Физиология синтеза андрогенов
За последние два столетия впечатляющий прогресс в медицине и улучшение качества жизни внесли большой вклад в увеличение продолжительности жизни. Средний возраст менопаузы у большей части популяции – около 51 года, и более трети своей жизни женщины находятся в этом периоде [1]. Естественная менопауза представляет собой значительный этап в жизни женщин, так как это период физиологически сформированного дефицита половых гормонов. Так, дефицит эстрогенов ухудшает качество жизни, манифестирует в виде вазомоторных симптомов и сердечно-сосудистых заболеваний, деменции и остеопороза и без терапии ускоряет старение женского организма.
Снижение уровня тестостерона и его предшественников начинается задолго до снижения уровня эстрогенов и вместе со старением надпочечников и линейным снижением дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС) приводит к общему прогрессирующему снижению уровня андрогенов в организме женщины. Физиологически стероидогенез происходит как в яичниках, так и в надпочечниках, в которых синтезируются C-19 стероиды, ДГЭА, андростендион и тестостерон. C-19 стероиды происходят из C-21 предшественников и впоследствии превращаются в стероиды С-18, например эстрогены [2]. Уровень ДГЭА в сыворотке крови уменьшается с возрастом и снижается на 60% после менопаузы. Также снижается на 55% уровень тестостерона в сыворотке крови. У женщин в менопаузе около 80% ДГЭА сыворотки имеет надпочечниковое происхождение и примерно 20% – яичниковое. В постменопаузе роль яичников в синтезе тестостерона увеличивается до 50%. Тем не менее уровень циркулирующего тестостерона уменьшается с возрастом из-за неспособности яичников полностью компенсировать снижение синтеза прогормонов тестостерона надпочечниками (ДГЭА и его сульфата – ДГЭАС) [3].
Уровни общего и свободного тестостерона в сыворотке крови у 40-летних женщин составляют половину уровня в 20-летнем возрасте. Также наблюдается снижение концентрации тестостерона у женщин в постменопаузе после овариэктомии, что позволяет сделать вывод о том, что биохимические процессы продолжаются, несмотря на прекращение менструаций в организме женщины. Другими причинами снижения свободного тестостерона у женщин являются прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и заместительная гормонотерапия эстрогенсодержащими препаратами (за счет повышения уровня глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и уменьшения биодоступного тестостерона при нормальных показателях общего тестостерона), гипопитуитаризм, надпочечниковая недостаточность, длительный прием глюкокортикоидов, например после пересадки костного мозга [4], нервная анорексия [5], а также ВИЧ-инфекция и СПИД. На фоне применения КОК наиболее часто предъявляемая жалоба – снижение либидо. Это связано со снижением биодоступного тестостерона, в связи с чем и достигается частично контрацептивный эффект.
Как и дефицит эстрогенов, недостаточность андрогенов неблагоприятно влияет на качество жизни женщин. Чаще всего наблюдаются такие симптомы, как сексуальная дисфункция, низкое либидо, снижение когнитивных функций и памяти, снижение энергетических возможностей организма, вазомоторная нестабильность, потеря костной массы, снижение мышечной силы [6]. Андрогены важны для поддержания структуры и функции тканей мочеполовой системы и тазового дна, а их дефицит приводит к развитию генитоуринарного менопаузального синдрома [7]. Рассмотрим подробнее некоторые из этих симптомов.
Связь между тестостероном и женской сексуальной функцией
Несмотря на важную роль андрогенов, заместительная терапия не рекомендована в рутинной практике при ведении женщин с физиологическим или патологическим (например, преждевременная недостаточность яичников, хирургическая менопауза или гипопитуитаризм) снижением их продукции, в основном из-за отсутствия отдаленных результатов их безопасности. В 2014 г. Международным эндокринологическим обществом (Endocrine society) рекомендовано отказаться от формулировки клинического диагноза «синдром дефицита андрогенов» у здоровых женщин из-за отсутствия четко очерченного синдрома [8]. Основным показанием к назначению андрогенов у женщин в постменопаузе остается потеря сексуального влечения, вызывающая значительный дистресс (hypoactive sexual desire disorder, HSDD).
