Эффективность программы ЭКО у женщин с миомой матки с учетом маркеров рецептивности эндометрия – пиноподий, LIF, VEGF-A, клаудина-5

Мартынова А.Е., Смольникова В.Ю., Демура Т.А., Коган Е.А.

ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва; РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, Россия
Цель исследования. Изучить результативность программы ЭКО у женщин с миомой матки и перенесших миомэктомию, с учетом современных маркеров рецептивности эндометрия – пиноподий, leukemia inhibitory factor (LIF), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), клаудина-5.
Материал и методы. Изучены морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия, а также исходы программы ЭКО у 52 пациенток с интрамуральной миомой матки (или в сочетании с субсерозной миомой) до 4 см в диаметре без деформации полости матки (1-я группа), 53 пациенток после лапароскопической миомэктомии (по поводу интрамуральной миомы матки) без вскрытия полости матки, произведенной как минимум за 6 месяцев до вступления в программу ЭКО (2-я группа) и 53 женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии миометрия (контрольная группа).
Результаты исследования. Частота наступления беременности в 1-й группе составила 23,1%, во 2-й – 30,2%, в контрольной – 41,5%, при этом статистически достоверным было снижение частоты наступления беременности в группе с миомой матки по сравнению с контролем. Частота имплантации составила 11,9, 16,2 и 23,9% соответственно, при этом частота имплантации в контрольной группе была достоверно выше, чем в группе с миомой матки и после миомэктомии. Для эндометрия пациенток с удачной попыткой ЭКО и ПЭ характерны более высокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, более высокая экспрессия LIF и VEGF-A в строме и эпителиальном слое. Для эндотелия сосудов эндометрия характерно более высокое содержание VEGF-A и более низкое содержание CLDN-5.
Заключение. У пациенток, перенесших лапароскопическую миомэктомию перед программой ЭКО, частота наступления беременности сопоставима с таковой у пациенток, не имеющих миому матки, что подтверждает необходимость миомэктомии при интрамуральных узлах диаметром 4 см и более. Необходимо углубленное исследование, включающее в себя определение более широкого спектра маркеров с целью изучения механизмов влияния миомы матки на рецептивность эндометрия.

Ключевые слова

миома матки
миомэктомия
ЭКО
частота наступления беременности
пиноподии
LIF
VEGF-A
клаудин-5

Миома матки – наиболее распространенная доброкачественная опухоль женской половой системы, которая определяется у 20–50% женщин, при этом частота ее выявления значительно увеличивается в позднем репродуктивном возрасте. Влияние миомы на фертильность – широко дискутируемая проблема, особенно в аспекте применения методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1].

Общепризнанно, что само наличие миомы матки далеко не всегда негативно влияет на наступление беременности. Возможными механизмами влияния миом на фертильность считаются механический эффект (сдавление устьев маточных труб, атрофия эндометрия, элонгация и расширение эндометриальных желез в области миомы), нарушение сократимости матки, дисрегуляция ангиогенеза, нарушение продукции провоспалительных цитокинов, изменение экспрессии факторов рецептивности эндометрия.

Попытки найти зависимость между числом, размером, суммарным объемом миоматозных узлов и частотой наступления беременности не привели к желаемым результатам. Большинство клиник придерживается внутренних протоколов подготовки пациенток с миомой матки к программам ВРТ, основанных на личном опыте, тогда как единого мнения до сих пор не сформировано. На сегодняшний день единогласным является мнение о необходимости миомэктомии перед программой ЭКО при наличии субмукозных узлов, независимо от их количества и размеров. В то же время нет убедительных данных, позволяющих сделать вывод о влиянии интрамуральной и субсерозной миом матки на исход программ ВРТ. Результаты отдельных исследований весьма противоречивы. В связи с этим приобретает большое значение определение «рецептивного статуса» эндометрия при миоме различной локализации, что, возможно, поможет прийти к единому мнению относительно тактики лечения бесплодия у женщин с данной патологией.

Цель исследования: изучить результативность программы ЭКО у женщин с миомой матки и перенесших миомэктомию, в зависимости от морфофункционального состояния эндометрия.

