Гестационный сахарный диабет (ГСД) – это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям манифестного диабета [1]. В настоящее время ГСД является наиболее распространенным эндокринным заболеванием, осложняющим беременность. Избыточный вес матери и ожирение, более поздний возраст при рождении ребенка, ГСД в анамнезе, отягощенная наследственность по сахарному диабету 2 типа и этническая принадлежность являются основными факторами риска ГСД [2].
По данным Международной федерации диабета (International Diabetes Federation), в 2019 г. 223 млн женщин (в возрасте от 20 до 79 лет) по всему миру имели диабет. Согласно прогнозам, к 2045 г. это число возрастет до 343 млн. При этом во время беременности некоторую форму гипергликемии имели 20 млн женщин (что составляет 16% живорождений). По оценкам, 84% были связаны именно с ГСД. Таким образом каждые 6-е роды происходят от беременности, протекавшей на фоне ГСД [3].
В отличие от женщин с манифестным диабетом, женщины с ГСД не подвержены повышенному риску рождения детей с пороками развития, поскольку обычно гипергликемия возникает после завершения органогенеза. Тем не менее ГСД ассоциирован с развитием ряда осложнений как со стороны матери, так и плода, наиболее значимыми из которых являются преэклампсия, рождение крупного плода, родовые травмы, неонатальные гипогликемии и мертворождение [4]. Кроме того, ГСД является фактором риска развития ожирения, сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний у матери (примерно у половины женщин с ГСД в анамнезе развивается СД2 в течение 5–10 лет после родов [3]) и потомства в будущем [4]. С последствиями ГСД сталкиваются не только эндокринологи и акушеры-гинекологи, но и неонатологи, педиатры, терапевты и врачи других специальностей. Именно поэтому на сегодняшний день ГСД является междисциплинарной проблемой.
Гипергликемия, развивающаяся во время беременности и проходящая после родов, известна уже более 50 лет, но до сих пор отсутствует единый во всем мире консенсус о пороговых значениях гликемии, необходимых для установления диагноза и, следовательно, лечения во время беременности. Рекомендации Международной ассоциации групп изучения диабета и беременности (International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG), основанные на результатах крупномасштабного исследования «Изучение гипергликемии и неблагоприятных исходов беременности» (Hyperglacemia and Adverse Pregnancy Outcomes), проведенного в 2000–2006 гг., официально приняты в Европе [5], одобрены Международной федерацией гинекологии и акушерства (FIGO) [6] и Международной диабетической Федерацией (IDF) [7]. Согласно этим рекомендациям, всем женщинам должен быть определен уровень глюкозы в плазме натощак при первом пренатальном посещении, при этом гликемия ≥92 мг/дл указывает на наличие ГСД, а при показателе <92 мг/дл должен быть выполнен двухчасовой оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с 75 г глюкозы между 24 и 28 неделями беременности, что составляет одноэтапный подход диагностики (критерии: натощак – 92 мг/дл (5,1 ммоль/л), через 1 ч – 180 мг/дл (10,0 ммоль/л), через 2 ч – 153 мг/дл (8,5 ммоль/л)) [8]. Однако эти критерии не получили широкого распространения в США и Канаде. Американский колледж акушерства и гинекологии (ACOG) в своих рекомендациях от 2018 г. рассматривает подход IADPSG в качестве возможного, отдавая предпочтение критериям Карпентера–Кустана (натощак – 95 мг/дл (5,3 ммоль/л), через 1 ч – 180 мг/дл (10,0 ммоль/л), через 2 ч – 155 мг/дл (8,6 ммоль/л), через 3 ч – 140 мг/дл (7,8 ммоль/л)) [9]. Эксперты Российской ассоциации эндокринологов и Российского общества акушеров-гинекологов приняли критерии IADPSG еще в 2012 г. [1, 10]. В то время как Британские рекомендации, изданные Национальным институтом охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи (NICE), по-прежнему расходятся с другими странами в своем предпочтении избирательного тестирования пациенток на основе имеющихся у них факторов риска [11].
