Микробиота человека – это совокупность микроорганизмов, которые живут в нашем теле и на его поверхности (около 100 трлн, при этом человеческих клеток – около 37 трлн), а микробиом – совокупность их генов и продуктов [1]. Основными бактериями влагалищной среды являются, как известно, лактобациллы, обладающие антимикробными свойствами и защищающие репродуктивный тракт от колонизации оппортунистическими патогенами. Благодаря достижениям в секвенировании ДНК было установлено, что доминирующими видами являются L. crispatus, L. gasseri, L. iners и L. jensenii, в то время как другие анаэробы, такие как Gardnerella, Atopobium, Mobiluncus, Prevotella, Streptococcus, Ureaplasma megasphaera, способные вызывать бактериальный вагиноз, содержатся в минимальной концентрации благодаря защитному действию лактобацилл. С учетом полученных данных, исследователями предложено классифицировать влагалищную микробиоту в зависимости от преобладающих видов: I, II, III и V, где преобладают L. crispatus, L. gasseri, L. iners и L. jensenii соответственно, в то время как в IV типе преобладают смешанные анаэробы, подобные тем, которые обнаружены у женщин с бактериальным вагинозом [2].
Состав микробиоты влагалища является динамическим и претерпевает изменения под действием гормональных колебаний на протяжении всей жизни женщины. Половые стероиды регулируют баланс микробиоценоза половых путей, а также ряд иммунологических процессов. Во влагалище содержатся различные иммунные клетки, такие как нейтрофилы, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, природные клетки-киллеры. Секреция цитокинов, хемокинов и антимикробных белков эпителиальными клетками зависит от концентрации эстрогенов и прогестерона. Эстрадиол ингибирует экспрессию мРНК, кодирующей воспалительные белки интерлейкин-1α и фактор некроза опухоли, что свидетельствует о том, что воспаление и вызванный им приток иммунных клеток к эпителию подавляются до наступления овуляции в то время, когда вероятнее всего попадание сперматозоидов в репродуктивный тракт женщины [3]. В эксперименте выделения из репродуктивного тракта женщин в пременопаузе, по сравнению с участницами в постменопаузе, обладали антибактериальной активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, что может обусловливать снижение бактериальной защиты у женщин в постменопаузе на фоне гипоэстрогении [4].
Помимо иммунологических факторов, состояние микробиоценоза половых путей женщины зависит от способности лактобацилл вырабатывать молочную кислоту, которая, в том числе, находится под влиянием эстрогенов. Из четырех наиболее распространенных влагалищных видов Lactobacillus только L. iners не обладает способностью синтезировать D-молочную кислоту и вместо этого продуцирует L-изомер. Лактобациллы (кроме L. iners) продуцируют перекись водорода, которая ингибирует рост каталазонегативных анаэробных организмов путем образования гидроксильных свободных радикалов. Они также могут связываться с поверхностью вагинального эпителия и препятствовать прикреплению и заражению других патогенов. Lactobacillus синтезируют и другие антимикробные пептиды, такие как бактериоцины, бактериоциноподобные вещества и биосурфактанты, могут способствовать аутофагии внутриклеточных бактерий, вирусов и простейших.
Степень защиты вагинальной экосистемы зависит от преобладающего вида Lactobacillus. Например, влагалищная микробиота, в которой доминирует L. iners, обычно связана с дисбактериозом и является менее стабильной и более склонной к переходу в патологическую. Напротив, L. crispatus, которая продуцирует как D-, так и L-молочную кислоту, связана с повышенной стабильностью вагинального микробиоценоза (с меньшей вероятностью перейдет к дисбиозу) [5]. L. iners проявляет патогенные свойства через синтез холестеринзависимого цитолизина – инейролизина. Этот вид лактобацилл имеет небольшой геном и не способен продуцировать D-молочную кислоту и перекись водорода, в отличие от других видов Lactobacillus [6].
Основными заболеваниями, приводящими к появлению патологических выделений из половых путей женщины, являются бактериальный вагиноз, кандидоз и аэробный вагинит, а также сочетание данных состояний. Помимо инфекционного агента, в патогенезе этих процессов принимает участие гормональный дисбаланс, способный поддерживать хроническое воспаление и препятствующий полному излечению пациентки.
