Менопауза – это физиологическое событие в жизни женщины и естественная часть процесса старения. Только у небольшой части пациенток этот период проходит абсолютно бессимптомно, большинство же сталкиваются с такими проявлениями климактерического синдрома, как вазомоторные симптомы, генитоуринарный синдром, диспареуния, сухость во влагалище, снижение либидо, нарушение сна, усталость, перепады настроения, беспокойство, головные боли, трудности с концентрацией внимания, миалгия, артралгия и увеличение веса. Все эти жалобы побуждают женщин обращаться за медицинской помощью, однако ввиду процветающей гормонофобии многие пациентки ищут альтернативные пути купирования менопаузальных симптомов. Для врача крайне важными являются оценка выраженности проявлений и подбор адекватной степени тяжести и наиболее эффективной терапии с учетом сопутствующих заболеваний и противопоказаний к лечению, а также пожеланий самой женщины [1–3]. Данные исследования WHI (2002) о повышенном онкориске и риске сердечно-сосудистых заболеваний при использовании менопаузальной гормональной терапии (МГТ) [4] дали мощный толчок для изучения эффективности альтернативных препаратов в лечении климактерического синдрома, поэтому пациентки, которые не могут или не хотят принимать эстрогены, получили большой выбор негормональных методов [5].
Климактерический синдром может длиться годами, при этом до 85% женщин испытывают по крайней мере один прилив в день [6], а сами менопаузальные симптомы существенно ухудшают качество жизни [7]. Известно, что вазомоторные проявления могут начаться еще до момента установления менопаузы и продолжаться в течение 4–10 лет, в 10% случаев – до 15 лет, в то время как пик приходится на последнюю менструацию [8]. В крупном метаанализе данных 19 667 женщин (2015) обнаружена взаимосвязь вазомоторных симптомов и сердечно-сосудистых заболеваний. Авторами было продемонстрировано, что участницы с приливами имели значительно более высокие уровни систолического и диастолического артериального давления, а также повышенный риск развития артериальной гипертензии по сравнению с пациентками без приливов [9]. Аналогичные риски были зафиксированы у больных, страдающих «ночными потами», при этом у данной категории оказалась значимо выражена гиперлипидемия – еще один предиктор развития кардиологической патологии. Учитывая лидирующую позицию последней в качестве причин смертности женщин во всем мире, задачей врачей является проведение профилактических и лечебных мероприятий с целью улучшения сердечно-сосудистого профиля и устранения проявлений климактерического синдрома [10].
Интересным прогностическим маркером развития тяжелых вазомоторных симптомов может стать возраст менархе. В объединенном анализе 6 когортных исследований, куда включили данные 18 555 женщин из Великобритании, США и Австралии, было зарегистрировано, что раннее менархе (≤11 лет) повышало вероятность высокой частоты ночных и дневных приливов по сравнению с возрастом менархе в 14 лет и старше [11]. При этом связь была сильнее у пациенток с избыточным весом или ожирением по сравнению с участницами с нормальным индексом массы тела (ИМТ).
В значительной степени менять течение менопаузального перехода может трудовая деятельность, что особенно выражено среди социально незащищенных слоев общества. Многие женщины вынуждены приниматься за низкоквалифицированную, неофициальную работу, вместе с тем любой вид труда помогает справиться с социальными и эмоциональными проблемами климактерия [12]. Работницы, занятые в сфере «случайных», непостоянных заработков, предъявляют в большей степени жалобы на скелетно-мышечные боли как на основной климактерический симптом (а не приливы) и отмечают высокий уровень беспокойства в связи
с низким уровнем жизни, здоровья и дискриминацией по возрасту. Все это сказывалось на производительности и в некоторых случаях заставляло женщин уходить или менять работу [13]. В то же время пациентки из социально незащищенного слоя общества отмечали, что им легче справиться с психологическими расстройствами, сопровождающими «климакс», чем с болевым синдромом [14]. В эпоху COVID-19 с его разрушительными экономическими и медицинскими последствиями уязвимые группы женщин, имеющие нестабильную работу, могут столкнуться с усилением выраженности соматических и психологических менопаузальных симптомов, а эстрогендефицитное состояние делает их более подверженными инфицированию новой коронавирусной инфекцией [15].
