных маркеров рецептивности эндометрия на процесс имплантации.

Целью данного исследования явилось изучение морфологического и молекулярного субстрата нарушения рецептивности эндометрия у бесплодных пациенток с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ), вступающих в программу вспомогательных репродуктивных технологий.

Материал и методы исследования

На базе ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России было исследовано 148 образцов биоптата эндометрия бесплодных женщин: у 50 – с НГЭ 1–2-й стадии, верифицированным при лапароскопическом лечении в отделении оперативной гинекологии (исследуемая группа); у 44 – с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) (группа сравнения) и у 54 – с трубно-перитонеальным фактором бесплодия (ТПФ) (контрольная группа). Всем пациенткам были проведены лапароскопические органосохраняющие операции: пациенткам с НГЭ – удаление очагов эндометриоза; при выявлении ЭКЯ – резекция яичников в пределах здоровых тканей.

Критериями включения пациенток в исследование были: возраст женщин от 20 до 38 лет, регулярный менструальный цикл, наличие НГЭ 1–2-й стадии по пересмотренной классификации Американского общества фертильности, верифицированного при оперативном вмешательстве на органах малого таза и подтвержденного данными гистологического исследования (для исследуемой группы), наличие оперативных вмешательств на яичниках по поводу эндометриоидных кист (для группы сравнения), отсутствие других гинекологических заболеваний, влияющих на репродуктивную функцию и рецептивность эндометрия (хронический эндометрит, миома матки, синдром поликистозных яичников, синехии, гиперпластические процессы эндометрия, пороки развития матки, аденомиоз и др.), отсутствие гормонального лечения в течение 3 месяцев до проведения исследования.

Каждой пациентке проводился ультразвуковой мониторинг фолликулогенеза и функциональные тесты, фиксирующие пик лютеинизирующего гормона в моче с целью определения овуляции. Аспирационная пайпель-биопсия эндометрия проводилась под ультразвуковым контролем из области дна матки с помощью аспирационной кюретки Pipelle de Cornier («Laboratoire C.C.D.», Франция) на 6–8-й день после овуляции. Материал биоптатов фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 ч. После обработки образцов по стандартной общепринятой унифицированной методике их помещали в парафин. Среды толщиной 4 мкм готовили на роторных микротомах и окрашивали гематоксилином и эозином. Исследование гистологических препаратов проводилось в световом микроскопе при увеличении от х50 до х1000. Также проводилась оценка процента клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий в световом микроскопе при увеличении х1000 в 5 полях зрения. Иммуногистохимические (ИГХ) реакции проводили на серийных депарафинированных срезах толщиной 3–4 мкм. Демаскировка антигенов ткани проводилась в ретривере PTLink фирмы Dako (Дания) в цитратном буфере рН=6,0 в течение 20 мин при температуре 96оС. Для визуализации реакций применяли систему выявления REALTMEnVisionTM («DAKO», Дания). Негативные контрольные реакции проводили с мышиной сывороткой (нормальный мышиный иммуноглобулин). Ядра докрашивали гематоксилином Майера.

Для определения экспрессии ЛИФ использовали кроличьи поликлональные антитела в разведении 1:100 («Sigma», США). Определение уровня экспрессии гликоделина А осуществляли с использованием мышиных моноклональных антител в разведении 1:100 (клон 6F2 «Santa Cruz Biotechnology», США). Для определения экспрессии НОХА10 применяли кроличьи поликлональные антитела в разведении 1:200 («GenWay Biotech», США). Определение уровня экспрессии интегрина αvβ3 проводили с использованием мышиных моноклональных антител (клон 26С6) в разведении 1:100 («Gene Tex», США). Экспрессию ароматазы определяли с использованием кроличьих поликлональных антител в разведении 1:20 (CYP19A1 «Novus Biologicals», США). Результаты ИГХ-реакции для ЛИФ, гликоделина А, интегрина αvβ3, ароматазы и НОХА10 оценивали полуколичественным методом в баллах по общепринятой методике: отсутствие иммуноокрашенных клеток (-) – 0 баллов; менее 20% иммуноокрашенных клеток (±) – 2 балла; от 20 до 40% окрашенных клеток (±±) – 4 балла; более 40% окрашенных клеток (±±±) – 6 баллов [16, 17].