Бактериальный вагиноз – это дисбаланс влагалищной микробиоты, является частой вагинальной патологией у женщин репродуктивного возраста, а также в перименопаузе. Он характеризуется избыточным ростом преимущественно анаэробных организмов (Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Atopobium vaginae, Mycoplasma hominis, Mobiluncus spp.), что приводит к снижению количества лактобацилл и увеличению рН влагалища. При данной патологии можно обнаружить различные микроорганизмы, ранее не культивированные, восприимчивость к антибиотикам многих из которых неизвестна. Это заболевание не относится строго к инфекциям, передаваемым половым путем, но связано с сексуальной активностью [7].
Факторами риска бактериального вагиноза могут быть гормональные изменения, связанные с пери- и постменопаузой, беременностью, лактацией, а также сахарный диабет, стресс и психологические факторы, ожирение, прием глюкокортикоидов [8]. Именно поэтому важным аспектом ведения пациенток с рецидивирующим бактериальным вагинозом является компенсация основного заболевания.
Интересные данные о влиянии гормональных контрацептивов на риск развития бактериального вагиноза были представлены в систематическом обзоре L.A. Vodstrcil и соавт. Исследователями было подтверждено, что женщины, использующие гормональную контрацепцию независимо от типа препарата, имеют меньший риск возникновения бактериального вагиноза по сравнению с женщинами, не использующими этот метод контрацепции. Защитный механизм может заключаться в том, что эстроген-гестагенные компоненты снижают риск заболевания за счет увеличения содержания гликогена в эпителиальных клетках, который метаболизируется до молочной кислоты – мощного ингибитора бактериального вагиноза [9].
Одной из самых распространенных инфекций репродуктивного возраста является кандидозный вульвовагинит. Как известно, Candida может быть естественным обитателем микробиоты влагалища, однако при определенных состояниях она становится патогеном: при сахарном диабете (СД), использовании глюкокортикоидов, подавлении иммунного ответа. Было установлено, что при кандидозном вагините у женщин отмечаются более низкие уровни прогестерона по сравнению со здоровыми участницами. При этом прогестерон не влияет на индукцию и персистенцию вагинальной инфекции, а эстроген и, в частности, патологическая гиперэстрогения является фактором, который поддерживает вагинальную инфекцию C. albicans. Данные гормональные изменения характерны для всех эндокринопатий (сахарный диабет, тиреоидная патология, ожирение, синдром поликистозных яичников, гиперкортицизм), которые сопровождаются недостаточностью лютеиновой фазы цикла. На основании этих фактов исследователями было предложено альтернативное ведение пациенток с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом c использованием гестагенов: в одной группе (n=20) женщины получали длительно 150 мг медроксипрогестерона ацетата каждые 3 месяца внутримышечно, а в другой (n=14) – медроксипрогестерона ацетат 10 мг в день перорально с 15-го по 24-й день каждого цикла. В обеих группах наблюдалось купирование симптоматики и значительное снижение частоты применения противогрибковых препаратов в течение второго года использования гестагена; 70,6% участниц отметили улучшение своего состояния [10].
В настоящее время одним из новых классов препаратов, используемых для лечения пациентов с СД, являются ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 (SGLT-2), которые снижают уровень гликемии, подавляя реабсорбцию глюкозы в проксимальных канальцах почек. По данным 5 клинических исследований была обнаружена связь между применением этих препаратов и повышенным риском развития инфекции мочеполовых органов в 3–5 раз. Известно, что СД является независимым предрасполагающим фактором риска генитальных инфекций, что приводит к дальнейшему повышению вероятности воспалительного поражения и снижению качества жизни, ухудшается комплаентность пациентов и, как следствие, гликемический контроль [11, 12].
В крупном популяционном исследовании с участием 129 994 женщин было обнаружено, что использование ингибиторов SGLT2 связано с трехкратным увеличением риска генитальных инфекций по сравнению с другими вариантами терапии СД, начиная с первого месяца лечения и на протяжении всего курса терапии, особенно в группе пациенток в возрасте старше 60 лет, и не было выявлено статистически значимой разницы между отдельными ингибиторами SGLT2 [13].