Для облегчения состояния женщин и повышения качества жизни разработаны альтернативные методы купирования климактерического синдрома. Их эффективность по сравнению с золотым стандартом – МГТ может быть немного ниже, но безопасность для некоторых категорий пациенток (например, после перенесенного рака молочной железы) не вызывает сомнений. К альтернативным вариантам лечения вазомоторных симптомов относят: физические упражнения, диетотерапию, психологические методики, растительные препараты, аминокислоты, антидепрессанты (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), габапентин, антагонисты рецептора нейрокинина-3. Исследования показывают, что 80% женщин попробовали по меньшей мере один негормональный метод лечения в течение 6-летнего периода менопаузы [16].
Физические упражнения положительно влияют на здоровье пациенток в период менопаузы [17], что может быть использовано в профилактике ряда хронических заболеваний [18]. Систематический обзор 28 рандомизированных клинических исследований с участием 2646 женщин в ранней постменопаузе показал, что наряду с диетой для снижения веса тренировки помогают сохранять нормальный индекс массы тела и минеральную плотность костей, а также увеличивают мышечную силу [19]. В недавнем метаанализе были представлены доказательства положительного влияния физических упражнений на соматические и психологические аспекты качества жизни у женщин с менопаузальными симптомами, однако не был зарегистрирован эффект физических упражнений на общие и социальные показатели. Самыми распространенными вмешательствами среди участниц с вазомоторными проявлениями и нарушениями мочеиспускания оказались тренировки мышц тазового дна и йога. И хотя эти виды нагрузок значительно улучшили физические показатели, их влияние на общие, психологические, сексуальные и вазомоторные симптомы не было значимым [20]. Были получены убедительные доказательства положительного влияния упражнений на уровень окситоцина, кортизола и эстрогена – гормонов, влияющих на сексуальную функцию и оргазм, однако связь между тренировками и сексуальной дисфункцией оказалась слабой [21].
Различные психологические методики применяют для уменьшения частоты и тяжести приливов: когнитивно-поведенческая терапия и когнитивная терапия, основанная на осознанности. Их используют как самостоятельное лечение, так и в комплексе с МГТ, когда не удается полностью купировать вазомоторные симптомы. Возможный механизм действия этих вмешательств заключается в том, что они снижают стресс, который усиливает выраженность приливов, а также уменьшают тревожность, связанную с климактерическим синдромом [22]. В одном из недавних метаанализов, куда включили 12 рандомизированных контролируемых исследований, было зарегистрировано уменьшение выраженности приливов в краткосрочной (<20 недель) и среднесрочной (≥20 недель) перспективе с помощью вышеуказанных методик, в том числе у пациенток после перенесенного рака молочной железы [23].
Одним из медикаментозных альтернативных методов лечения климактерического синдрома является терапия селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Прямым показанием для их назначения являются депрессивные расстройства, однако эти препараты, в том числе, уменьшают выраженность менопаузальных симптомов. В ходе метаанализа 11 рандомизированных контролируемых исследований (2069 женщин в пери- и постменопаузе, период наблюдения 1–9 месяцев, средний возраст 36–76 лет, среднее время с момента последней менструации – 2,3–6,6 года) авторами было обнаружено, что использование СИОЗС (эсциталопрам, циталопрам и флуоксетин) связано со статистически значимым уменьшением количества приливов после 8-недельного курса по сравнению с плацебо [23]. Частота побочных эффектов (тошнота, сухость во рту, утомляемость, снижение либидо, потоотделение, головокружение и сыпь) в основной группе была сопоставима с контрольной. Сравнительный анализ продемонстрировал преимущества эсциталопрама по сравнению с другими СИОЗС с точки зрения эффективности. Стоит отметить, что до сих пор не стандартизированы длительность и дозы препаратов у пациенток с климактерическим синдромом.
Габапентин и прегабалин рассматривают как еще один альтернативный вариант купирования приливов, хотя официально они не зарегистрированы в России по этому показанию. Эти препараты представляют собой структурные аналоги нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты. Механизм воздействия на вазомоторные симптомы все еще неясен, возможно, данные вещества снижают адренергическую гиперактивность и влияют на зону терморегуляции в гипоталамусе. Результаты метаанализа 7 рандомизированных контролируемых исследований, в которых сравнили монотерапию габапентином и плацебо, показали, что в основной группе значительно снизились частота и продолжительность приливов, однако побочные эффекты встречались чаще [24]. Shan D. et al. в своем метаанализе 19 рандомизированных контролируемых исследований и 2 рандомизированных перекрестных исследований с участием 3519 женщин также отмечают, что габапентин снижал частоту приливов по сравнению с плацебо, в том числе у пациенток после лечения рака молочной железы, однако усиливал головокружение и сонливость. Обращает на себя внимание тот факт, что по эффективности габапентин и антидепрессанты оказались сопоставимы, хотя они «проигрывали» МГТ [25]. Габапентин может иметь преимущества у пациенток, у которых есть противопоказания к гормональной терапии, однако вопрос о дозировке остается открытым ввиду недостаточной его изученности. Доказательства эффективности прегабалина пока ограничены, и требуются дальнейшие исследования.
