У большинства женщин европейского происхождения процесс перехода от репродуктивной фазы к постменопаузе (так называемый период менопаузального перехода) начинается в 40–45 лет. При менопаузальном переходе бессонница является одним из типичных симптомов наряду с «приливами», сухостью во влагалище, изменениями настроения, повышенной тревожностью и психоэмоциональной лабильностью. Эти симптомы появляются на фоне снижения выработки половых гормонов и мелатонина, что, в том числе, приводит к нарушениям сна, снижению концентрации внимания, вазомоторным симптомам («приливам«), повышенной утомляемости и снижению качества жизни [1, 2].
Нарушения сна во время менопаузального перехода и в постменопаузе часто являются следствием вазомоторных симптомов, возникающих в ночное время (приливы, обильное потоотделение, эпизоды тахикардии). У большинства женщин эти симптомы постепенно нивелируются в постменопаузе. Однако в некоторых случаях менопаузальный переход и постменопауза являются периодами, в течение которых отмечаются значительное снижение мелатонина и более стойкие нарушения сна: бессонница, в том числе с развитием депрессии, постоянным ощущением усталости и «разбитости» в дневное время [3]. Имеются данные, что такие нарушения могут быть, в том числе, связаны со снижением выработки мелатонина. В перименопаузе происходит нарушение циркадных ритмов, что связано с нарушением синтеза и секреции мелатонина. Предполагают, что снижение секреции мелатонина при наступлении менопаузы опосредованно способствует увеличению частоты развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета (СД) 2-го типа, некоторых злокачественных новообразований, депрессии и биполярных расстройств [4–8]. Пониженная секреция и снижение концентрации мелатонина наблюдаются при синдроме обструктивного апноэ во сне [9, 10] и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [11], фибромиалгии [12, 13].
Концентрация мелатонина в сыворотке крови в зависимости от возраста женщины
Концентрация мелатонина в плазме у молодых людей в ночное время примерно в 10 раз выше, чем днем, высокие концентрации способствуют как засыпанию, так и быстрому возобновлению сна после преждевременных ночных пробуждений. С возрастом ночная секреция мелатонина эпифизом снижается, так же как и концентрация мелатонина в плазме, в связи с чем снижаются общая продолжительность и качество сна [14]. В перименопаузе увеличивается количество ночных пробуждений. Небольшой дозы (1 мг) мелатонина обычно достаточно для восстановления эффективных концентраций мелатонина в плазме в ночное время до характерных для молодых людей и для ускорения возобновления сна после преждевременных пробуждений [15].
Потребность в экзогенном мелатонине для дополнения эффекта эпифизарного мелатонина возникает из-за прогрессирующей, связанной с возрастом кальцификации эпифиза, вызывающей постепенное снижение синтеза собственного мелатонина.
У людей среднего возраста концентрация мелатонина в плазме в дневное время низкая, составляет около 8–10 пкг/мл, быстро повышается до 100–200 пкг/мл с наступлением темноты и остается примерно на этом уровне до рассвета. С возрастом дневная (базальная) концентрация мелатонина в плазме уменьшается незначительно, однако ночные концентрации заметно снижаются, обычно повышаясь только до 20–50 пкг/мл (в 4–10 раз ниже, чем у людей среднего возраста). Однократная доза экзогенного мелатонина 1,0 мг, принятая перед сном, повышает ночные показатели мелатонина до физиологических. Однако на современном фармацевтическом рынке в основном представлены существенно более высокие дозы мелатонина в лекарственных формах на один прием, поэтому у пациентов обычно нет иного выбора, кроме как принимать мелатонин в повышенных дозах (например, 3–10 мг). Очень высокие дозы могут в действительности даже усилить бессонницу, десенсибилизируя рецепторы мелатонина, которые опосредуют эффекты гормона, способствующие сну. Обширные данные по применению мелатонина в дозе 1 мг и сравнительный анализ с другими дозировками были собраны неврологами и клиническими фармакологами Массачусетского технологического института (Кембридж, США) [15].
Вазомоторные симптомы обычно включают ощущение «приливов», потливости и тахикардии, которые обычно длятся от нескольких минут до получаса, сопровождаются нарушениями менструального цикла у женщин в пре- и постменопаузе и обусловлены снижением выработки эстрогенов [16]. Вазомоторные симптомы являются основными факторами нарушений сна у женщин в перименопаузе, а также способствуют дисфории у пациентов с бессонницей.
