Несмотря на появившуюся возможность идентификации различных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА), развивающихся при беременности или в раннем послеродовом периоде, атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) остается диагнозом исключения. Акушерский аГУС характеризуется агрессивным лавинообразным течением и крайне неблагоприятным прогнозом: смертность, по разным оценкам, достигает 42%, но при этом фульминантная скорость развития событий не может позволить бездействовать до начала таргетной терапии комплемент-блокирующим препаратом [1–3]. Сложность быстрой диагностики в акушерстве заключается и в том, что клинически аГУС и все другие ТМА дебютирует абсолютно однотипно. ТМА в акушерстве развивается фульминантно, провести дифференциальную диагностику в первые дни заболевания не представляется возможным, в связи с чем может быть упущено драгоценное время. До сих пор обсуждаются подходы ранней диагностики и быстрого выбора тактики лечения для улучшения прогноза [4–6].
Основываясь на данных литературы, а также на нашем опыте, на исключение других вариантов ТМА уходит не менее трех дней, тогда как промедление с началом терапии недопустимо. Возможно поэтому во многих странах именно плазмообмен (ПО) используется в качестве неспецифической терапевтической стратегии первого ряда для лечения всех вариантов ТМА в дебюте.
Клиническое наблюдение
Мы представляем наш успешный опыт лечения рецидива аГУС, манифестировавшего после второго родоразрешения, с помощью ПО.
Пациентка П. 1978 г.р. В анамнезе: в 2007 г. первая беременность, протекала без осложнений до 35 недель. На этом сроке впервые зарегистрирована артериальная гипертензия (АГ) 160 и 100 мм рт. ст., госпитализирована по месту жительства; при обследовании выявлена протеинурия (ПУ) 3 г/л. Начата гипотензивная терапия, без особого эффекта, родоразрешена в 36 недель путем операции кесарева сечения в связи с достижением критериев тяжелой преэклампсии; ребенок 2480 г, 47 см.
После родоразрешения отмечена олигурия менее 20 мл/час, в связи с чем взяты рутинные показатели крови через 4 часа: зафиксирована тромбоцитопения до 20 000/мкл, тяжелая анемия (гемоглобин 54 г/л), при этом уровень сывороточного креатинина (СКр) через 12 часов достиг 600 мкмоль/л, а суточная потеря белка в 500 мл суточной мочи составила 6 г. Переведена в ГНЦ РАМН, где проводился ПО и заместительная почечная терапия (всего проведено 7 сеансов диализа, 10 процедур ПО), на фоне чего в первые 3 дня прогрессировала неврологическая симптоматика, неоднократно выполнялась компьютерная томография головного мозга с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения (не подтверждено). Также в первые сутки после перевода было обращено внимание на появление петехиальной сыпи и очаг кровоизлияния на глазном дне. В течение всего периода наблюдения медленная положительная динамика, к моменту 8-й процедуры ПО – стабилизация гематологических показателей
Пациентка выписана в стадии полиурии с диурезом до 3600 мл, СКр 160 мкмоль/л. Значения ПУ в выписке не указаны. По запросу в ГНЦ – уровень ADAMTS 13 не исследован. Однако была выписана с диагнозом «тромботическая тромбоцитопеническая пурпура» (ТТП).
Далее пациентка обследована, выявлены среднепопуляционные полиморфизмы низкого тромбогенного риска (PAI++ ITGA2++). Исследованы неоднократно все значимые и дополнительные антифосфолипидные антитела (АФА) – результат отрицательный.
Последующие беременности: вторая и третья – неразвивающиеся на ранних сроках (5–6 недель).
В начале 2020 г. обратилась в ФГБУ «НМИЦ АГП им. академика В.И. Кулакова» с 4-ой беременностью в сроке 7 недель. С малых сроков получала низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах и ацетилсалициловую кислоту в дозе 150 мг. В 13 недель выполнен суточный мониторинг артериального давления, где зарегистрирована АГ максимально до 158 и 112 мм рт. ст., начала принимать метилдопу 750 мг в сутки.
С 19 недель участились эпизоды повышения АД до 150 и 100 мм рт. ст., проведена коррекция терапии (метилдопа до 2000 мг, кордафлекс-ретард 40 мг). При обследовании – ПУ 0,3 г/л, ЛДГ 184 Ед/л (норма 130–400 Ед/л), АЛТ 46 Ед/л (норма менее 40 Ед/л), АСТ 38 Ед/л (норма менее 40 Ед/л).
Сданы маркеры преэклампсии – отмечено снижение плацентарного фактора роста (PLGF) до 20 (нормальные значения 180–600), выраженное увеличение соотношения PLGF к Fms-подобной тирозинкиназе (sFlt) – 464 (норма менее 8), что позволило предположить очень ранний дебют преэклампсии.
В течение последующих двух дней – быстрое нарастание ПУ до 1,8 г/сутки, невозможность медикаментозно справиться с АГ – 180 и 120 мм рт. ст. Кроме того, появились неблагоприятные изменения по данным допплерометрии: отсутствие диастолического кровотока в артерии пуповины, реверсный кровоток в отдельных циклах, выраженная задержка роста (размер плода соответствовал сроку 17–18 недель)
Было принято коллегиальное решение о прерывании беременности: появление и нарастание ПУ до 1,8 г, бесперспективные показатели плода на фоне прогрессии АГ у пациентки с ТМА в анамнезе.
На сроке 20 недель произошел поздний индуцированный выкидыш, осложнившийся разрывом матки по рубцу, потребовавший хирургического вмешательства. Суммарная кровопотеря оценена в 800 мл. В момент прерывания АГ до 190 и 120 мм рт. ст., применены ганглиоблокаторы без особого эффекта.