Сложная природа женской половой функции, множество методик, используемых для измерения женской сексуальной дисфункции, и трудности определения тестостерона, его предшественников и его метаболитов, – все это в совокупности формирует актуальность и целесообразность проведения дополнительных исследований. Несмотря на эти ограничения, в нескольких больших исследованиях показано наличие достоверной взаимосвязи между андрогенами и сексуальной функцией у женщин.
Panzer C. et al. в ретроспективном исследовании 1021 случайно выбранной здоровой женщины показали прямую зависимость между эндогенным уровнем ДГЭАС ниже 10 процентиля и низкой сексуальной чувствительностью у женщин в возрасте 45 лет и старше [9]. У женщин в возрасте 18–44 лет концентрации ДГЭАС ниже 10 процентиля были напрямую связаны с низким либидо, возбуждением и чувствительностью [10]. Взаимосвязь сексуальной функции с андростендионом или общим и свободным тестостероном в этом исследовании не выявлена. Тогда как в проспективном продольном исследовании Randolph J.F. Jr. et al. 3266 женщин в возрасте 42–52 лет показали наличие корреляции между концентрациями половых гормонов и половой функцией [11].
Основным критерием оценки результатов явилась частота мастурбации – сексуальная функция, не зависящая от партнерского статуса. Эндогенный тестостерон был связан с частотой мастурбации, сексуальным желанием и возбуждением, а ДГЭАС был прямо пропорционально связан с частотой мастурбации и сексуальным желанием [12].
В исследовании Wahlin-Jacobsen S. et al. [13] 560 здоровых женщин в возрасте 19–65 лет было выявлено, что сексуальное желание, оцененное по индексу женской сексуальной функции (Female Sexual Function Index), зависит от эндогенных концентраций общего и свободного тестостерона, андростендиона и ДГЭАС с учетом поправки на возраст.
Таким образом, неэкспериментальные исследования показали наиболее сильную связь между частотой мастурбации и сексуальным желанием и эндогенными концентрациями общего тестостерона, свободного тестостерона и его предшественников (ДГЭА, ДГЭАС).
Во многих исследованиях в качестве модели дефицита половых гормонов для изучения влияния резкого снижения тестостерона на сексуальную функцию были исследованы женщины после двусторонней овариэктомии [14]. Сексуальная функция после хирургического лечения определялась предоперационным сексуальным благополучием. Как известно, при хирургической менопаузе снижаются концентрации всех половых стероидов. Прямая взаимосвязь между уровнем эндогенных андрогенов и сексуальным желанием и возбуждением у женщин объясняет потенциальную пользу применения тестостерона у людей с сексуальной дисфункцией.
Согласно справочнику Американской психиатрической ассоциации по диагностике и статистике психических расстройств IV (DSM), гипоактивное расстройство полового влечения – это отсутствие сексуальных фантазий и желания сексуальной активности, которое вызывает дискомфорт у женщины. В DSM-5 гипоактивное расстройство полового влечения было объединено с расстройствами женского полового возбуждения и переименовано в расстройство сексуального интереса женского пола, которое по большей части основано на сексуальном желании. В России по МКБ-10 этот диагноз классифицируется как отсутствие или потеря сексуального влечения (F52.0). Гипоактивное расстройство полового влечения может быть оценено с помощью анкет, которые являются основным методом получения информации по результатам клинических испытаний терапии тестостероном в качестве коррекции женской половой дисфункции, в частности, гипоактивного расстройства полового влечения [15].