Положительные эффекты мелатонина
Комплексы, имеющие в составе мелатонин, активно назначаются врачами различных специальностей, прежде всего, в связи с его позитивным влиянием на сон и ресинхронизацию циркадных ритмов. Минимальное количество и слабая выраженность побочных эффектов делают его использование безопасной альтернативой снотворным и другим лекарственным средствам.
Мелатонин, вероятно, не влияет на вазомоторные симптомы, однако он восстанавливает нормальный сон, нивелирует дисфорические симптомы и значимо повышает качество жизни в период перименопаузы [17]. В связи с этим оправданным следует считать комбинированное применение мелатонина с изофлавонами, в первую очередь генистеином, с целью компенсации вазомоторных симптомов в течение дня.
Мелатонин также положительно влияет на плотность костной ткани, возможно, за счет синхронизации обменных процессов. Было показано, что у женщин в периоде перименопаузы ежедневный прием мелатонина в течение 6 месяцев приводил к снижению костной резорбции, увеличению минерализации, что соответствовало обменным процессам костной ткани у женщин репродуктивного возраста [18].
Мелатонин обладает обезболивающим, антиноцицептивным и анксиолитическим действиями, поддерживает минерализацию костей, участвует в механизмах метаболического контроля, поддерживает митохондриальную функцию клеток, а также осуществляет антиоксидантную защиту [19–20].
Недавно Европейский орган по безопасности пищевых продуктов (EFSA, European Food Safety Authority) провел анализ имеющихся данных об эффективных дозах мелатонина. Обобщены данные трех статистически достоверных метаанализов, подтвердивших, что доза 1 мг мелатонина, принятая непосредственно перед сном, является оптимальной.
Мелатонин обладает двумя хорошо известными физиологическими эффектами у человека – улучшением сна и влиянием на циркадные ритмы. Оба опосредованы активацией двух специфических рецепторов мелатонина, известных как MT1 и MT2, на мембранах нейронов головного мозга, которые сконцентрированы в супрахиазматических ядрах.
Мелатонин, в отличие от снотворных лекарственных препаратов, не подавляет быстрый сон и не влияет на структуру фаз сна [21].
Влияние эстрогенов на сон
Известно, что половые гормоны влияют на сон [22–24]. Эстрогены удлиняют фазу быстрого сна, уменьшают время засыпания и общее количество спонтанных пробуждений в течение ночи, увеличивают общую продолжительность сна, участвуют в процессе терморегуляции и способствуют поддержанию более низкой температуры тела в течение ночи. При дефиците эстрогенов возникают недостаточное снижение ночной температуры тела и нарушения структуры сна – его фрагментация и увеличение продолжительности поверхностного сна.
Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) у женщин в климактерическом периоде значительно улучшает качество сна [25]. МГТ уменьшает выраженность нарушений сна у женщин с приливами жара и ночной потливостью [26].
Однако не для всех женщин она приемлема по ряду причин: перенесенные инфаркты, инсульты, венозные тромбоэмболии, предубеждения социального и иного характера, а также страх таких осложнений, как увеличение риска онкологических заболеваний.
В случае отказа от МГТ купирования легких и средней тяжести симптомов климакса можно достичь с помощью альтернативных средств, в число которых входят фитогормоны, витамины, минералы и другие биологически активные вещества [27].
Положительные эффекты биологически активного комплекса Флавиа Ночь
Разработанный итальянской фармацевтической компанией «Италфармако» С.п.А. комплекс Флавиа Ночь завоевывает большую популярность. Комплекс биологически активных компонентов для поддержки женского организма и нормализации сна хорошо зарекомендовал себя на европейском рынке. В составе комплекса – изофлавоны сои (в первую очередь генистеин), имеющие обширную доказательную базу при применении длительностью от 3 до 12 месяцев [28], мелатонин в дозе 1 мг и минерально-поливитаминный комплекс. Функционально близкие к 17β-эстрадиолу фитоэстрогены (генистеин) связываются с эстрогеновыми рецепторами, но их сигнал избирателен и намного более слаб, чем сигнал эстрадиола. Эффект соевых изофлавонов дозозависим. Комплекс Флавиа Ночь содержит 54,4 мг изофлавонов сои в одной капсуле, этого достаточно для купирования легких и умеренных приливов жара. Поскольку реализация их активности осуществляется через нейромедиаторные системы, вовлеченные в формирование приливов жара, данная группа действующих веществ эффективна в отношении вазомоторных симптомов, а отсутствие выраженного эстрогенного действия позволяет принимать их женщинам, имеющим противопоказания к МГТ. Включение мелатонина в дозе 1 мг нормализует сон и не вызывает побочных эффектов, например дневной сонливости. Согласно документу «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к продукции (товарам), подлежащей санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)», адекватной считается доза генистеина 50 мг в сутки, при этом предельная допустимая доза составляет 150 мг. Количество генистеина в составе Флавиа Ночь оптимально, равно как и соотношение количества других входящих в состав комплекса элементов.