Ужесточение критериев диагностики привело к повышению распространенности гестационного сахарного диабета (ГСД), который связан с риском преждевременных родов и разрывом плодных оболочек, хориоамнионита, преэклампсии, а также риском развития метаболического синдрома или СД. Со стороны плода ГСД ассоциирован с риском мертворождения, макросомией, дистоцией плечиков и врожденными пороками. Беременность связана со снижением иммунного ответа, что увеличивает восприимчивость к вагинальной инфекции Candida, а гликемия в пределах 10–11 ммоль/л ослабляет хемотаксическую и фагоцитарную функцию нейтрофилов. Поскольку ГСД связан с плохим метаболическим контролем, более высоким индексом массы тела и нарушением функции лейкоцитов, было установлено, что данная патология может провоцировать нарушения микробиоты влагалища и вагинальные инфекции [14]. В одной из работ авторы продемонстрировали, что уровень вульвовагинитов и аномальной вагинальной флоры, а также гестационные осложнения (преждевременные роды и разрыв плодных оболочек, хориоамнионит, макросомия, неонатальная гипогликемия) был выше у пациенток с ГСД по сравнению со здоровыми беременными женщинами, при этом виды Lactobacillus были разными в двух группах, что могло способствовать неблагоприятным исходам. Наиболее распространенным видом во влагалище здоровых беременных была L. crispatus, L. inersclone и L. acidophilus, а в группе ГСД в микробиоте преобладали L. acidophilus, L. crispatus и L. inersclone [15].
Еще одним потенциальным фактором, влияющим на баланс вагинальной микробиоты, является стресс – реакция организма на внутренние или внешние угрозы, травмы. Это относится к любой физической или психологической проблеме, которая угрожает равновесию внутренней среды организма – гомеостазу, при этом нарушается иммунный ответ вследствие опосредованной стрессом активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и секреции кортикотропин-рилизинг-гормона, который активирует высвобождение кортизола из коры надпочечников и норадреналина из симпатических нервных окончаний [16].
Кортизол – стероидный гормон, вырабатываемый в коре надпочечников, стимулирующий повышение уровня глюкозы в крови посредством глюконеогенеза и индукции инсулинорезистентности, контролирующий метаболизм жиров, белков и углеводов, рост и размножение, изменения в костях. Этот гормон ингибирует связанное с эстрогеном созревание эпителия влагалища и накопление гликогена и, следовательно, уменьшает доминирование лактобацилл, в то время как норадреналин действует синергически с иммунными медиаторами, усиливая высвобождение цитокинов. Индуцированное стрессом повышение уровня кортизола и дезоксикортикостерона и, как следствие, уменьшение концентрации лактобацилл может ухудшить состояние вагинальной микробиоты и способствовать поддержанию инфекции. На фоне снижения эпителиального гликогена уменьшается выработка молочной кислоты, следовательно, создается дисбиотический микробиоценоз с потерей лактобацилл. Сопутствующее увеличение концентрации норадреналина усиливает провоспалительный ответ за счет снижения высвобождения антимикробных белков (муцины, иммуноглобулины, β-дефензины, секреторный ингибитор лейкоцитарной протеазы) и пролиферации патогенных строгих и факультативных анаэробов, а также других инфекций, передающихся половым путем. В совокупности эти процессы приводят к усилению восприимчивости и тяжести вульвовагинитов [6, 17]. Схожий механизм лежит в основе формирования дисбиоза влагалища при гиперкортицизме как эндогенного, так и ятрогенного (на фоне приема глюкокортикоидов или ожирении) происхождения. Чрезмерное воздействие психосоциального стресса и, как следствие, гиперкортизолемия связаны с повышенной распространенностью бактериального вагиноза [18].
Ожирение и сопутствующее ему хроническое воспаление могут способствовать повышенному риску развития инфекционных поражений. В одной из работ авторами была изучена связь между ожирением и рецидивирующими вульвовагинитами у женщин репродуктивного возраста. Индекс массы тела (ИМТ) в основной группе составил 35±4 кг/м2 и 26±3 кг/м2 в контрольной группе, при этом более высокий ИМТ был связан с большей частотой рецидивирующих вульвовагинитов. У женщин с ожирением чаще выявляли L. iners и интерлейкины 1-α, 6, 12 и 17, синтезируемые в жировой ткани [19]. В других работах было продемонстрировано преобладание L. iners и небольшое содержание L. crispatus, L. johnsonii и L. jensenii у пациенток с ожирением, и, как отмечают авторы, именно патологическая гиперэстрогения может быть наиболее вероятным фактором, способствующим доминированию этих лактобацилл в микробиоте [20].
