Имея всего лишь тридцатилетнюю историю изучения, антифосфолипидный синдром (АФС) сегодня представляет собой крупнейшую междисциплинарную проблему медицины. Данный синдром был описан G. Hughes и соавт. в 1983 г. как симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием артериальных и/или венозных тромбозов, привычного невынашивания беременности и тромбоцитопении с циркулирующими антифосфолипидными антителами (АФА) [14, 15]. В своей оригинальной работе G. Hughes подчеркнул преимущественное развитие данного симптомокомплекса у лиц женского пола.
Клинические проявления АФС разнообразны, так как антитела к фосфолипидам не имеют органоспецифичности. Поражаются сосуды разнообразного калибра: от мелких капилляров
до крупных венозных и артериальных стволов. Характерной особенностью АФС является частое
рецидивирование тромбозов. Примечательно, что если первым проявлением был артериальный тромбоз, то в последующем у 100% больных наблюдались артериальные тромбозы, а если в начале у больных имел место венозный тромбоз, то у 94% больных также имелись венозные тромбозы [4]. Поначалу АФС рассматривали как вариант течения системной красной волчанки (CКВ). Спустя 5 лет после описания симптомокомплекса АФС обнаружили, что он может развиваться в отсутствие СКВ и иной патологии, что позволило высказать предположение о существовании первичного и вторичного АФС.
Принципиально новый шаг в развитии концепции об АФС был сделан с момента описания R. Asherson катастрофического антифосфолипидного синдрома (КАФС). КАФС является наиболее тяжелой формой АФС, характеризуется множественными тромбозами микроциркуляторного русла жизненно важных органов с развитием полиорганной недостаточности в течение относительно короткого промежутка времени (до 7 дней) на фоне высокого титра АФА [6]. Интерес к КАФС обусловлен тем, что спектр
вовлекаемых в патологический процесс органов разнообразен, летальность достигает 50%, а клиническая картина представлена полиорганной недостаточностью, что делает необходимым изучение КАФС представителями разных медицинских специальностей. Однако, несмотря на пристальное внимание и тяжесть этого состояния, зачастую КАФС остается нераспознанным.
Представляем вашему вниманию клиническое наблюдение КАФС, развившегося на фоне беременности у пациентки с СКВ.
Больная Р., 25 лет поступила во 2-е акушерское отделение патологии беременности Центра
16 сентября 2010 г. Диагноз при поступлении: Беременность 25–26 нед. Плацентарная недостаточность. Синдром задержки роста плода. Истмико-цервикальная недостаточность (ИЦН).
Швы на шейке матки. СКВ. Вторичный АФС. Мультигенная тромбофилия (гомозиготный полиморфизм гена PAI, гетерозиготный полиморфизм генов фибриногена, ферментов фолатного цикла).
Менструальная функция с 13 лет, менструации регулярные через 28 дней, умеренные, безболезненные. Данная беременность 3-я, наступила самостоятельно; 1-я беременность в 2005 г.,
закончилась поздним самопроизвольным выкидышем на сроке 24–25 нед в связи с истмико-цервикальной недостаточностью; 2-я беременность в 2008 г. – гибель плода на сроке 14–15 нед.
В 2008 г. спустя несколько дней после завершения беременности появилась лихорадка и выраженная мышечная слабость, летучие артралгии средних и мелких суставов, болезненные ощущения при глубоком вдохе. Была направлена в институт Ревматологии РАМН. При обследовании выявлены признаки перикардита и плеврита, минимальный мочевой синдром (небольшая эритроцитурия в сочетании с протеинурией до 0,23 г/сут), изолированное снижение клубочковой фильтрации до 50 мл/мин, Кумбс-позитивная гемолитическая анемия в сочетании с умеренной тромбоцитопенией до 100 тыс. в мкл и высокие титры антинуклеарного фактора (АНФ 1/1280 h+sp), что позволило установить диагноз: СКВ, подострое течение, 2 степень активности, с поражением суставов (неэрозивные артриты/артралгии), системы крови (анемия, тромбоцитопения), почек (волчаночный нефрит). Полисерозиты (плеврит, перикардит), мышечный синдром, генерализованная лимфаденопатия с иммунологическими нарушениями, АНФ (+).
АФА не исследовались, однако выраженность мочевого синдрома в сочетании с изолированным снижением фильтрационной функции почек позволяет обсуждать именно АФС-ассоциированную
нефропатию. Начата иммуносупрессивная терапия: «пульс»-терапия метилпреднизолоном 500–
500–500 мг через день, затем метилпреднизолон внутрь 24 мг/сут (в пересчете на преднизолон 30 мг/сут) в сочетании с цитостатиком ( азатиоприн 100 мг/сут) в течение 6 нед с постепенным
снижением до поддерживающей дозы 8 мг. Данная беременность наступила на фоне полной стойкой клинико-лабораторной ремиссии, доза метилпреднизолона составила 8 мг.