Материалы и методы исследования

В зависимости от морфологических и иммуногистохимических особенностей эндометрия нами были изучены исходы программ ВРТ у 158 женщин репродуктивного возраста с простой лейомиомой матки и трубно-перитонеальным фактором бесплодия, проходивших лечение методом ЭКО в отделении вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.

Женщины были разделены на 3 группы: 52 пациентки с интрамуральной миомой матки (или в сочетании с субсерозной миомой) до 4 см в диаметре без деформации полости матки (1-я группа), 53 пациентки после лапароскопической миомэктомии (по поводу интрамуральной миомы матки) без вскрытия полости матки, произведенной как минимум за 6 месяцев до вступления в программу ЭКО (2-я группа) и 53 женщины с трубно-перитонеальным фактором бесплодия без патологии миометрия (контрольная группа). Существенных и достоверных различий между группами по возрасту, характеру и длительности бесплодия выявлено не было. Сперма супругов была фертильна. Более половины женщин (51,3%) имели 1 и более неудачных попыток ЭКО в анамнезе, 12% пациенток имели 3 и более неудачных циклов лечения.

Всем пациенткам проводилось морфологическое исследование биоптатов эндометрия, полученных с помощью пайпель-биопсии в цикле, предшествующем ЭКО, методом аспирационной биопсии с использованием Paipel de Cornier в среднюю лютеиновую фазу менструального цикла (на 5–6-й день после овуляции). Момент овуляции определялся с помощью мочевого теста и ультразвукового исследования на аппарате «Flex Focus 1202» (фирма «B-K Medical ApS», Дания) с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,1 МГц. Полученный материал фиксировался в 10% нейтральном формалине и заливался в парафин. В препаратах, окрашенных гематоксилином и эозином, анализировалась структура эндометрия с подсчетом процента зрелых пиноподий в поверхностном эпителии.

В серийных парафиновых срезах проводились иммуногистохимические реакции с демаскировкой антигенов в ретривере при 100°С и применением антител к leukemia inhibitory factor (LIF), vascular endothelial growth factor A (VEGF-A), клаудина-5 (CLDN-5). Ставился положительный и отрицательный контроль. Анализ результатов иммуногистохимических реакций проводили с учетом количества окрашенных клеток и интенсивности окраски в поверхностном эпителии, железах и строме эндометрия с использованием метода гистологического счета.

Степень выраженности экспрессии LIF, VEGF-A и CLDN-5 оценивали следующим образом: 0 баллов (0% клеток) – отсутствие экспрессии, от 1 до 2 баллов (от 1 до 20% клеток) – слабая экспрессия, от 3 до 4 баллов (от 21 до 40% клеток) – умеренная экспрессия, от 5 до 6 баллов (от 41% клеток и более) – выраженная экспрессия.

Статистическую обработку данных проводили с использованием программы Statistica 10. Помимо описательной статистики (данные представлены в виде: среднее ± стандартное отклонение) для сравнения результатов применяли t-тест для независимых переменных, χ2-тест и тест Манна–Уитни. Для выявления корреляции между количеством клеток, содержащих развитые пиноподии, и остальными маркерами рецептивности проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициента Пирсона.

Результаты исследования

Всем женщинам проводилось ЭКО со стимуляцией функции яичников препаратами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона по короткому протоколу с антагонистами гонадотропин-рилизинг гормона. Значимых различий между группами пациенток в отношении средних доз индуктора на стимуляцию, параметров фолликулогенеза, оогенеза и раннего эмбриогенеза выявлено не было. Всем пациенткам производился перенос 1–2 эмбрионов в полость матки. Среднее число перенесенных эмбрионов составило 1,9±0,2; 1,9±0,3 и 1,7±0,4 соответственно.

Выявлено статистически достоверное снижение частоты наступления беременности в группе с миомой матки по сравнению с контролем. Частота имплантации в контрольной группе была достоверно выше, чем в группе с миомой матки и после миомэктомии (табл. 1).

В группе пациенток с миомой матки доля клеток, содержащих развитые пиноподии, составила 23,4±16,6%*; в группе женщин, перенесших миомэктомию – 18,8±15,5%*; в контрольной группе – 32,9±14,6%. Следует отметить, что среднее количество клеток с развитыми пиноподиями в группе женщин с миомой матки и в группе женщин, перенесших миомэктомию, было достоверно ниже, чем в контрольной группе (* – р≤0,05) (рис. 1 см. на вклейке, рис. 2).

