Как известно, целью программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) являются получение адекватного количества ооцитов и эмбрионов при минимизации рисков осложнений, наиболее серьезным из которых является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ – ятрогенное осложнение овариальной стимуляции, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемый ответ яичников на введение гонадотропинов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). СГЯ характеризуется широким спектром клинических и лабораторных проявлений: от легких биохимических изменений до выраженного увеличения размеров яичников с формированием в них фолликулярных и лютеиновых кист на фоне выраженного отека стромы; увеличением сосудистой проницаемости, массивным переходом жидкой части крови из внутрисосудистого в «третье пространство», ведущим к гиповолемии, гемоконцентрации, гипопротеинемии, электролитному дисбалансу, развитию асцита, гидроторакса, гидроперикарда, олигурии, острой почечной недостаточности, тромбоэмболическим осложнениям, респираторному дистресс-синдрому взрослых [1, 2]. Ключевым фактором в предотвращении СГЯ является своевременное выявление пациентов группы риска на основании ряда клинико-лабораторных параметров (возраст, индекс массы тела (ИМТ), базальный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровень антимюллерова гормона (АМГ), число антральных фолликулов [3]), которые могут быть предикторами развития данного осложнения. К группе риска развития СГЯ относятся пациентки, в возрасте до 38 лет, имеющие ИМТ от 18 до 29, >14 антральных фолликулов [4], базальный уровень ФСГ <12 мМЕ/мл, уровень АМГ >3 нг/мл [5, 6], >13 созревающих фолликулов диаметром >11 мм [7]. Вышеуказанные маркеры позволяют вовремя применить действенные клинически значимые меры профилактики, которые заключаются в выборе «мягких» протоколов стимуляции, замене триггера овуляции, использовании агонистов допаминовых рецепторов 2-го типа, отмене переноса эмбрионов и их криоконсервации для переноса в следующих циклах. Однако, несмотря на использование объективных клинико-лабораторных параметров и проведение вышеперечисленных мер профилактики, у части пациенток развивается СГЯ, что предполагает участие в его развитии других факторов [8]. В ряде исследований показано, что общепринятые клинико-функциональные маркеры, используемые в клинической практике для оценки риска СГЯ, являются не достаточно специфичными [9, 10].
Обладая высокой чувствительностью, вышеперечисленные параметры могут использоваться в качестве скрининга на выявление группы риска развития СГЯ, однако специфичность этих маркеров невысока [11]. Принципиально новым подходом является формирование группы риска исходя из особенностей генотипа пациенток. С внедрением молекулярно-генетических методов в алгоритм обследования пациенток с бесплодием, появляется возможность выявить женщин с высоким риском развития СГЯ даже при отсутствии клинико-лабораторных предикторов. С выявлением генетической природы развития спонтанных форм СГЯ положено начало углубленному изучению полиморфизмов ряда генов-кандидатов [12]. Именно с особенностями генотипа связывают повторяющиеся эпизоды СГЯ, возникающие во время беременностей, наступивших без применения программ ВРТ [13–15].
Как известно, особенности реакции на гормоны зависят не только от вариаций в последовательности гена лиганда, но и от полиморфизма генов соответствующих рецепторов [16]. Наиболее часто встречаются генные вариации, заключающиеся в замене или делеции 1–2 нуклеотидных оснований, называемые одиночными нуклеотидными полиморфизмами (SNP – от Single Nucleotide Polymorphism) [17]. Несмотря на то что на реакцию пациента на лекарственный препарат могут влиять сотни генов, лишь небольшое количество ключевых SNPs могут надежно прогнозировать безопасность и эффективность применения данного препарата у конкретного пациента.