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы SPSS Statistics v. 17.0. (SPSS Inc.). Все полученные количественные данные обработаны методом вариационной статистики. Для каждого количественного параметра были определены: среднее значение (М), ошибка среднего (m) , для качественных данных – частоты (%). Для сравнения числовых данных (после проверки количественных данных на нормальное распределение) использовали t-критерий Стьюдента для двух независимых выборок и многофакторный дисперсионный анализ (для нескольких независимых переменных). Сравнение непараметрических данных осуществляли с помощью критерия Манна–Уитни (для двух групп) для несвязанных совокупностей. Для определения различий между качественными показателями использовали метод χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, для вычисления, которого прибегали к построению «сетки 2×2» и «3×2». Статистически значимыми считались отличия при р<0,05 (95% уровень значимости).

Результаты исследования и обсуждение

Средний возраст пациенток с НГЭ 1–2-й стадии составил 33,68±0,685 года и статистически не отличался ни от среднего возраста пациенток с ЭКЯ (32,09±1,017 года; р=0,192), ни от среднего возраста пациенток контрольной группы (33,42±0,631 года; р=0,787). Длительность бесплодия в исследуемой группе была выше таковой в контрольной группе (5,96±0,670 против 4,97±0,589 года соответственно). Это, возможно, связано с длительным периодом диагностики НГЭ и неоднократными попытками хирургического и медикаментозного лечения НГЭ и бесплодия. У пациенток с НГЭ 1–2-й стадии и ЭКЯ бесплодие носило в основном первичный характер и составило 64 и 63,6% соответственно, в отличие от 34,2% случаев первичного бесплодия при ТПФ (р=0,025). Это подтверждает недостаточность хирургического и медикаментозного лечения НГЭ при первичном бесплодии у большинства пациенток.

Гистологическое исследование эндометрия. При гистологическом исследовании эндометрий пациенток исследуемой группы в 34 случаях (68%) соответствовал средней стадии секреции, в 16 случаях (32%) – ранней стадии секреции. В 24 (48%) образцах эндометрия отмечался очаговый склероз. При гистологическом исследовании эндометрий пациенток группы сравнения в 34 случаях (77,3%) соответствовал средней стадии секреции, в 10 случаях (22,7%) – ранней стадии секреции. В 24 (54,5%) образцах эндометрия отмечался очаговый склероз. Гистологическая картина эндометрия пациенток контрольной группы в 42 (73,7%) случаях соответствовала средней стадии секреции, в 15 случаях (26,3%) – ранней стадии секреции. Признаки очагового склероза во всех образцах отсутствовали. При сравнении состояния эндометрия во всех группах не было выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости разных стадий развития эндометрия (р=0,768), однако частота выявления очагового склероза была значимо ниже у пациенток контрольной группы (р<0,05). В поверхностном эпителии эндометрия оценивалось количество пиноподий (рис. 1а, б, в, рис. 2а, см. на вклейке). У пациенток с НГЭ (исследуемая и группа сравнения) количество пиноподий было значимо ниже, чем в контрольной группе (25,32±3,169 и 15,09±3,076 против 36,43±1,639, соответственно р=0,039 и р=0,001). Следует отметить, что в группе пациенток с НГЭ 1–2-й стадии количество пиноподий было достоверно выше, чем в группе пациенток с ЭКЯ (р=0,026).Таким образом, эндометрий пациенток с бесплодием при НГЭ (исследуемая группа и группа сравнения) и контрольной группы существенно различались между собой по количеству пиноподий и частоте формирования очагового склероза. При этом при НГЭ 1–2-й стадии количество пиноподий было значимо выше, чем при ЭКЯ (р<0,05). Для пациенток контрольной группы характерна низкая частота формирования очагового склероза и высокий уровень эндометриальных пиноподий.