Нами была изучена экспрессия наиболее перспективных молекулярных маркеров рецептивности в эндометрии: LIF в поверхностном эпителии и железах, строме и пиноподиях, VEGF-A в поверхностном эпителии и железах, строме и эндотелии и CLDN-5 в эндотелии сосудов эндометрия.

При анализе экспрессии LIF (рис. 3 см. на вклейке, рис. 4) отмечалась тенденция к более высокому его содержанию во 2-й и контрольной группах во всех исследуемых клеточных структурах. При этом в строме эндометрия низкая экспрессия LIF была выявлена у 57,7 и 47,1% пациенток 1-й и 2-й групп, тогда как в контрольной группе – лишь в 20,8% случаев. Средняя экспрессия определялась в 26,9, 32,1 и 43,4% соответственно. Выраженная экспрессия была выявлена у 9,6, 17,0 и 35,8% женщин соответственно. Средний уровень экспрессии LIF в строме эндометрия составил 2,6±1,7 балла в первой группе, 3,2±1,7 балла во второй группе, что было достоверно ниже, чем в контрольной группе, в которой этот показатель соответствовал 4,3±1,5 балла.

Аналогичная картина была характерна для поверхностного эпителия и желез эндометрия. Низкая экспрессия LIF была выявлена более чем у половины женщин 1-й и 2-й групп (65,4 и 56,6% пациенток соответственно), тогда как в контрольной группе – лишь в 28,3% случаев. В 3 случаях (5,8%) в группе пациенток с миомой матки отмечалось отсутствие экспрессии LIF в поверхностном эпителии и железах эндометрия. Средняя экспрессия определялась у 19,2, 34,0 и 47,2% женщин, выраженная – у 9,6, 9,4 и 24,5% женщин соответственно. Таким образом, средний уровень экспрессии LIF в поверхностном эпителии и железах эндометрия составил 2,4±1,6 балла в 1-й группе, 3,0±1,4 балла во 2-й группе, что было также достоверно ниже, чем в контрольной группе (3,9±1,5 балла).

Экспрессия LIF в пиноподиях составила 2,5±1,9 балла в 1-й группе, 3,3±1,5 балла во 2-й группе, что было достоверно ниже, чем в контрольной группе (4,1±1,4 балла).

При оценке экспрессии VEGF-A в эндометрии (рис. 5 см. на вклейке, рис. 6) отмечалось самое низкое его содержание в группе женщин с миомой матки. Так, в строме эндометрия низкая экспрессия VEGF-A была выявлена у 57,7 и 60,4% пациенток 1-й и 2-й групп, в контрольной группе – в 49,0% случаев. Средняя экспрессия определялась у 38,5, 28,3 и 30,2%, выраженная экспрессия была выявлена у 1,9, 9,4 и 18,9% женщин соответственно. Таким образом, средний уровень экспрессии VEGF-A в строме эндометрия составил 2,8±1,2 балла в 1-й группе, 2,9±1,4 балла во 2-й группе и 3,2±1,8 балла в контрольной группе. Средний уровень экспрессии VEGF-A в строме эндометрия у пациенток с миомой матки был достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Аналогичная картина наблюдалась в поверхностном эпителии и железах эндометрия (рис. 6): в 1-й и 2-й группах низкая экспрессия VEGF-A была выявлена у 57,7 и 62,3% пациенток соответственно, в контрольной группе – в 58,5% случаев. Средняя экспрессия определялась у 28,9, 18,9 и 16,9% женщин, высокая экспрессия была выявлена у 9,6, 16,9 и 24,5% женщин соответственно. Таким образом, средний уровень экспрессии VEGF-A в поверхностном эпителии и железах эндометрия составил 2,7±1,6 балла в 1-й группе, 2,9±1,7 балла во 2-й группе, в контрольной группе – 3,2±1,8 балла, при этом уровень VEGF-A у пациенток с миомой матки был достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Экспрессия VEGF-A в эндотелии (рис. 6) была низкой более чем у половины пациенток 1-й и 2-й групп (у 61,5 и 54,7% соответственно), тогда как в контрольной группе – только в 16,9% случаев. Средняя экспрессия определялась у четверти пациенток 1-й и 2-й групп (23,1 и 28,3%), почти у половины (43,4%) женщин контрольной группы. Выраженная экспрессия была выявлена у 11,5, 15,1 и 39,6% женщин соответственно. Средний уровень экспрессии VEGF-A в эндотелии составил 2,7±1,6 балла в 1-й группе, 3,0±1,6 балла во 2-й группе, в контрольной группе – 4,5±1,5 балла. Средний уровень экспрессии VEGF-A в эндотелии у пациенток с миомой матки и у пациенток после миомэктомии был достоверно ниже, чем в контрольной группе.