Введение тестостерона подкожно, внутримышечно, применение трансдермального пластыря или геля или пероральных форм (метилтестостерон), в комбинации с эстрогеном или как монотерапия, по данным многих рандомизированных контролируемых исследований [16, 17], эффективно для лечения гипоактивного расстройства полового влечения хирургической и естественной менопаузы у женщин. Результаты этих исследований были обобщены в Кокрановском обзоре и в руководстве по клинической практике, разработанном Эндокринным обществом, где были рекомендованы эффективные и безопасные высокие физиологические дозы тестостерона коротким курсом у женщин в постменопаузе с гипоактивной сексуальной дисфункцией. Для женщин с диагностированным гипоактивным расстройством полового влечения рекомендуется рассмотреть 6-месячное лечение трансдермальным тестостероном.
Вслед за заявлением о принципах глобального консенсуса по вопросам использования терапии тестостероном у женщин были опубликованы систематический обзор и метаанализ безопасности и эффективности применения тестостерона у женщин. Авторы показали, что применение тестостерона в парентеральной форме у женщин в менопаузе с низким сексуальным влечением эффективно и безопасно с минимальными побочными эффектами [18, 19]. Но факт того, что все зарегистрированные на современном рынке препараты тестостерона предназначены для мужчин, увеличивает необходимость проведения дальнейших исследований применения тестостерона и его производных в качестве коррекции симптомов андрогенного дефицита.
Влияние андрогенов на риск развития рака молочной железы
Применение андрогенов у женщин в постменопаузе повышает уровень эстрона и эстрадиола, тестостерона, ДГЭА и ДГЭАС в сыворотке, в то время как снижается уровень ГСПГ. Однако этот эффект зависит от лекарственной формы андрогенов. В частности, повышение уровня эстрона и эстрадиола было замечено только у пациентов, получавших ДГЭА. Этот эффект соответствует физиологическому стероидогенезу из-за наибольшей тропности к 3β-гидроксистероиддегидрогеназе, катализирующей превращение ДГЭА в андростендион, который, благодаря действию фермента гонадной ароматазы (P450aro), быстро превращается в эстрон и эстрадиол. Таким образом, когда ДГЭА применяется экзогенно, он быстро метаболизируется до конечных циркулирующих продуктов.
С другой стороны, прием андростендиона не влиял на уровень эстрогенов, что было показано в небольшом количестве исследований [20, 21]. Наконец, тестостерон проявляет тропность как к P450aro, так и к 5α-редуктазе; следовательно, часть гормона служит предшественником для синтеза эстрогенов, остальная часть используется для производства дигидротестостерона. Это может быть причиной того, что конечный эффект терапии тестостероном у женщин в постменопаузе не сопровождается повышением уровня эстрогенов. Интересно, что независимо от лекарственной формы андрогенов, используемой для лечения у женщин в постменопаузе, результатом лечения было повышение уровня общего тестостерона в сыворотке крови.
Эти данные имеют основополагающее значение при выборе типа заместительной гормональной терапии у женщин в менопаузе. Фактически эти два лекарственных препарата отличаются тем, что сывороточный ДГЭА является источником внутриклеточного тестостерона у женщин; соответственно, отсутствует взаимосвязь между циркулирующим тестостероном и его влиянием на чувствительные к андрогенам ткани. Выбор между ДГЭА или тестостероном должен основываться также на оценке польза-риск. Как ДГЭА, так и тестостерон приводят к усилению влияния андрогенов в виде повышения общего уровня тестостерона в сыворотке и снижения уровня ГСПГ. Однако при использовании ДГЭА также отмечено повышение уровня эстрогенов, что следует особенно рассматривать у женщин с отягощенной онкологической наследственностью, с подтвержденной патологией молочной железы в анамнезе [22], так как, по одной из теорий, длительное воздействие эстрогенов в течение жизни является центральным в патофизиологии онкологических заболеваний молочной железы. Однако связь между андрогенами и риском рака молочной железы до сих пор не ясна. Гиперандрогения у женщин с синдромом поликистозных яичников не увеличивает риск рака молочной железы [23]. Было предположено, что высокие концентрации биологически активного эстрогенного рецептора α увеличивают риск рака молочной железы, а экспрессия андрогенных рецепторов оказывает ингибирующий эффект на рост опухолей, положительных к эстрогенным рецепторам α, и связана с лучшим прогнозом при опухолях, отрицательных по рецептору эстрогена α. Однако активность андрогенных рецепторов при различных вариантах рака молочной железы недостаточно изучена [24].