Растительные препараты чрезвычайно популярны среди женщин, страдающих климактерическим синдромом, благодаря отсутствию гормонального компонента и «натуральному» составу. На рынке представлен широкий спектр лекарственных веществ и биологически активных добавок на основе изофлавонов и экстрактов сои, красного клевера и цимицифуги. Они обладают слабым эстрогеноподобным эффектом и могут оказывать положительное влияние на менопаузальные симптомы [26]. Накоплено множество данных, которые были представлены в метаанализе Franco O. и соавт., куда включили 62 работы с участием 6653 женщин и оценили эффект растительных препаратов на приливы, ночную потливость и сухость влагалища. Авторы сделали выводы, что использование фитоэстрогенов уменьшало количество ежедневных вазомоторных симптомов и в некоторой степени сухость влагалища, однако не влияло на выраженность ночной потливости, хотя многие исследования оказались низкого качества с высоким риском систематической ошибки (74% работ) [27].
В работе Dizavandi F. et al., куда были включены 2 систематических обзора и 11 рандомизированных клинических исследований, проанализировали эффект фитоэстрогенов на проявления генитоуринарного синдрома. Например, изофлавоны повышали степень созревания влагалищного эпителия и уменьшали его атрофию у женщин в постменопаузе (результат подтвердили, в том числе, для местных форм). Аналогичная эффективность была обнаружена у Pueraria mirifica и крема с конъюгированным эстрогеном в отношении сухости (p=0,277), болезненности (p=0,124) и раздражения (p=0,469), а также выделений (p=0,225) и диспареунии (p=0,089). Однако последний был более эффективным по сравнению с Pueraria mirifica (p>0,005) в отношении улучшения индекса созревания эпителия. Применение 5% вагинального крема с фенхелем и плацебо-геля показало значительную разницу в количестве поверхностных (p<0,01), парабазальных (p<0,01) и промежуточных клеток (p<0,01) эпителия [28].
В отношении безопасности длительного приема фитоэстрогенов данные противоречивы. Метаанализ 174 рандомизированных контролируемых исследований с участием 9626 пациенток показал, что фитоэстрогены обладают благоприятным профилем побочных эффектов [29]. По данным Unfer V. et al., длительное использование соевых фитоэстрогенов, более 5 лет, было связано с повышенным риском гиперплазии эндометрия [30], однако новый метаанализ обнаружил слабую обратную связь между высоким потреблением изофлавонов и бобовых и риском рака эндометрия [31].
Еще одним методом лечения проявлений климактерического синдрома является использование аминокислоты β-аланина. Известно, что она синтезируется в организме, при этом ее амидная группа, присоединяясь к атому Сβ, препятствует включению в состав белка. Механизм действия препарата на основе β-аланина осуществляется двумя путями. На первом этапе (быстрый механизм) блокируются гистаминовые рецепторы Н3, что приводит к стабилизации мембран мастоцитов и подавлению выброса гистамина и брадикинина, обладающих вазодилататорным эффектом. Одновременно активируются рецепторы глицина в гипоталамическом центре терморегуляции, при этом воздействие β-аланина более продолжительно по сравнению с глицином, таким образом, купируется прилив за счет нормализации вазомоторики и терморегуляции [32]. На втором этапе (медленный механизм) в процессе метаболизма этой аминокислоты образуются карнозин и пантотеновая кислота, которые принимают участие в синтезе АТФ и модулируют энергетический обмен клетки, что в дальнейшем приводит к сокращению частоты приливов [33]. β-Аланин назначают как в монотерапии вазомоторных симптомов, так и в комплексной – в дополнение к МГТ для усиления эффекта.