В проведенном нами ранее пилотном исследовании была выявлена статистически значимая ассоциация полиморфизмов рецептора тиреотропного гормона (ТТГ) TSHR:2181 С>G (Asp727Glu) [rs1991517] и сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGFA:936 C>T [rs3025039] с развитием СГЯ. Согласно аутосомно-рецессивной модели, наличие генотипа TSHR:2181C/C (р=0,012; ОШ=4,18 (95% (1,25–13,96)) или аллеля VEGFA:936Т по аутосомно-доминантной модели (р=0,022; ОШ=2,26 (95% (1,11–4,60)) предрасполагает к реализации риска СГЯ. По результатам проведенного анализа выявлено, что при наличии благоприятного генотипа по обоим маркерам, риск СГЯ составляет 5%; присутствие у пациентки одного из двух генотипов риска повышает вероятность развития клинически значимого СГЯ на 20%, тогда как сочетание полиморфизмов генов TSHR и VEGFA прогнозирует развитие СГЯ в 35% [18].
Полученные результаты были проверены на небольшой выборке пациенток из 5 человек с развившимся СГЯ, исходно не входивших в группу риска по клинико-лабораторным параметрам. По данным генотипирования у всех пациенток выявлены генотипы риска – VEGFA:936Т и TSHR:2181C/C.
Данная публикация посвящена наиболее показательному клиническому случаю развития СГЯ тяжелой степени у пациентки с нормальным овариальным ответом.
Описание клинического наблюдения
Больная М., 34 года, поступила в 1-е гинекологическое отделение с жалобами на слабость, одышку, вздутие живота, возникшие на 6-е сутки после переноса эмбриона в программе ЭКО.
Из анамнеза: в 2006 г. – экстренная лапаротомия по поводу апоплексии левого яичника, произведена резекция левого яичника; в 2014 г. – плановая лапароскопия, произведена резекция левого яичника по поводу серозной кисты. Маточные трубы непроходимы. При обследовании мужа выявлена тератозооспермия (99% патологических форм сперматозоидов). В июле 2015 г. – 1-я попытка ЭКО, получено 2 ооцита, произведен перенос 2 эмбрионов, без эффекта. Данная попытка ЭКО – 2-я.
Беременности 2: 1-я – спонтанная беременность в 2000 г. – самопроизвольный выкидыш в малом сроке; 2-я – данная, наступила в программе ЭКО.
По данным клинико-лабораторных параметров риск СГЯ отсутствовал: АМГ – 1,76 нг/мл (норма 1–10,6), число антральных фолликулов – 8, ИМТ – 20,7. Пациентке проводилась программа ЭКО в протоколе с антагонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (стартовая доза гонадотропинов – 225 МЕ, с последующим снижением дозы до 75 МЕ; суммарная доза гонадотропинов – 1350 МЕ). Продолжительность стимуляции функции яичников составила 9 дней, в процессе стимуляции отмечен рост 6 фолликулов. В качестве триггера овуляции использовался хорионический гонадотропин в дозе 10 000 МЕ. При трансвагинальной пункции получено 6 ооцитов, оплодотворение проведено методом ИКСИ, получено 2 эмбриона. С целью поддержки лютеиновой фазы цикла пациентка получала дидрогестерон по 10 мг 3 раза в день. Перенос 1-го эмбриона произведен на 5-е сутки культивирования, произведена криоконсервация 1 эмбриона. На 5-е сутки после переноса эмбриона появились вышеуказанные жалобы. Госпитализирована с диагнозом: СГЯ тяжелой степени в программе ЭКО.
Данные обследования при поступлении:
Клинический анализ крови: гемоглобин – 151 г/л, нейтрофилы – 80,8%, лимфоциты – 11,3%, гематокрит – 0,453 л/л, эритроциты – 5,6×106/л, лейкоциты – 19,45×103/л, моноциты – 6,7%, тромбоциты – 394х109/л
Биохимический анализ крови: белок – 51,2 г/л (норма 66–87), АСТ – 59 Ед/л (норма до 40), альбумин – 29,9 г/л (норма 35–50), АЛТ – 93 Ед/Л (норма до 40), электролиты в норме.
Гемостазиограмма: гиперкоагуляция. Д-димер – 1660 (норма до 550)
Ультразвуковое исследование: матка без особенностей, эндометрий 14 мм. Правый яичник 85х53х72 мм с множеством лютеиновых кист. Левый яичник 39×36×28 мм, аналогичной структуры. В брюшной полости – около 2 л жидкости.