Кроме того, следует учитывать, что, наряду с риском развития рака молочной железы, с возрастом увеличивается экспрессия гена ароматаз [25]. Ароматаза является важнейшим ферментом, который превращает андрогены в эстрогены в молочной железе и стимулирует прогрессирование рака молочной железы. У женщин в постменопаузе циркулирующий эстрон и эстрадиол образуются путем экстрагонадного биосинтеза, поэтому концентрации гормонов в плазме не дают точного представления о том, что происходит на тканевом уровне.
Что касается активации сигнального пути андрогенов, то доклинические исследования показали, что тестостерон обладает антипролиферативными и проапоптотическими эффектами в некоторых клеточных линиях рака молочной железы [26]. Недавний систематический обзор безопасности применения препаратов андрогенов Gera R. et al. выявил только три соответствующих рандомизированных контролируемых исследования лечения тестостероном [27]. Несмотря на их неоднородность, эти исследования показывают, что использование трансдермального тестостерона для лечения сниженного полового влечения у женщин в постменопаузе не увеличивает риск развития рака молочной железы. Тем не менее ни одно из зарегистрированных испытаний не было достаточно продолжительным, чтобы представить окончательные результаты, и нет достаточных долгосрочных исследований и данных по изучению влияния ДГЭА на ткани молочной железы.
Генитоуринарный синдром в клинике андрогенного дефицита
У пациентов с физиологической менопаузой, получавших тестостерон, уровни ГСПГ были значительно ниже, тогда как у пациентов, получавших ДГЭА, они не менялись. Тем не менее важно отметить, что, по данным метаанализов, средние базовые уровни ГСПГ были выше у женщин в состоянии хирургической менопаузы, по сравнению с нормальными исходными уровнями в связи с сочетанным лечением тестостероном и эстрадиолом, и оставались высокими при последующих наблюдениях с увеличением дозы тестостерона [28, 29]. Следовательно, уменьшение ГСПГ имеет сомнительное клиническое значение; тем не менее, мы можем предположить, что лечение тестостероном, в отличие от ДГЭА, способно изменять концентрации свободных половых стероидов в циркулирующей крови, способствуя их биологической активности в органах и тканях-мишенях. С точки зрения метаболизма, низкий уровень ГСПГ в недавних исследованиях может быть независимым маркером инсулинорезистентности и риска развития диабета 2 типа, хотя причинно-следственная связь не выяснена [30]. У женщин в постменопаузе низкие концентрации ГСПГ ассоциированы с неблагоприятным профилем липидов и глюкозы, по данным исследований Ding E.L. et al. и Worsley R. et al. [31, 32].
При рассмотрении потенциального положительного влияния половых стероидов на периферические ткани лечение постменопаузального генитоуринарного синдрома в последние десятилетия включало главным образом терапию эстрогенами. Андрогены лишь недавно оказались в фокусе внимания исследователей как основные регуляторы здоровья, в том числе, и функции мочеполовой системы у женщин. В плацебо-контролируемых исследованиях применение интравагинального ДГЭА улучшало показатели влагалища, устраняло диспареунию, минимизировало нарушения половой функции и в настоящее время одобрено в нескольких странах для лечения диспареунии средней и тяжелой степени в менопаузе [33]. С другой стороны, данные о непосредственном влиянии системной терапии тестостероном на урогенитальное здоровье у женщин недостаточны, равно как результаты применения ДГЭА в том же аспекте минимальны. Чувствительность периферических тканей к андрогенам сильно различается у пациентов в зависимости от генетических различий в рецепторах и активности ферментов 5α-редуктазы и ароматаз, что усложняет выбор кандидатов для лечения тестостероном. По этим причинам общество эндокринологов по андрогенной терапии у женщин и результаты Четвертого международного консенсуса по сексуальной медицине [34] предлагают проводить исследование физиологических доз трансдермальной терапии тестостероном только в случае снижения полового влечения, что актуально и вносит вклад в персонифицированный подход и лечение каждого пациента.