История β-аланина насчитывает уже более 50 лет, когда были получены первые данные о его эффективности [34]. Положительный эффект и безопасность β-аланина были доказаны в российской популяции. В проспективном несравнительном исследовании с участием 36 женщин 40–57 лет в случае легкой формы климактерического синдрома у 48% пациенток приливы купировались или становились «слабыми» уже через 10 мин после приема β-аланина по данным дневников самоконтроля. В группе средней степени климактерического синдрома половина участниц отмечали улучшение самочувствия в течение первых минут приема препарата, 42% пациенток – через 30 минут. В ходе ультразвукового исследования органов малого таза и молочных желез не было зафиксировано признаков отрицательного влияния на толщину эндометрия и изменений структуры молочной железы [35].
Евтушенко И.Д. и соавт. оценили эффект от применения β-аланина в когорте пациенток после хирургической менопаузы [36]. В рандомизированном контролируемом исследовании приняли участие 59 пациенток в возрасте старше 45 лет. 38 женщин основной группы получали терапию в течение 1 месяца с последующим профилактическим применением препарата в течение 10 дней каждый месяц 2 месяца подряд. Через 3 месяца лечения было зарегистрировано снижение международного менопаузального индекса (ММИ) с 19,3±2,4 до 9,1±1,5 (p≤0,001), при этом в большей степени β-аланин оказывал влияние на нейровегетативные симптомы, нежели психоэмоциональные. Более выраженное снижение ММИ отмечалось по мере увеличения продолжительности терапии: к концу 1-го месяца – на 26% (p=0,045), к концу 2-го – на 45% (p=0,004) и к концу 3-го – на 55% (p=0,001), что говорит о нарастании эффекта от приема препарата со временем.
Особую группу пациенток представляют больные сахарным диабетом (СД), так как во многих случаях они имеют противопоказания к применению МГТ. Эффективность лечения β-аланином была оценена среди этой категории женщин в проспективном несравнительном исследовании с участием 66 больных с СД 1 типа и 80 пациенток с СД 2 типа с ИМТ ≥40 кг/м2, имеющих климактерический синдром различной степени выраженности согласно индексу Куппермана [37]. Через 1 месяц лечения у 40% женщин 1-й группы и у 50% 2-й группы было достигнуто купирование вазомоторных симптомов, а через 3 месяца терапии – у 60 и 70% участниц соответственно. Побочных эффектов не было зарегистрировано ни в одной группе. По данным биохимического анализа крови и коагулограммы не было выявлено статистически значимых отклонений, что особенно важно у пациенток с СД, имеющих обычно на момент окончания менструаций целый спектр сопутствующих метаболических нарушений.
Продолжается разработка новых методов лечения приливов с оценкой их эффективности и безопасности, одним из таких препаратов может стать антагонист рецептора нейрокинина-3 NK3 (действующее вещество фезолинетант) [38]. На сегодняшний день известно 3 основных нейрокинина млекопитающих – это вещество P, нейрокинин A и нейрокинин B (NKB). Эти нейропептиды являются эндогенными лигандами нейрокининовых рецепторов NK1, NK2 и NK3 соответственно. Последний экспрессируется на нейронах Kisspeptin/Neurokinin B/Dynorphin («KNDy»-нейроны), которые служат генераторами импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона и контролируют терморегуляцию, циркадианные ритмы и сон [39]. Дефицит эстрогенов в период менопаузы нарушает передачу сигналов нейронов KNDy, что приводит к их гиперактивации и, впоследствии, к неправильной работе терморегуляторного центра, что, в свою очередь, запускает потоотделение, расширение кожных сосудов и собственно прилив [40].
Антагонисты рецептора нейрокинина-3 были первоначально разработаны для лечения когнитивных расстройств, таких как шизофрения, однако клинические испытания не показали значимого эффекта [41]. Фезолинетант в доклинических исследованиях препятствовал повышению температуры тела по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. В настоящее время проводится III фаза испытаний [42].
Заключение
Таким образом, современные возможности альтернативной терапии дают врачу и пациентке достаточно широкий и адекватный в соответствии с запросами женщины выбор лекарственных препаратов. Особенно актуальным данный вид лечения климактерического синдрома становится при наличии противопоказаний к МГТ. Безопасный и индивидуальный подход – главные принципы персонализированной медицины, а понимание высокого качества жизни, которое является основной целью медицинской помощи, позволит облегчить симптомы и обеспечить профилактику отдаленных последствий менопаузального перехода.