Высокая экспрессия CLDN5 (рис. 7, 8 см. на вклейке) в эндотелии в 1-й и 2-й группах (с миомой матки и после миомэктомии) была выявлена у 59,6 и 20,8% пациенток соответственно, в контрольной группе – в 5,7% случаев. Средняя экспрессия определялась у 25,0, 43,4 и 28,3% соответственно. Низкая экспрессия была выявлена у 15,4, 35,8 и 66,0% женщин соответственно. Таким образом, средний уровень экспрессии CLDN5 в эндотелии составил 4,8±1,7 балла в 1-й группе, 3,5±1,7 балла во 2-й группе, в контрольной группе – 2,4±1,5 балла. Средний уровень экспрессии CLDN5 в эндотелии у пациенток с миомой матки и у пациенток после миомэктомии был достоверно выше, чем в контрольной группе.

Обсуждение

Изучению рецептивности эндометрия в циклах ЭКО в последнее время уделяется все большее внимание. Еще в 2005 г. A.A. Arslan и соавт. предположили, что негативное влияние интрамуральных миом на репродуктивную функцию может быть объяснено изменением маточного кровотока и рецептивности эндометрия за счет дисрегуляции экспрессии генов [2].

С тех пор ведется активный поиск наиболее информативных маркеров рецептивности.

Исследование J.A. Horcajadas и соавт. (2008) показало, что около 25 генов, экспрессируемых в эндометрии, связаны с «окном имплантации». При этом при интрамуральной миоме матки была отмечена дисрегуляция лишь 3 из них (GPx,3; placental protein 14 (glycodelin); aldehyde dehydrogenase 3 family, member B2) [3].

В последнее время внимание репродуктологов приковано к важному цитокину, который опосредует «диалог» между эндометрием и эмбрионом – LIF. LIF и его рецепторы экспрессируются на поверхности бластоцисты перед имплантацией и в цитотрофобласте. Выработка бластоцистой рецепторов LIF способствует установлению взаимодействия между эмбрионом и эндометрием, а также стимулирует ориентацию трофобласта, необходимую для правильной адгезии бластоцисты. LIF является важным модулятором имплантации, оказывая прямое воздействие на дифференцировку трофобласта. Установлено, что максимальная экспрессия LIF в эндометрии отмечается в период «окна имплантации», что позволяет отнести этот фактор к биохимическому маркеру рецептивности эндометрия E. Hasegawa и соавт. (2012) в своем исследовании показали, что у женщин с деформацией полости матки за счет субмукозных миом или полипов значительно снижена экспрессия LIFмРНК в эндометрии в период «окна имплантации» [4]. P.C. Serafini и соавт. показали, что у женщин с более высокой экспрессией LIF во время «окна имплантации» вероятность наступления беременности в программе ЭКО выше. При этом образцы эндометрия также исследовались в цикле, предшествующем стимуляции суперовуляции и хотя имеются данные об отличиях рецептивности эндометрия в стимулированном и естественном циклах, высокая иммунореактивность LIF положительно коррелировала с наступлением беременности в следующем цикле. Авторами было показано, что благоприятный прогноз наступления беременности после ЭКО ассоциируется с высоким содержанием в эндометрии LIF на фоне низкой эспрессии клаудина 4 [5].