На сроке 8–9 нед находилась на обследовании и стационарном лечении в НЦ АГиП им. В.И. Кулакова. Была выявлена мультигенная форма тромбофилии: гомозиготный полиморфизм гена PAI-I (675 4G/5G), гетерозиготный полиморфизм генов фибриногена (455G/A) и метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (C677T). По данным гемостазиограммы, отмечалась незначительная гиперкоагуляция, не
характерная для данного срока беременности. Впервые выявлено двукратное увеличение титра
антител к β -гликопротеину-1 (β -GPI) класса G. Учитывая активацию внутрисосудистого свертывания у пациентки с множественными аллельными полиморфизмами генов свертывания крови и выявленным АФС, к терапии добавлен надропарин в дозе 0,3 мл (2850 МЕ анти Ха) в сут и фолиевая кислота в дозе 5 мг/сут. На сроке 15–16 нед повторная госпитализация для хирургической коррекции ИЦН, антибиотикотерапии (амоксициллин клавуланат 1,2 г 3 раза в сут внутривенно 5 дней).
На сроке 25–26 нед была повторно госпитализирована с признаками плацентарной недостаточности, синдромом задержки роста плода. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), отмечалась задержка роста плода на 2–3 нед, плацента расположена по передней стенке, толщина 2,3 см, околоплодные воды в пределах нормы. По данным допплерометрии, отмечалось снижение фетоплацентарного кровотока на 3–4 нед, маточно-плацентарный кровоток снижен в левой маточной артерии, кровоток в средней мозговой артерии в норме. Пациентка получала комплексную терапию, направленную на коррекцию фетоплацентарной недостаточности, доза надропарина увеличена до 0,6 мл (5700 МЕ анти Ха) в сут. Эффективность терапии оценивалась по состоянию фетоплацентарного и маточно-плацентарного кровотока на основании данных допплерографии. С учетом вероятности развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении проводилась постоянная оценка числа тромбоцитов, признаков которой не было отмечено за весь период применения надропарина.
На сроке 26–27 нед появились признаки мочевой инфекции: выявлена лейкоцитурия до 100
в поле зрения в сочетании с бактериурией, в посеве обнаружен стрептококк группы В и клебсиелла, с учетом чувствительности начата антибактериальная терапия (амоксициллин/клавуланат 1,2 г внутривенно 3 раза в сут в течение 7 дней). После окончания антибактериальной терапии (1 октября 2010 г.) вечером впервые отметила повышение артериального давления (АД) до 140 и 90 мм рт. ст., отмечено появление локального сетчатого ливедо на голенях и кистях рук. Накануне исследована суточная протеинурия, которая составила 0,1 г. 3 октября в 20 ч больная пожаловалась на олигурию до 150 мл за сут, головную боль (АД составило 160 и 110 мм рт. ст.), при осмотре обращало на себя внимание генерализованное сетчатое ливедо. Было выявлено резкое снижение уровня тромбоцитов (со 144 до 46 тыс. в мкл), минимальная выраженность цитолиза (аланинаминотрансфераза 60 ед/л) и выраженный мочевой синдром – протеинурия достигла 4,8 г, эритроцитурия – эритроциты покрывали
все поле зрение. Отмечено нарастание уровня азотемии с 61 до 105 мкмоль/л (более чем в полтора раза, что свидетельствует об остром почечном повреждении). Появилась гипергликемия натощак до 7,4 ммоль/л, что позволило заподозрить развитие поражения поджелудочной железы. Учитывая появление генерализованного сетчатого ливедо, признаков почечной и плацентарной едостаточности в сочетании с минимально-выраженным цитолизом и нарушениями гормональной функции поджелудочной железы, заподозрен КАФС. В связи с эритроцитурией, тромбоцитопенией и снижением уровня фибриногена до 2,0, подозрением на развитие острого синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) до родоразрешения начато введение одногруппной свежезамороженной плазмы (СЗП) в объеме 300 мл и произведено экстренное кесарево сечение. Извлечена живая недоношенная девочка массой 650 г, длинной 33 см, оценка состояния по шкале Апгар составила 3 балла на первой минуте и 4 балла – на второй минуте. Особенностью операции явилась повышенная кровоточивость из всех мест вколов, объем кровопотери составил 1000 мл – 30% объема циркулирующей крови, операция проводилась в условиях реинфузии аутоэритроцитов (300 мл с гематокритом 55%), продолжена инфузия СЗП (суммарная доза составила 1200 мл). Исследован уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), который в полтора раза превышал предельно допустимые значения, и шизоцитов, которые составили 1% при норме до 0,05%, что позволило говорить о микроангиопатическом гемолизе, особенно при наличии Кумбс-отрицательного