Иммуногистохимическое исследование эндометрия. ЛИФ. У пациенток с НГЭ как исследуемой группы, так и группы сравнения уровень экспрессии ЛИФ в поверхностном эпителии эндометрия был значимо ниже по сравнению с контрольной группой и составил 4,8±0,327 и 4,2±0,696 балла против 5,71±0,286 балла соответственно (р=0,048 и р=0,025) (рис. 1 г, д, е, рис. 2б, см. на вклейке). Причем самый низкий уровень экспрессии ЛИФ в поверхностном эпителии эндометрия отмечался у пациенток с ЭКЯ. Уровень экспрессии ЛИФ в железистом эпителии и строме эндометрия во всех группах значимо не отличался и составил для исследуемой группы 1,8±0,696 и 1,0±0,680 балла, для группы сравнения 2,9±0,706 и 1,8±0,757 балла, для контрольной группы по 0,57±0,369 балла соответственно.

НОХА10. У пациенток с НГЭ в исследуемой группе и в группе сравнения уровень экспрессии НОХА10 в поверхностном эпителии эндометрия был ниже чем в контрольной группе и составил 3,4±0,442 и 1,8±0,442 балла против 4,0±0,436 балла соответственно (рис. 1ж, з, и, рис. 2в, см. на вклейке). Причем достоверно самый низкий уровень экспрессии НОХА10 в поверхностном эпителии эндометрия отмечался у пациенток с ЭКЯ по сравнению с пациентками с НГЭ 1–2-й стадии и ТПФ (р=0,036 и р=0,008). Уровень экспрессии НОХА10 в железистом эпителии и строме эндометрия у пациенток с НГЭ значимо не отличался от контрольной группы и составил для исследуемой группы 0,8±0,306 и 1,0±0,521 балла, для группы сравнения 1,0±0,422 и 0,4±0,200 балла, для контрольной группы 1,71±0,808 и 0,86±0,595 балла соответственно. Однако отмечался значимо низкий уровень экспрессии рецепторов к НОХА10 в строме эндометрия в группе пациенток с ЭКЯ по сравнению с пациентками с НГЭ 1–2-й стадии (р=0,049).

Интегрин αvβ3. У пациенток с НГЭ в исследуемой группе и в группе сравнения уровень экспрессии интегрина αvβ3 в поверхностном эпителии эндометрия был ниже по сравнению с контрольной группой и составил 1,5±0,367 и 0,7±0,423 балла против 2,43±0,429 балла соответственно (рис. 2г, рис. 3а, б, в, см. на вклейке). Причем достоверно самый низкий уровень экспрессии интегрина αvβ3 в поверхностном эпителии эндометрия отмечался у пациенток с ЭКЯ по сравнению с пациентками с НГЭ 1–2-й стадии и пациентками с ТПФ (р=0,042 и р=0,009). Уровень экспрессии интегрина αvβ3 в железистом эпителии эндометрия исследуемой группы и группы сравнения значимо не отличался и составил 0,2±0,200 и 0,1±0,100 балла соответственно (р>0,05). Экспрессия интегрина αvβ3 в строме эндометрия наблюдалась только в исследуемой группе и составила 0,2±0,427 балла. В контрольной группе отсутствовала экспрессия данного маркера как в железистом эпителии, так и строме эндометрия.

Гликоделин А. У пациенток с НГЭ как в исследуемой группе, так и в группе сравнения уровень экспрессии гликоделина А в поверхностном эпителии эндометрия был значимо ниже по сравнению с контрольной группой и составил 1,0±0,327 и 0,9±0,300 балла против 1,71±0,286 балла соответственно (р=0,049 и р=0,036) (рис. 2д, рис. 3г, д, е, см. на вклейке). Причем самый низкий уровень экспрессии гликоделина А в поверхностном эпителии эндометрия отмечался у пациенток с ЭКЯ. Уровень экспрессии гликоделина А в железистом эпителии эндометрия во всех группах достоверно не различался и составил в исследуемой группе 0,5±0,269 балла, в группе сравнения 0,4±0,306 балла, в контрольной группе 0,57±0,369 балла. В строме эндометрия во всех исследуемых группах экспрессия гликоделина А отсутствовала.