Клаудины являются ключевыми молекулами плотных контактов эпителиальных и эндотелиальных клеток, регулирующих диффузию ионов и воды, играющие роль в формировании клеточной полярности, адгезии, дифференцировке и пролиферации. Кроме того, клаудины (в основном клаудин-5) экспрессируются в эндотелии сосудов, влияя тем самым на проницаемость сосудистой стенки и изменение функции околоклеточного стромального матрикса. В исследованиях M.M. Collins и соавт., проведенных на куриных эмбрионах, было показано, что клаудин-5 – это единственный эндотелиальный клаудин, эспрессирующийся во время развития куриного эмбриона, с начала васкуляризации. Клаудин-5 экспрессируется в большом количестве в сосудистой сети всего эмбриона [6].

Функциональную подготовку эндометрия и его готовность к имплантации обеспечивает адекватное развитие в нем сосудистой сети. VEGF-А является одним из самых важных ангиогенных факторов роста в регуляции ангиогенеза в организме и доминантным фактором в регуляции ангиогенеза в эндометрии. Взаимосвязь VEGF и семейства клаудинов может играть важную роль в подготовке эндометрия к имплантации [7].

Полученные нами данные свидетельствуют о негативном влиянии интрамуральной миомы матки (или сочетания интрамуральной и субсерозной миомы) на частоту наступления беременности, имплантации и родов в программе ЭКО по сравнению с пациентками без миомы матки. В то же время наличие миомы матки не влияло существенным образом на частоту прерывания беременности и эктопической беременности.

Результаты ЭКО у пациенток, перенесших миомэктомию, были сопоставимы с таковыми у женщин контрольной группы, за исключением частоты имплантации, которая была достоверно ниже. Частота прерывания беременности и эктопической беременности также были сопоставимы с контролем. Отметим, что частота имплантации в группе женщин с миомой матки, также как и в группе женщин после миомэктомии, была достоверно ниже, чем в контрольной группе (11,9, 16,2 и 23,9% соответственно).

Оценка рецепторного потенциала эндометрия в цикле, предшествующем попытке ЭКО, показала, что у женщин с миомой матки, так же как и у женщин, перенесших миомэктомию, имеются существенные различия содержания как морфологических, так и молекулярных маркеров рецептивности по сравнению с контрольной группой без миомы матки.

Так, количество клеток, содержащих зрелые пиноподии у женщин 1-й и 2-й групп, было достоверно ниже, чем у пациенток без патологии миометрия. Экспрессия LIF во всех исследуемых тканевых структурах была достоверно ниже как в группе с миомой матки, так и после миомэктомии.

Наоборот, экспрессия VEGF-A была существенно снижена в строме и поверхностном эпителии/железах эндометрия только в группе женщин с миомой матки, тогда как в группе пациенток после миомэктомии этот показатель был сопоставим с контролем. Определенный интерес представляют данные содержания VEGF-A и CLDN-5 в эндотелии сосудов эндометрия. Была выявлена разнонаправленная экспрессия данных маркеров, при этом более высокому уровню VEGF-A соответствовал более низкий уровень CLDN-5.

У женщин с наступившей беременностью, независимо от группы, отмечалась общая тенденция к более высокому содержанию клеток со зрелыми пиноподиями, более высокой экспрессии как LIF, так и VEGF во всех исследуемых участках эндометрия и в эндотелии. В отношении экспрессии CLDN-5 в эндотелии была выявлена обратная зависимость (экспрессия CLDN-5 была ниже у пациенток с удачной попыткой ЭКО).

Достоверные различия содержания зрелых пиноподий были получены в подгруппе пациенток с наступившей беременностью после миомэктомии (во 2-й группе). У женщин с миомой матки достоверной была разница экспрессии LIF в эпителии, VEGF в строме и CLDN-5 в эндотелии. В группе пациенток после миомэктомии достоверными были изменения экспрессии VEGF и CLDN-5 в эндотелии. В контрольной группе достоверная разница была выявлена в экспрессии LIF в строме и эпителии, VEGF – в эпителии и эндотелии и CLDN-5 в эндотелии. Таким образом, единая тенденция для всех групп была выявлена в отношении более низкой экспрессии CLDN-5 в эндотелии женщин с удачной попыткой ЭКО. Кроме того, для эндотелия также были характерны более высокие концентрации VEGF в группе после миомэктомии и в контрольной группе. Сходная, достоверно более высокая концентрация LIF при удачной попытке ЭКО была определена в эпителии женщин как с миомой матки, так и в контрольной группе.