теста. Учитывая подозрение на развитие КАФС, в день операции было введено 1500 мг преднизолона с дальнейшим продолжением по 500 мг/сут до суммарной 3000 мг. Через 12 ч после родоразрешения возобновлена терапия надропарином в дозе 0,6 (5700 МЕ анти Ха ) в сут. Спустя 24 ч после родоразрешения проведен 1 сеанс плазмаобмена (объем замещения СЗП составил 2100 мл). Внутривенно введен иммуноглобулин в дозе 5 г. При УЗИ и допплерографии почек (УЗДГ) выявлено умеренное обеднение артериального кровотока при выраженном венозном полнокровии; снижение скоростных показателей (систолическая скорость 0,20 м/сек при нормальных значениях 0,44±0,04 м/сек) и мозаичность форм спектров (колебание индекса резистентности от 0,44 до 0,7 при нормальных значениях 0,57±0,04) на уровне междолевых артерий; практически полное отсутствие кровотока на уровне дуговых артерий (систолическая скорость кровотока 0,11 м/сек (в норме 0,3±0,03 м/сек). Выявленные с помощью УЗДГ изменения позволили диагностировать почечную очаговую ишемию. Сочетание выявленных особенностей почечного кровотока с выраженностью мочевого синдрома позволило говорить о почечной тромботической микроангиопатии как об основном варианте поражения почек. Исследованы АФА: выявлены высокие титры антител к β -GPI и положительный волчаночный антикоагулянт (ВА). После начала плазмозамещающей терапии была отмечена довольно быстрая положительная динамика в виде уменьшения выраженности протеинурии до 1,7‰ и эритроцитурии до 20–30 в поле зрения, нормализации азотовыделительной функции почек (креатинин 59 мкмоль/л), снижения уровня шизоцитоза до 0,08% и ЛДГ до 418 Ед/л, а также постепенного увеличения числа тромбоцитов и гемоглобина. Однако сохранялась гипергликемия, достигшая после приема 75 г сухой глюкозы 12,6 ммоль/л. На третьи сут после родоразрешения проведен второй сеанс плазмаобмена (1440 мл СЗП), после которого уровень гликемии самостоятельно нормализовался, протеинурия снизилась до 0,5 г/сут, эритроцитурия исчезла, уровень ЛДГ нормализовался, шизоциты в периферической крови перестали определяться, число тромбоцитов увеличилось до 190 тыс. в мкл. Пациентка была выписана на 15-е сут после кесарева сечения в удовлетворительном состоянии. Ребенок был выписан спустя 3 мес, причем на момент выписки ребенка у пациентки оставался положительным ВА. В настоящее время ребенку 12,5 мес, рост 77 см, вес 8 кг.
При контрольном обследовании в поликлинике НЦАГиП 26 октября 2011 г. значимых отклонений в психо-соматическом развитии нет. Зрение, слух в пределах нормы.
Обсуждение
Представленное наблюдение иллюстрирует развитие генерализованного тромбообразования в
микроциркуляторном русле различных органов у беременной пациентки с полной клинико-лабораторной ремиссией СКВ на фоне персистенции высоких титров АФА. Преимущественное поражение сосудов малого калибра, в короткие сроки (от нескольких часов до нескольких дней) приводящее к развитию полиорганной недостаточности, характерно для КАФС [8]. КАФС следует
рассматривать как особую форму АФС, несмотря на то что в большинстве случаев он развивается у
больных с уже установленными диагнозами первичного или вторичного АФС. В структуре АФС
КАФС занимает не более 1%, однако это самая тяжелая форма болезни, нередко имеющая фульминантное течение и приводящее к смерти 50% больных, даже несмотря на своевременно начатую адекватную терапию. Морфологической основой КАФС является распространенная тромботическая микроангиопатия (ТМА), аналогичная таковой при гемолитико-уремическом синдроме (ГУС), тромботической тромбоцитопенической пурпуре (ТТП), HELLP-синдроме, а также ДВС-синдроме.
В связи с этим для ясности в трактовке диагноза и как можно более раннего начала терапии возникла
необходимость в стандартизации диагностических критериев КАФС. Диагностические критерии
КАФС были приняты на 10-м Международном конгрессе по АФА в 2002 г. [9]:
1. Клинические проявления окклюзии сосудов 3 органов и/или систем и более*.