Предотвращение чрезмерного роста плода и развития других осложнений беременности – главная цель лечения ГСД. Обычно это достигается путем изменения диеты, увеличения физической активности, а также c помощью контроля за набором веса во время беременности, но 30% женщин потребуется и медикаментозное лечение [12]. В качестве основного метода фармакотерапии традиционно используются определенные виды инсулина, разрешенные к применению во время беременности, которые являются эффективными и безопасными для матери и плода, так как не проникают через плаценту. Основные проблемы, сопряженные с лечением инсулином, – это снижение качества жизни женщин в связи с возникновением дискомфорта из-за страха перед иглами, стоимости лечения и риска гипогликемии [2]. То, каким способом будет достигнута компенсация углеводного обмена у женщин с ГСД, зависит от целого ряда факторов и решается индивидуально в каждом случае методом подбора терапии. Один из факторов, определяющий эффективность немедикаментозной терапии или необходимость в инициировании фармакологического лечения у женщин с ГСД, может быть напрямую связан с патофизиологическими аспектами гипергликемии, возникающей во время беременности.
Патофизиологические аспекты гестационного сахарного диабета
Беременность ассоциирована с целым рядом физиологических изменений, направленных на обеспечение потребностей растущего плода. Так, чувствительность к инсулину меняется в зависимости от требований, возникающих на разных сроках гестации. В начале беременности она возрастает, что способствует лучшему усвоению глюкозы в жировые запасы, что является необходимым для удовлетворения энергетических потребностей на более поздних сроках беременности [13]. По мере прогрессирования гестации чувствительность к инсулину уменьшается, и возникает состояние инсулинорезистентности (ИР). Этим изменениям способствует нарастание в крови матери уровней эстрогена, прогестерона, лептина, кортизола, плацентарного лактогена и плацентарного гормона роста. В результате уровень глюкозы в крови немного повышается для более легкого ее транспорта через плаценту и обеспечения роста плода. Кроме того, возникшая резистентность к инсулину способствует образованию эндогенной глюкозы и расщеплению жиров, что приводит к еще большему увеличению концентрации глюкозы в крови и свободных жирных кислот. Поддержание углеводного гомеостаза происходит в первую очередь за счет гипертрофии и гиперплазии β-клеток поджелудочной железы, а также за счет увеличения секреции инсулина, стимулированной глюкозой [14]. Данные физиологические процессы позволяют обеспечить энергетические потребности беременной и одновременно сохранять постоянство углеводного обмена.
Однако в ряде случаев происходит нарушение углеводного гомеостаза, что приводит к развитию ГСД. Так, беременные с ГСД, как правило, и до зачатия имеют признаки метаболической дисфункции, такие как дефекты β-клеток поджелудочной железы и исходная ИР.
ИР возникает, когда клетки периферических тканей перестают адекватно реагировать на инсулин. На молекулярном уровне ИР является нарушением передачи сигналов инсулина, что приводит к неадекватной транслокации плазматической мембраны транспортера глюкозы 4 (ГЛЮТ-4) [13].
Можно говорить о наличии дисфункции β-клеток, когда они теряют способность адекватно определять концентрацию глюкозы в крови или выделять достаточное количество инсулина в ответ. Эти нарушения могут возникнуть на любом этапе инсулинового ответа (синтез проинсулина, посттрансляционные модификации, хранение гранул, определение концентрации глюкозы в крови или экзоцитоза гранул). Дефекты β-клеток становятся еще более выраженными при наличии ИР и снижении стимулированного инсулином захвата глюкозы (что способствует усугублению гипергликемии и еще больше перегружает β-клетки в итоге) [13]. Известно, что повышенный уровень глюкозы в крови оказывает прямое действие на развитие дисфункции β-клеток, известное как глюкозотоксичность [15].
В конечном счете гипергликемия у беременных, так же как и у небеременных, является следствием недостаточной секреции инсулина.
Подтипы гестационного сахарного диабета
У многих небеременных дефект секреции инсулина или чувствительности к инсулину может быть идентифицирован как преобладающий фактор гипергликемии при СД2. Было вынесено предположение, что у женщин с ГСД аналогичным образом имеется гетерогенность физиологических процессов, способствующих гипергликемии.