Таким образом, проведенное нами исследование выявило достоверно более низкие показатели имплантации в группе с миомой матки и в группе после миомэктомии. Также были выявлены значимые различия содержания морфологических и молекулярных маркеров рецептивности эндометрия у пациенток программы ЭКО с миомой матки и без таковой.

Выводы

Интрамуральная миома матки (или сочетание интрамуральной и субсерозной миомы) негативно влияет на частоту наступления беременности, имплантации и родов у женщин в программе ЭКО по сравнению с пациентками без миомы матки.

Эндометрий женщин с трубно-перитонеальным бесплодием и сопутствующей миомой матки, а также женщин, перенесших лапароскопическую миомэктомию, имеет определенный рецептивный профиль, характеризующийся средним содержанием клеток с развитыми пиноподиями, слабой экспрессией LIF в строме эндометрия, его эпителиальном слое и пиноподиях, слабой экспрессией VEGF-A в строме и эпителиальном слое и умеренной экспрессией VEGF-A в эндотелии сосудов эндометрия в сочетании с выраженной экспрессией CLDN-5.

Эндометрий женщин с трубно-перитонеальным фактором бесплодия характеризуется высоким содержанием клеток с развитыми пиноподиями, выраженной экспрессией LIF во всех структурах эндометрия, умеренной экспрессией VEGF-A в строме и эпителии эндометрия, выраженной экспрессией VEGF-A в эндотелии сосудов эндометрия в сочетании с низкой экспрессией CLDN-5.

Для эндометрия пациенток с удачной попыткой ЭКО характерны: более высокий уровень клеток, содержащих зрелые пиноподии, более высокая экспрессия LIF и VEGF-A в строме и эпителиальном слое. Для эндотелия сосудов эндометрия характерно более высокое содержание VEGF-A и более низкое содержание CLDN-5.

У пациенток, перенесших лапароскопическую миомэктомию перед программой ЭКО, частота наступления беременности сопоставима с таковой у пациенток, не имеющих миому матки, что подтверждает необходимость миомэктомии при интрамуральных узлах диаметром 4 см и более.

Список литературы

  1. Horne A.W., Critchley H.O. The effect of uterine fibroids on embrio implantation. Semin. Reprod. Med. 2007; 25(6): 483–9.
  2. Arslan A.A, Gold L.I., Mittal K., Sven T.C., Belitskaya-Levy Tang M.S., Toniolo P. Gene expression studies provide clues to the pathogenesis of uteine leiomyoma: new evidence and systematic review. Hum. Reprod. 2005; 20: 852–63.
  3. Horcajadas J.A., Minguez P., Dopazo J., Esteban F.J., Dominguez F., Giudice L.C. et al. Controlled ovarian stimulation induces a functional genomic delay of the endometrium with potential clinical implications. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 4500–10.
  4. Hasegawa E., Ito H., Hasegawa F., Hatano K., Kazuka M., Usuda S., Isaka K. Expression of leukemia inhibitory factor in the endometrium in abnormal uterine cavities during the implantation window. Fertil. Steril. 2012; 97(4): 953–8.
  5. Serafini P., Silva I., Smith G., Motta E., Rocha A., Baracat E. Endometrial claudin-4 and leukemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 7: 30.
  6. Collins M., Baumholtz A., Ryan A. Claudin-5 expression in the vasculature of the developing chick embryo. Gene Expr. Patterns. 2012; 12 (3–4): 123–9.
  7. Herr D., Sallmann A., Bekes I., Konrad R., Holzheu I., Kreienberg R., Wulff C. VEGF induces ascites in ovarian cancer patients via increasing peritoneal permeability by downregulation of Claudin 5. Gynecol. Oncol. 2012; 127(1): 210–6.

Об авторах / Для корреспонденции

Мартынова Анна Евгеньевна, аспирант отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (916) 557-62-51. E-mail: Anaabrossimova@yandex.ru
Смольникова Вероника Юрьевна, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения вспомогательных технологий в лечении бесплодия ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: v_smolnikova@oparina4.ru
Демура Татьяна Александровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-23-11. E-mail: t_demura@oparina4.ru
Коган Евгения Александровна – доктор медицинских наук, профессор, руководитель 1-го патологоанатомического отделения ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (498) 438-23-77. E-mail: e_kogan@oparina4.ru

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.