Тестостерон и когнитивная функция
В общей сложности, наравне с другими андрогенами, уровень ДГЭА резко снижается в раннем репродуктивном возрасте вследствие полового созревания. И наоборот, во время менопаузального перехода может наблюдаться повышение ДГЭАС, связанное с действием высоких уровней ЛГ на гормоны коры надпочечников и вероятным истощением активности ферментов в крови. Это подтверждает тот факт, что применение ДГЭА у женщин в постменопаузе увеличивает уровень как эстрогенов, так и тестостерона, что сильно отличается от применения у мужчин, у которых после введения ДГЭА обычно наблюдается только увеличение эстрогена [35]. Однако этот феномен не до конца изучен.
Многочисленные данные фундаментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что половые стероиды положительно влияют на когнитивные функции и снижают риск развития деменции у женщин. Повышенные уровни ДГЭАС в сыворотке на фоне заместительной терапии ДГЭА оказывают нейропротекторный эффект. Уровни ДГЭАС в крови имеют прямую корреляцию с показателями концентрации и внимания у женщин в возрасте 21–77 лет [36]. Результаты фундаментальных исследований [37, 38] показали, что тестостерон также оказывает нейропротекторный и противовоспалительный эффект на головной мозг. Концентрации тестостерона в мозговой ткани у женщин репродуктивного возраста в несколько раз превышают концентрации эстрадиола. Тестостерон защищает клетки головного мозга от окислительного стресса, апоптоза, вызванного депривацией сыворотки и токсичностью растворимого бета-амилоида. Накопление бета-амилоида в мозге связывают с развитием болезни Альцгеймера. Защита от токсичности бета-амилоида головного мозга тестостероном, по-видимому, включает механизм, зависимый от андрогеновых рецепторов, который приводит к активизации аβ-катализирующего фермента неприлизина, одного из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме бета-амилоида головного мозга и спинномозговой жидкости, а именно в разрушении мономеров и олигомеров β-амилоидов.
Эффекты лечения низкими концентрациями тестостерона были изучены в неэкспериментальных и клинических испытаниях [39] у женщин в постменопаузе. В небольшом исследовании 39 пожилых женщин в возрасте 65–90 лет (средний возраст 78,8 года) более высокие концентрации эндогенного тестостерона были связаны с превосходной беглостью речи, тогда как высокие концентрации тестостерона и эстрадиола у других 38 женщин [40] (средний возраст 68 лет) были связаны с улучшением вербальной памяти.
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [41] изучения влияния геля тестостерона у женщин 55–65 лет в естественной постменопаузе без менопаузальной гормонотерапии было отмечено статистически значимое улучшение устной речи и памяти за 6 месяцев по сравнению с плацебо. У других участников исходно без когнитивных нарушений тоже наблюдалось улучшение когнитивных функций в пределах нормального диапазона для возраста.
Таким образом, наблюдательные и интервенционные исследования показали связь между вербальным обучением и памятью и уровнем тестостерона, который применялся у постменопаузальных женщин. Высокие концентрации тестостерона у женщин в пре- и постменопаузе улучшают зрительно-пространственные показатели. Статистически значимые улучшения вербальной памяти у женщин в постменопаузе, наблюдаемые при терапии тестостероном, позволяют предположить, что дальнейшие исследования влияния тестостерона на когнитивные функции продолжают сохранять свою актуальность для получения ответов на клинические и практические вопросы в специальности.
Костно-мышечные эффекты тестостерона
Рецепторы андрогенов экспрессируются на остеобластах и остеоцитах. У мужчин эффекты андрогенов на костную ткань опосредованы напрямую через андрогенные рецепторы и косвенно – через ароматизацию в эстрогены, что также характерно и для женщин [42].