В 2016 г. были опубликованы результаты исследования Powe et al. [16], авторы которого стремились определить физиологические подтипы ГСД и проверить, отличаются ли фенотипические характеристики и исходы беременности среди этих подтипов, а также выявить различия в сравнении с женщинами с нормальной толерантностью к глюкозе (НТГ). В итоге на большой когорте беременных женщин (809 человек) была продемонстрирована неоднородность физиологических процессов, лежащих в основе гипергликемии при ГСД: почти у трети исследуемых женщин с ГСД преобладали дефекты секреции инсулина в отсутствие нарушения чувствительности к нему, а у половины преобладали дефекты чувствительности к инсулину с гиперинсулинемией. Было установлено, что женщины с ГСД вследствие преобладающей ИР имели измененные профили адипокинов, более крупных детей при рождении и более высокий риск ГСД-ассоциированных осложнений в сравнении с женщинами с НТГ. В то время как женщины с ГСД на фоне преобладающего дефекта секреции инсулина имели схожие с женщинами с нормальной толерантностью к глюкозе показатели ИМТ, глюкозы натощак, массы тела ребенка при рождении и риск неблагоприятных исходов [16].
Liu et al. в своей работе 2018 г. [17] также исследовали влияние разных подтипов ГСД на перинатальные исходы. Было обследовано 554 беременных китаянок. Женщины с ГСД (n=260) были разделены на три группы в соответствие с преобладающим патогенетическим признаком: ГСД с преобладающей дисфункцией β-клеток, ГСД с преобладающей ИР и смешанный подтип ГСД (оба признака выражены в равной степени). В результате было установлено, что среди трех подтипов ГСД женщины с комбинацией ИР и дисфункции β-клеток представляют наибольший риск неблагоприятных перинатальных исходов [17].
Неоднородность выраженности патогенетических механизмов, лежащих в основе разных подтипов ГСД, которая нашла отражение в фенотипических признаках и исходах беременности, была также продемонстрирована в другом проспективном когортном, но небольшом исследовании 2019 г. [18]. В рамках исследования было обследовано 111 женщин, у 33 выявлен ГСД: ИР преобладала у 45% женщин, недостаточная секреция инсулина – у 33%, комбинированная ИР и недостаточность секреции инсулина выявлена у 21% женщин с ГСД. При сравнении группы женщин с ГСД на фоне комбинированных дефектов (ИР и недостаточности секреции инсулина) с группой женщин, имеющих НТГ, у женщин с комбинированными дефектами были более высокие индекс массы тела до беременности и уровень глюкозы натощак, более крупные дети при рождении и больший риск развития ГСД-ассоциированных неблагоприятных неонатальных исходов, что соответствует результатам более ранних исследований. Для сравнения: женщины, у которых преобладал дефицит секреции инсулина, отличались от женщин с НТГ более высоким уровнем триглицеридов и большим риском неблагоприятных исходов у новорожденных. В остальном материнские характеристики были схожими [18].
Layton et al. в своей работе 2018 г. [19] продемонстрировали связь различных подтипов ГСД с липидными профилями у беременных женщин. Было установлено, что женщины с ГСД с преобладающей ИР имели значительно более высокие уровни триглицеридов, более низкие уровни ЛПВП и более высокие уровни неэтерифицированных жирных кислот. Женщины с ГСД и преобладающим дефектом секреции инсулина в сравнении с женщинами с НТГ имели более высокие уровни неэтерифицированных жирных кислот, в то время как уровни других липидных маркеров значимо не отличались. Высокие материнские уровни неэтерифицированных жирных кислот были связаны с большей массой тела при рождении у женщин с дефектом секреции инсулина [19].