Ароматаза. Установлено, что у пациенток с НГЭ (как в исследуемой, так и в группе сравнения) уровень экспрессии ароматазы в поверхностном эпителии, железах и строме был значимо выше по сравнению с контрольной группой (р<0,05), что коррелирует с уровнем экспрессии эстрогеновых рецпторов (ЭР)-α, описанного ранее [15]. При этом максимальный уровень экспрессии рецепторов к ароматазе наблюдался у пациенток с ЭКЯ. Так экспрессия ароматазы в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия в группе сравнения составила 5,8±0,200, 4,8±0,327 и 4,4±0,400 балла соответственно, в исследуемой группе – 5,6±0,267, 4,0±0,422 и 3,6±0,499 балла, в контрольной группе – 3,71±0,286, 1,86±0,404 и 2,0±0,378 балла соответственно (рис. 2е, рис. 3ж, з, и, см. на вклейке).

Анализируя полученные данные, следует отметить, что при НГЭ имеются изменения в экспрессии морфологического маркера рецептивности эндометрия – пиноподий, ряда молекулярных маркеров рецептивности эндометрия (ЛИФ, НОХА10, интегрина αvβ3, гликоделина А и ароматазы). При этом степень выраженности данных изменений коррелирует с тяжестью заболевания НГЭ. Так при ЭКЯ в поверхностном эпителии эндометрия по сравнению с контрольной группой отмечается снижение экспрессии ЛИФ, НОХА10, интегрина αvβ3 и гликоделина А. При НГЭ 1–2-й стадии экспрессия данных маркеров также снижена, однако статистической значимости достиг уровень экспрессии ЛИФ и гликоделина А. Кроме того, выявлено, что изменения экспрессии маркеров рецептивности эндометрия в основном наблюдались в поверхностном эпителии эндометрия, который первым вступает в «диалог» с бластоцистой в полости матки, то есть эти изменения могут являться причиной нарушения процесса имплантации при НГЭ. Известно, что на рецептивность эндометрия оказывает влияние циклическая секреция гормонов яичника. Так, уровень ЭРα повышается в пролиферативную фазу менструального цикла под действием эстрогена и снижается в секреторную фазу цикла в ответ на влияние прогестерона. В норме отмечается снижение уровня как ЭРα, так и прогестероновых рецепторов (ПР)-А в период «окна имплантации» [17].

Нами было выявлено достоверное повышение уровня экспрессии ЭРα и ароматазы в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия бесплодных пациенток с НГЭ 1–2-й стадии и ЭКЯ, что может быть одним из патогенетических механизмов как снижения рецептивности эндометрия, так и прогрессирования эндометриоза. Известно, что сочетание высокого уровня эстрадиола и ЭРα при эндометриозе стимулирует пролиферацию эндометрия, изменяет нормальный характер генной экспрессии и снижает имплантационную способность эндометрия. Таким образом, полученные данные могут свидетельствовать о фундаментальных отличиях эндометрия бесплодных пациенток с НГЭ от эндометрия женщин без данного заболевания.

Заключение

На основании гистологического и иммуногистохимического исследований биоптатов эндометрия 148 бесплодных пациенток с верифицированным при лапароскопическом лечении в отделении оперативной гинекологии диагнозом НГЭ 1–2-й стадии, ЭКЯ и ТПФ получено, что у пациенток с бесплодием, сочетающимся с НГЭ, происходит нарушение рецептивности эндометрия в период «окна имплантации». Это проявляется в снижении количества пиноподий, дисбалансе гормональных рецепторов, снижении ряда молекулярных маркеров рецептивности эндометрия. Особенностью изменения эндометрия в период «окна имплантации» при НГЭ является достоверно более высокий уровень экспрессии ЭРα в эпителии и ароматазы в поверхностном эпителии, железах и строме. Также у бесплодных пациенток с НГЭ в поверхностном эпителии эндометрия в период «окна имплантации» происходит снижение таких маркеров рецептивности эндометрия, как ЛИФ, НОХА10, гликоделин А, интегрин αvβ3. При этом выраженность этих изменений коррелирует с тяжестью НГЭ и наиболее выражена у бесплодных пациенток с ЭКЯ.

Таким образом, изменение рецептивности эндометрия может являться одной из ведущих причин бесплодия и более низкой эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с НГЭ.