Снижение минеральной плотности кости более чем на 1% в год у женщин в позднем репродуктивном возрасте в большей степени связано с низкими концентрациями свободного тестостерона. В возрасте 67–94 лет эндогенный общий тестостерон коррелирует с минеральной плотностью костей бедра и поясницы, а свободный тестостерон – с минеральной плотностью бедра [43]. В исследовании WHI (Инициатива по охране здоровья женщин) высокие концентрации эндогенного биодоступного тестостерона были связаны с более низким числом переломов бедра, независимо от концентрации эстрадиола и ГСПГ. Влияние экзогенного тестостерона на костную ткань у женщин изучено недостаточно.
В небольшом исследовании 34 женщин в постменопаузе, принимавших каждые 3 месяца в течение 2 лет эстрадиол в комбинации с тестостероном или монотерапию эстрогенами, была зарегистрирована более высокая минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в группе комбинированной терапии. В 2-летнем рандомизированном контролируемом исследовании [44] перорального конъюгированного эстрогена с метилтестостероном и при монотерапии эстрогенами у 311 женщин в постменопаузе увеличение МПКТ тазобедренного сустава и позвоночника было достоверно выше в группе, получавшей метилтестостерон.
В исследовании [45] женщин с гипопитуитаризмом (n=51) было отмечено большее увеличение МПКТ тазобедренного сустава у пациенток, получавших комбинированную терапию трансдермального эстрадиола (100 г/день) и тестостерона (150 г/день), чем в группе монотерапии эстрадиолом. Подобный эффект не был выявлен в поясничном отделе позвоночника. В отличие от этого, при лечении с помощью трансдермального пластыря, содержащего 150 мкг тестостерона с комбинированной менопаузальной гормонотерапией, у 73 женщин с первичной недостаточностью яичников не выявлено достоверного влияния на МПКТ по сравнению с группой (n=72) только на комбинированной менопаузальной гормонотерапии (МГТ). Данных о влиянии тестостерона на частоту переломов у женщин нет.
По данным Rariy C.M. et al., положительный эффект высоких концентраций эндогенного свободного тестостерона был напрямую связан с большей мышечной массой тела у женщин в возрасте 67–94 лет [46]. Рандомизированные контролируемые испытания [47] показали значительное увеличение мышечной массы и силы и снижение процента жира у женщин в постменопаузе, получавших комбинированный эстроген-тестостерон, по сравнению с монотерапией эстрогенами.
Таким образом, несмотря на представленные результаты эпидемиологических исследований влияния тестостерона на анаболизм мышц и костей, клинические испытания были небольшими и в основном непродолжительными, и поэтому влияние терапии тестостероном на статус скелетно-мышечной системы остается недостаточно изученным.
Заключение
Конечно, для понимания безопасности в аспекте польза-риск имеет значение уровень достигаемых концентраций применяемых для лечения препаратов. Мы пришли к выводу, что средние уровни эстрадиола и тестостерона в сыворотке крови после терапии андрогенами оставались в физиологическом диапазоне. В частности, применение тестостерона привело к высоким физиологическим концентрациям в референсном значении для репродуктивного периода (≈400 пг/мл), тогда как уровни эстрадиола были примерно вдвое выше, чем в норме при менопаузе (<20 пг/мл), и аналогичны уровням на фоне МГТ. Это позволяет сделать вывод о том, что тестостерон у женщин циркулирует в гораздо более высоких концентрациях, чем эстрадиол в пре- и постменопаузальном периодах, что еще раз свидетельствует о его важной биологической роли.
Несмотря на наличие большого количества данных литературы, посвященной безопасности применения андрогенов у женщин в менопаузе, в настоящее время все еще нет понимания, как лечение половыми гормонами влияет на их уровень и конечные эффекты. Изучение этой проблемы в будущем, вероятно, предоставит нам ответы и возможности сформировать выводы о безопасности применения тестостерона и его производных в качестве терапии у женщин в пери- и постменопаузальном периоде с дефицитом андрогенов.