2. Развитие клинических проявлений одновременно или с промежутком не более 1 нед.
3. Гистологическое подтверждение окклюзии сосудов мелкого калибра, по меньшей мере, в
одном органе**.
4. Серологическое подтверждение наличие АФА: ВА и/или антикардиолипиновые антитела
(аКа) и/или анти β2-GPI***.
Диагнозу КАФС соответствует наличие всех 4 критериев.
Диагноз КАФС оценивается как вероятный при обнаружении следующих симптомов:
· всех 4 критериев с вовлечением 2 органов или систем органов;
· всех 4 критериев при невозможности лабораторного подтверждения наличия АФА по истечении 6 нед после получения первых положительных лабораторных результатов (в случае ранней смерти пациента с неустановленным ранее диагнозом АФС);
· 1, 2, 4 (если окклюзию мелких сосудов не возможно подтвердить гистологически);
· 1, 3, 4 (если третий эпизод развивается позже 1 нед, но в течение 1-го мес после второго поражения, несмотря на антикоагулянтную терапию).
У представленной нами пациентки генерализованное поражение сосудов малого калибра, клинически проявляющееся признаками полиорганной ишемии, которое привело к развитию полиорганной недостаточности в течение нескольких дней, позволяет предположить КАФС. Отсутствие гистологического исследования не позволяет говорить о достоверном наличии КАФС. Другой патологией, которую напоминает клиническая картина болезни в данном случае, является ТТП,
так как у пациентки были отмечены тромбоцитопения в сочетании с микроангиопатической гемолитической анемией. Однако отсутствие признаков поражения мелких сосудов головного
мозга и персистирование высокого уровня АФА свидетельствует против этого диагноза.
КАФС имеет ряд отличий от «классического» АФС. Основными из них являются темп развития тромботического процесса и поражение сосудов микроциркуляторного русла, приводящее к развитию полиорганной недостаточности в результате тяжелого ишемического повреждения (инфаркты, некрозы) жизненно важных органов. Согласно так называемой теории «двойного удара», для развития распространенной микроваскулопатии, активации эндотелия и массивного выброса цитокинов, характерных для КАФС, необходимо воздействие дополнительного биологического фактора. Различные провоцирующие факторы выявлены более чем у 45% пациентов с КАФС [20]. В качестве такого фактора у 40% пациентов выступает инфекционный агент. Одним из механизмов развития КАФС может быть молекулярная мимикрия [7]. Показано, что целый ряд микроорганизмов содержит в генетическом материале последовательности, гомологичные последовательностям в сайте связывания β2-GPI с фосфолипидами [12]. Вследствие этого, в ответ на внедрение в организм инфекционного агента, возможно образование антител, перекрестно реагирующих с β2-GPI. В настоящее время помимо уже известных провоцирующих факторов в генезе КАФС большое значение приобретают аллельные полиморфизмы генов свертывания крови [17]. Они играют ключевую роль в декомпенсации системы гемостаза. Таким образом, развитие мочевой инфекции у пациентки с СКВ и множественными аллельными полиморфизмами генов свертывания крови могло послужить основным триггером КАФС, дополнительный вклад в развитие которого внесло экстренное хирургическое вмешательство. На сегодняшний день накопилось много данных, свидетельствующих о важной роли синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и эндотелиальной дисфункции в патогенезе КАФС. ССВО, впервые описанный при сепсисе, в результате мощного выброса провоспалительных цитокинов вследствие полиорганной ишемии, является мощнейшим стимулом к формированию системного воспаления. Именно поэтому у пациентов с КАФС оправдана терапия глюкокортикостероидами в больших дозах, ответ на введение которых так явно прослеживается у представленной пациентки.
Первым проявлением КАФС у нашей пациентки было появление сетчатого ливедо, возникновение которого при АФС рассматривают как предикторсосудистыхартериальныхкатастрофразличной локализации. В исследовании Е. Toubi и соавт. (2005) было установлено, что ливедо ассоциировано с высоким риском артериальных/артериолярных тромбозов [19]. Подтверждением этого является характер течения АФС у нашей пациентки. В короткие сроки после генерализации ливедо развилось поражение почек и поджелудочной железы.