Список литературы

  1. Адамян Л.В., Андреева Е.Н., Беженарь В.Ф. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2013. 58 с.
  2. Кулаков В.И., Манухин И.Б., Савельева Г.М. Гинекология. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 1088 с.
  3. Адамян Л.В., Гаспарян С.А. Генитальный эндометриоз. Современный взгляд на проблему. Монография. Ставрополь: СГМА; 2004. 228 с.
  4. Matsuzaki S., Canis M., Darcha C., Pouly J.L., Mage G. HOXA-10 expression in the mid-secretory endometrium of infertile patients with either endometriosis, uterine fibromas or unexplained infertility. Hum. Reprod. 2009; 24(12): 3180-7.
  5. Ольховская М.А. Биомаркеры «имплантационного окна». Проблемы репродукции. 2007; 1: 72-7.
  6. Дюжева Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе: Дис. … канд. мед. наук. М.; 2010. 235 с.
  7. Achache H., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Hum. Reprod. Update. 2006; 12(6): 731-46.
  8. Бурлев В.А., Кузьмичев Л.Н., Онищенко А.C., Ильясова Н.А., Щетинина Н.C. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности. Проблемы репродукции. 2010; 2: 41-52.
  9. Левиашвили М.М. Клинико-морфологические аспекты подготовки эндометрия к переносу криоконсервированных эмбрионов в программах вспомогательных репродуктивных технологий: Дис. … канд. мед. наук. М.; 2012. 114 с.
  10. Donaghay M., Lessey B.A. Uterine receptivity: alterations associated with benign gynecological disease. Semin. Reprod. Med. 2007; 25(6): 461-75.
  11. Kim J.J., Taylor H.S., Lu Z., Ladhani O., Hastings J.M., Jackson K.S. et al. Altered expression of HOXA10 in endometriosis: potential role in decidualization. Mol. Hum. Reprod. 2007; 13(5): 323-32.
  12. Daftary G.S., Kayisli U., Seli E., Bukulmez O., Arici A., Taylor H.S. Salpingectomy increases peri-implantation endometrial HOXA 10 expression in women with hydrosalpinx. Fertil. Steril. 2007; 87(2): 367-72.
  13. Rackow B.W., Taylor H.S. Submucosal uterine leiomyomas have a global effect on molecular determinants of endometrial receptivity. Fertil. Steril. 2010; 93(6): 2027-34.
  14. Kyama C.M., Overbergh L., Mihalyi A., Meuleman C., Mwenda J.M., Mathieu C., D'Hooghe T.M. Endometrial and peritoneal expression of aromatase, cytokines, and adhesion factors in women with endometriosis. Fertil. Steril. 2008; 89(2): 301-10.
  15. Зайратьянц О.В., Адамян Л.В., Сомова М.М., Борзенкова И.П., Опаленов К.В., Барсанова Т.Г., Мовтаева X.Р. Экспрессия ароматазы цитохрома р-450 в эктопическом и эутопическом эндометрии при эндометриозе. Архив патологии. 2008; 5: 16-20.
  16. Коган Е.А., Колотовкина А.В., Файзуллина Н.М., Калинина Е.А. Морфологические и молекулярно-биологические особенности эндометрия в период «окна имплантации» у пациенток с бесплодием, сочетающимся с наружно-генитальным эндометриозом 1-2 стадии. Акушерство и гинекология. 2013; 9: 35-40.
  17. Бессмертная В.С. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия у женщин с первичным и вторичным бесплодием. Архив патологии. 2008; 4: 31-4.

Об авторах / Для корреспонденции

Коган Евгения Алтаровна, д.м.н., профессор, руководитель 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-23-77. E-mail: e_kogan@oparina4.ru
Калинина Елена Анатольевна, д.м.н., руководитель отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-13-41. E-mail: e_kalinina@oparina4.ru
Колотовкина Александра Владимировна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: alexandrager@mail.ru
Файзуллина Нафиса Муноваровна, к.х.н., с.н.с. 1-го патоморфологического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-23-11. E-mail: n_faizullina@oparina4.ru
Адамян Лейла Владимировна, академик РАМН, д.м.н., профессор, заслуженный деятель наук РФ, главный специалист по акушерству и гинекологии Минздрава России, руководитель отделения оперативной гинекологии ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, зав. кафедрой репродуктивной медицины и хирургии факультета постдипломного образования МГМСУ. Адрес: 119997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-40-68. E-mail: l_adamyan@oparina4.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.