В конце 2018 г. были опубликованы клинические рекомендации IUSTI – международного общества по борьбе с инфекциями, передаваемыми половым путем, и Всемирной организации здравоохранения WHO по ведению пациенток с патологическими выделениями из половых путей [21]. В разделе о терапии бактериального вагиноза в качестве лекарственных средств первой линии рекомендуется использовать метронидазол в пероральной и влагалищной форме, клиндамицин и тинидазол, а также деквалиния хлорид. Последний является антисептиком с широким спектром действия: Gardnerella vaginalis, бактероиды, превотеллы, Atopobium vaginae, грамположительные кокки (Staphylococcus aureus, стрептококки, энтерококки), грамотрицательные (Escherichia coli), Klebsiella, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei. Деквалиния хлорид разрешен к применению во всех триместрах беременности, а его клиническая эффективность сравнима с клиндамицином. В российских клинических рекомендациях препаратами выбора также являются клиндамицин, метронидазол и тинидазол [22].
В последние годы все больше исследований связывают частые рецидивы и осложнения бактериального вагиноза с Atopobium vaginae – анаэробными бактериями семейства Corynebacteriaceae. Этот микроорганизм является высокоспецифичным маркером дисбактериоза влагалища и выделяется у 96–99% пораженных женщин, в то время как G. vaginalis – только у 78% [23]. Ингибирующее влияние деквалиния хлорида на Atopobium обеспечивает профилактику рецидивов вагинальной инфекции.
При лечении тяжелых форм аэробного вагинита – т.е. дисбиоза влагалища, сопровождающегося выраженным лейкоцитозом, препаратом выбора называют клиндамицин, при этом в случае выраженного атрофического процесса можно добавлять местную терапию эстрогенами для восстановления слизистой влагалища.
После элиминации возбудителя необходимо восстановить влагалищный эпителий для создания полноценного защитного барьера. Известно, что любой антимикробный препарат, в зависимости от вида и длительности используемой терапии, способен приводить к дисбалансу экосистемы влагалища. Здоровая микробиота является залогом поддержания положительного результата лечения и снижения риска рецидивов, при этом значимую роль играет эстриол, который восстанавливает эпителий и способствует адгезии лактобацилл на слизистой оболочке. В настоящее время предпринимаются попытки снизить частоту рецидивов заболевания, например, с помощью лечения полового партнера или длительной поддерживающей терапии, но такие методы не являются лучшим решением. В новых клинических рекомендациях IUSTI и WHO лечение партнера предполагается только при наличии жалоб или обнаружении у него патогена [21].
В ряде работ было продемонстрировано, что введение экзогенных лактобацилл способствует снижению частоты повторных случаев кандидоза и рецидивирующего вагинита, а эстриол в составе комплексных препаратов активирует пролиферацию и созревание влагалищного эпителия, формирование запаса гликогена [24].
На втором этапе лечения после применения антибиотиков при вагинитах и вагинозах возможно использовать комбинированный препарат, в состав которого входят лиофилизат ацидофильных лактобацилл и эстриол 0,03 мг. В исследованиях было продемонстрировано, что частота рецидивов на фоне данной терапии была ниже, чем на фоне применения плацебо. L. acidophilus KS400 – один из компонентов лекарственного вещества– обладает способностью колонизировать эпителиальную поверхность и продуцировать бактериоцины – молекулы белковой природы, которые обладают бактерицидной или бактериостатической активностью в отношении близкородственных видов (узкий спектр) или разных родов (широкий спектр): Gardnerella vaginalis, Streptococcus agalactiae, Pseudomonas aeruginosa. Применение 2-этапной терапии позволяет сохранить нормальную микробиоту в течение длительного времени.
Микробиота влагалища является динамической системой, однако она подвержена различным воздействиям извне, что обусловливает необходимость выработки различных защитных иммунологических и бактерицидных механизмов, однако все эти усилия будут неэффективны при отсутствии сохранения гормонального баланса, именно поэтому так важно в первую очередь компенсировать сопутствующее эндокринное заболевание для борьбы с вагинальными инфекциями, особенно рецидивирующего течения.