Изофлавоны сои, в первую очередь генистеин, входят в состав комплекса Флавиа Ночь. Помимо терапии вазомоторных симптомов, изофлавоны способны благоприятно воздействовать на метаболизм и улучшать когнитивные функции [29]. Патогенез нарушений сна, как и приливов жара, связан с гормонально-обусловленной центральной дисрегуляцией, но симптомы реализуются различными путями и при расстройствах сна опосредованы снижением секреции мелатонина. Инсомния, связанная с вазомоторными симптомами, нарушениями настроения, психосоматическими расстройствами, может компенсироваться с помощью психо- и нейротропных лекарственных средств, однако в большинстве случаев у пациенток в перименопаузе более оправдано назначение мелатонина в комплексе с генистеином. Действие мелатонина в комплексе Флавиа Ночь также усилено магнием. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [30] применение магния в комбинации с мелатонином приводило к увеличению общей продолжительности и существенному улучшению качества сна. Важно также и то, что магний, фолиевая кислота, витамины В6 и В12, α-линоленовая кислота в составе Флавиа Ночь позволяют осуществлять профилактику сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и сахарного диабета 2-го типа, что важно для ведения женщин менопаузального и климактерического периодов жизни.
Ряд исследователей показали, что сочетанное применение генистеина, витамина D и солей кальция обладает протекторными свойствами в отношении костной ткани [31, 32]. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 71 женщины с остеопенией, получавшей ежедневно 54 мг генистеина + кальций и витамин D в течение 3 лет, в сравнении с 67 пациентками (плацебо-контроль) было продемонстрировано повышение минеральной плотности костной ткани в проксимальном отделе бедренной кости и поясничном отделе позвоночника. Актуальным представляется дополнение к Флавиа Ночь препарата Натекаль 1000. В связи с тем, что в настоящее время пересмотрены рекомендуемые дозы кальция (в сторону уменьшения) и витамина D (в сторону увеличения) [33], появился новый комбинированный препарат Натекаль 1000 («Италфармако» С.п.А., Италия), который представляет собой диспергируемые в полости рта таблетки, что позволяет не запивать их водой, принимая препарат 1 раз в сутки. Натекаль 1000 содержит 1,5 г кальция карбоната, эквивалентного 600 мг элементарного кальция, и 1000 МЕ колекальциферола. Данная лекарственная форма значительно повышает усвояемость кальция.
Микрокристаллические таблетки Натекаль 1000, диспергируемые в полости рта за счет контакта со слюной, способствуют более быстрому и эффективному ее насыщению лекарственным средством, что повышает абсорбцию действующих веществ и ускоряет его поступление в системный кровоток [34].
Поскольку среднее потребление кальция с пищей в России составляет немногим более 600 мг, применение данного препарата позволяет достичь рекомендованной ежедневной нормы потребления кальция для большинства пациентов, на фоне достаточной дозы нативного витамина D. Помимо этого, в существующих клинических рекомендациях указано [35], что для лучшего усвоения однократная доза кальция не должна превышать 600 мг, что и обеспечивает применение нового препарата Натекаль 1000. Проведенное ранее исследование показало, что прием кальция и витамина D в виде комбинированного препарата 1 раз в день предпочитают большее число пациентов, чем двукратный прием [36].
Заключение
Расстройства сна в периоде менопаузального перехода и в постменопаузе зависят от постепенного снижения секреции мелатонина и частично от дефицита эстрогенов. Необходимость их коррекции обусловливается как существенным снижением качества жизни, так и усугублением других менопаузальных расстройств, увеличением кардиометаболических рисков. Комплекс Флавиа Ночь содержит мелатонин, генистеин и витаминные компоненты в оптимальной дозировке и соотношении. Мелатонин и генистеин, входящие в состав комплекса Флавиа Ночь, обладают взаимодополняющим и потенцирующим действиями при нарушениях сна в периоде перименопаузы.