Наиболее частым органом-мишенью КАФС являются почки. Данное поражение необязательно будет проявляться острой почечной недостаточностью, хотя в представленном случае было отмечено кратковременное нарушение функции почек – уровень креатинина в течение суток увеличился практически на 40%. Поражение почек у пациентки клинически манифестировало с появления маркеров преэклампсии – сочетания артериальной гипертензии и «большой» протеинурии, однако такая выраженность эритроцитурии не характерна для преэклампсии. Реноваскулярная артериальная
гипертензия нередко осложняет течение «классического» АФС. Причиной ее может быть тромбоз или, чаще, стеноз почечной артерии [13, 10], однако микроангиопатическое поражение почек также может приводить к злокачественной артериальной гипертензии. Характер изменения мочевого осадка, преходящее нарушение функции почек в сочетании с тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, темп регрессии почечного поражения на фоне плазмозамещающей и антикоагулянтной терапии в сочетании с выявленными допплерографическими особенностями внутрипочечного кровотока, позволяют говорить о почечной ТМА в рамках КАФС, даже несмотря на отсутствие морфологического подтверждения. Мы подтвердили это предположение с помощью УЗДГ, которая, с нашей точки зрения, может служить основным неинвазивным методом диагностики окклюзивного поражения сосудистого русла почек, особенно при невозможности выполнения нефробиопсии. Обеднение дистального почечного кровотока и снижение скоростных показателей в дуговых и междолевых артериях в сочетании с мозаичностью кровотока, обнаруженной на уровне междолевых артерий, по-видимому, отражают ишемический характер внутрипочечного процесса, который сначала имеет очаговый характер, а со временем становится диффузным [1–3]. Выполненная в момент появления первых маркеров поражения почек УЗДГ позволила дифференцировать почечную ТМА от волчаночного нефрита, диагноз которого постоянно обсуждался в связи с массивной протеинурией и эритроцитурией. Несмотря на то что «большая» протеинурия в первую очередь является симптомом иммуновоспалительного поражения почек, в настоящее время доказана возможность «ренин-ассоциированной» протеинурии [11, 16, 18]. Также установлена возможность появления массивной протеинурии у больных с АФС-ассоциированной нефропатией
[5]. По-видимому, у представленной пациентки протеинурия была обусловлена нарастающей почечной ишемией.
Желудочно-кишечный тракт в целом поражается примерно у 40% больных. Это поражение может
включать в себя тромботический панкреатит, ишемическую ульцерацию пищевода, желудка, двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки, что может привести к их перфорации и смерти больных от медиастинита и перитонита. Поражение печени в виде ишемических некрозов с гипертрансаминаземией развивается значительно реже, что позволило дифференцировать данное состояние от HELLP-синдрома. В нашем случае выраженность цитолиза была минимальной. Таким образом, крайне высокий уровень ЛДГ, отмеченный у нашей пациентки, отражает не тяжесть поражения печени, а является маркером гемолитической анемии. Развитие микроангиопатической гемолитической анемии подтверждает выявленный у нашей пациентки шизоцитоз, достигающий 1%,
что в 20 раз превышает предельно допустимые значения. Обращает на себя внимание необычный характер поражения поджелудочной железы, представленного редким при АФС, особенно при КАФС, нарушением именно инкреторной функции поджелудочной железы. Это поражение манифестировало острым развитием явлений сахарного диабета, однако уровень гликемии нормализовался при адекватном лечении.
Заключение
Представленное наблюдение демонстрирует возможность быстрого развития КАФС при СКВ на фоне беременности. При этом происходит генерализованное поражение микроциркуляторного русла с вовлечением сосудистых бассейнов целого ряда органов и систем. КАФС отличается от «классического» АФС целым рядом признаков. Основными из них являются темп развития тромботического процесса, поражение сосудов микроциркуляторного русла, приводящее к развитию полиорганной недостаточности в результате тяжелого ишемического повреждения (инфаркты, некрозы) жизненно важных органов, выявление более чем у 50% пациентов триггерных факторов: инфекции, травм, хирургических вмешательств, а также беременности и родов.
Клиническая картина КАФС отличается значительным полиморфизмом. По-видимому, этот полиморфизм обусловлен тем, что комбинация пораженных органов в каждом случае разная. Хочется отметить, что при развитии КАФС во время беременности (у женщин с ранее установленным диагнозом АФС) плацентарная недостаточность является важной частью полиорганной недостаточности, так как плацента полноправно может считаться «новым» органом во время беременности, что в ряде случаев может быть недооценено специалистами.
В структуре АФС КАФС занимает не более 1%, однако это самая тяжелая и ургентная форма болезни, нередко имеющая фульминантное течение, приводящее к смерти 50% больных, даже несмотря на своевременно начатую адекватную терапию. Правильно поставленный диагноз и своевременно начатая адекватная терапия у данной пациентки позволила довольно быстро стабилизировать ее состояние.