В рамках крупного многоцентрового проспективного когортного исследования 2019 г. Benhalima et al. [20] подтипы ГСД были определены по степени выраженности ИР, и в результате было показано, что подтипы ГСД с различной степенью ИР имеют различные фенотипы и разные риски неблагоприятных исходов беременности. В рамках исследования было обследовано 1813 беременных женщин и в итоге продемонстрировано, что у женщин с ГСД с высокой ИР наблюдаются более неблагоприятный метаболический профиль, более высокие степени гипергликемии, индекс массы тела, артериальное давление, уровни липидов и более высокий риск неблагоприятных исходов беременности, чем у женщин с НТГ и женщин с ГСД и меньшей ИР. Кроме того, женщины с ГСД с выраженной ИР имели более высокую степень гипергликемии как на ранних, так и на поздних сроках беременности по сравнению с женщинами с меньшей резистентностью к инсулину. Авторами также была оценена потребность в лечении инсулином во время беременности, которая по результатам этого исследования достоверно не различалась между исследуемыми подтипами ГСД [20].
Результаты двух наиболее крупных исследований 2016 и 2019 гг. установили, что подтип ГСД с преобладающей ИР ассоциирован с большим риском осложнений, однако при более подробном изучении результатов исследований данные оказались несколько противоречивыми. По данным Powe et al., женщины с нарушенной чувствительностью к инсулину имели значительно более высокий процент кесарева сечения и рождения более крупных младенцев по сравнению с женщинами с НГТ [16]. В то время как результаты исследования Benhalima et al свидетельствуют о том, что у женщин с высокой ИР частота рождения крупных младенцев и макросомии была одинаковой, но значительно выше частота преждевременных родов, индукции родов, кесарева сечения, гипогликемии новорожденных и госпитализаций в отделение интенсивной терапии по сравнению с женщинами с НГТ. Общее количество кесарева сечения в группе женщин с ГСД и высокой ИР по сравнению с группой женщин с НГТ было относительно одинаковым между исследованием Powe et al. (33,3% против 15,2%) и данными Benhalima et al. (28,7% против 19,4%) [20]. Расхождения между результатами двух исследований могут быть связаны с разницей в размерах выборок и популяционными различиями (в исследование Benhalima et al. были включены женщины из разных этнических меньшинств, в отличие от Powe et al.). Тем не менее авторы обоих исследовательских групп сходятся в том, что разные подтипы ГСД имеют разные фенотипы и разные риски неблагоприятных исходов беременности, что подтверждает гетерогенность ГСД.
Заключение
Результаты исследований, представленных в обзоре, имеют важное значение для понимания физиологии гипергликемии у беременных. Все работы свидетельствует о том, что гетерогенность в патогенезе ГСД находит отражение в перинатальных исходах, осложнениях, связанных с гипергликемией беременных, и других характеристиках беременных и новорожденных. В настоящее время недостаточно данных для пересмотра подхода ко всем беременным пациенткам с ГСД (с учетом преобладающего патогенетического звена). Будущие исследования, включающие большое количество субъектов и представителей разных рас, могут помочь объяснить основную причинно-следственную связь между подтипами в патогенезе ГСД и перинатальными исходами.
Известно, что эффективное лечение и поддержание нормогликемии у женщин, страдающих ГСД, значительно снижает риск перинатальных осложнений. Большинство женщин с ГСД могут достичь эугликемии с помощью коррекции образа жизни и диетотерапии, но 30% пациенток потребуется фармакотерапия. Каким способом будет достигнута компенсация углеводного обмена, решается индивидуально в каждом случае методом подбора терапии. Возможно, определяющим в этом вопросе является то, какое звено патогенеза ГСД преобладает у конкретной женщины: ИР, дисфункция β-клеток или оба фактора гипергликемии выражены в равной степени. Учитывая, что поддержание нормального уровня гликемии в течение всего периода беременности является крайне важным для предотвращения осложнений как со стороны матери, так и со стороны плода, процесс подбора терапии должен быть осуществлен не только в максимально короткие сроки после диагностики нарушений углеводного обмена, но и, вероятно, в зависимости от подтипа ГСД. Поэтому необходимо провести исследования, направленные на изучение того, как определение подтипа ГСД может помочь в выборе терапевтической стратегии.