В плевральной полости визуализируется свободная жидкость: справа доходящая до угла лопатки, слева – незначительное количество в нижних отделах. Патологических изменений со стороны печени, почек, поджелудочной железы не выявлено.
В отделении проводилась симптоматическая терапия, направленная на коррекцию явлений СГЯ: инфузионная терапия (растворами кристаллоидов и коллоидов) в течение 4 дней, под контролем клинико-лабораторных показателей; коррекция гипопротеинемии – 20 мл 20% альбумина внутривенно. Профилактика тромбоэмболических осложнений проводилась препаратом надропарина кальция в дозировке 0,3 мг 2 раза в сутки. Также проводилась терапия, направленная на поддержку лютеиновой фазы цикла (дидрогестерон по 20 мг 3 раза в день), спазмолитическая терапия (свечи с папаверином). В связи с прогрессирующим напряженным асцитом установлен катетер «цистофикс» для порционного удаления перитонеального транссудата. На фоне проводимой терапии состояние пациентки улучшилось. На 12-е сутки после переноса эмбриона диагностирована биохимическая беременность (β-субъединица хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) 398,7 МЕ). Пациентка выписана в удовлетворительном состоянии.
Обсуждение
Описанный клинический случай свидетельствует о генетической предрасположенности к развитию СГЯ. Несмотря на отсутствие клинико-лабораторных предикторов, риск развития СГЯ по генотипам риска (VEGFA:936Т и TSHR:2181C/C) у данной пациентки составил 35%, что обусловило развитие СГЯ тяжелой степени, потребовавшего госпитализации и лечения.
Существуют данные о роли сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), а также полиморфизма гена VEGF и его рецептора в ключевых звеньях патогенеза СГЯ. В частности, в 2012 году H.I. Hanevik и соавт. впервые выявили ассоциацию между генотипом 405C/C гена VEGF и СГЯ (OR = 3,4, 95% (1,01–11,7)) [19]. В исследовании, проведенном K. Nouri и соавт. (2012 г.), посвященном оценке взаимодействия системы VEGF/VEGFR с развитием СГЯ, было обнаружено значительное преобладание -962(-519) Т-аллеля гена VEGFR1 среди пациенток с развившимся СГЯ (p=0,02, OR: 3,62 (1,16–11,27)) [20].
Связь ТТГ с развитием СГЯ изучена в меньшей степени. В ряде работ отмечалась связь гипотиреоза со случаями спонтанного СГЯ. Так, по данным S. Borna и A. Nasery повышенные уровни ТТГ способны стимулировать развитие СГЯ ввиду наличия тиреоидных рецепторов в клетках гранулезы [21, 22]. По данным ряда авторов также выявлена связь СГЯ с повышенным уровнем ТТГ, однако точно не описаны механизмы реализации этой связи [23, 24]; вероятно, она обусловлена структурной гомологией ТТГ, ФСГ, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ХГЧ [25].
Заключение
Данный клинический случай демонстрирует развитие СГЯ тяжелой степени в программе ЭКО у женщины, не входившей в группу риска СГЯ по клинико-лабораторным параметрам (АМГ, число антральных и растущих фолликулов, полученных ооцитов), и свидетельствует о целесообразности проведения скрининга на наличие генетических маркеров развития СГЯ. Определение генотипа по двум выявленным маркерам: TSHR:2181 С>G (Asp727Glu) [rs1991517] и VEGFA:936 C>T [rs3025039] является высокоспецифичным тестом, способным дополнить панель привычных методик прогнозирования овариального ответа. Учитывая высокую специфичность генетического тестирования, перспективным представляется разработка комплексного скрининга, включающего генотипирование пациенток перед проведением стимуляции функции яичников вне зависимости от наличия у них общепринятых клинико-лабораторных предикторов риска развития СГЯ, что позволит индивидуально подобрать оптимальный протокол стимуляции яичников и минимизировать риски, связанные с развитием СГЯ.