Через 4 часа после прерывания беременности зарегистрирована тяжелая анемия, не соответствовавшая выраженности кровопотери (гемоглобин 60 г/л), тяжелая тромбоцитопения до 12 000/мкл, шизоцитоз 2,8% и олигоанурия с быстрым нарастанием СКр до 190 мкмоль/л. Незамедлительно начат ПО с объемом замещения 2200 мл плазмы, а также проведена коррекция анемии эритроцитарной взвесью.
На следующие сутки темп диуреза восстановился, суточный объем мочи достиг 1200 мл, концентрация гемоглобина составила 77 г/л, однако сохранялась тромбоцитопения 10 000/мкл, шизоцитоз 3,5%. С учетом того, что во время беременности уровень ADAMTS13 исследован не был, а во время первого эпизода пациентке был установлен диагноз ТТП были продолжены процедуры ПО – на вторые сутки было замещено 1800 мл.
После третьего сеанса ПО с объемом замещения 1500 мл были получены результаты обследования, исключающие другие варианты ТМА (ADAMTS 90%, АФА отрицательные).
Установлен диагноз аГУС, пациентка была внесена в регистр для начала терапии экулизумабом, до получения которого было решено продолжить ПО.
После 4-го сеанса ПО с объемом 1450 мл уровень тромбоцитов превысил 100 000/мкл, уровень ЛДГ снизился до 589 Ед/л, то есть достигнута гематологическая ремиссия. Также снизился СКр до 100 мкмоль/л.
С учетом полученной положительной динамики и задержкой в поставке препарата было принято решение продолжить процедуры ПО. Пациентка в течение последующих 3-х дней продолжила получать ПО с меньшим объемом замещения до достижения стойкой гематологической ремиссии и была выписана с уровнем тромбоцитов 325 000/мкл и СКр 84 мкмоль/л на 10-е сутки после родоразрешения.
Далее пациентка наблюдалась в НМИЦ АГиП в течение последующих 8 месяцев. На момент написания статьи уровень СКр не превышает 100 мкмоль/л, ПУ отсутствует, микроальбуминурия 10 мг/дл.
Было произведено генетическое исследование. В результате секвенирования экзома были исследованы гены, входящие в панель «аГУС» американского колледжа медицинской генетики ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics) от марта 2015 г. В гене CFHR5 хромосомы 1 выявлена мутация c.1067G>A (p.Arg356His) в гомозиготном состоянии. Данная мутация определена в ACMG, как вероятно патогенная, однако в других базах описана как вероятно доброкачественная мутация. Согласно предсказательным программам отнесена к мутациям с неизвестным клиническим значением. Мутаций в других генах, связанных с развитием аГУСа, не выявлено. С учетом того, что частота данной мутации достаточно высокая – 1,62% в общей популяции, и по современным оценкам в базах данных она с невысокой степенью патогенности, было принято решение продолжить динамическое наблюдение без начала терапии экулизумабом.
Обсуждение
Представленное нами клиническое наблюдение демонстрирует успешное лечение рецидивирующего, лавинообразного течения а-ГУС методом ПО с полным восстановлением и гематологических показателей, и функции почек. В нашей стране уже 7 лет имеется возможность антикомплементарной терапии экулизумабом, однако в данном случае во время первого эпизода такой возможности еще не было, а во втором – нам удалось обойтись без него, хотя мы были готовы к инициации терапии после исключения других вариантов ТМА, но, к сожалению, необходимо определенное время для его получения. В нашем случае терапия ПО стала жизнеспасительной дважды.
Несмотря на свою стоимость, экулизумаб стал поистине революционным препаратом в лечении аГУС [7], но начало терапии требует быстрой дифференциации аГУС от ТТП: без ПО ТМА при ТТП может быстро привести к летальному исходу, и, назначая экулизумаб, надо быть уверенным, что причиной TMA является именно избыточная активация комплемента, а не дефицит ADAMTS13. Прежде всего, ПО позволяет патогенетически обоснованно лечить возможную ТТП, восполняя дефицитный ADAMTS13. ASFA рекомендует использовать ПО при ТТП в качестве терапии 1-й линии (категория I, уровень доказательности 1А). Также к 1-й линии относятся и все случаи аГУС, которые были вызваны антителами к фактору Н (2С), при этом практически все остальные причины аГУС относятся ко II классу (терапия 2-й линии, 2С) [8, 9].
Надо отметить, что переливаемая плазма не содержит два трансмембранных белка-регулятора комплемента, которые не циркулируют в крови (мембранного кофакторного белка (MCP) и тромбомодулина), именно поэтому наличие мутации MCP в ASFA указано, как противопоказание к ПО (IV категория, 1С). Однако эти пациенты имеют более благоприятный прогноз, чем пациенты с мутацией фактора H, или даже в отсутствие мутаций. И отнесение этой категории больных к классу IV объяснено еще и тем, что ремиссия достигается примерно у 90%, как без ПО, так и с ПО.
ПО также позволяет удалить дефектные белки-регуляторы комплемента, когда, например, мутация приводит к циркуляции белка с нарушенными свойствами. Большинство мутаций комплементарных регуляторов, о которых сообщалось в случаях аГУС, связаны именно с продукцией дефектного белка, удалить который под силу ПО. Наша пациентка выполнила генетическое исследование комплемента впоследствии, поэтому можно дополнительно связать ее плазмочувствительность с наличием мутации не трансмембранных белков. Кроме этого, ПО удаляет и другие триггеры для активации комплемента, эндотелиальной дисфункции и гиперагрегации тромбоцитов (например, цитокины), а также «отходы продуктов» комплементарного шторма [10]. Кроме того, ПО способствует прекращению тромбообразования в сосудах микроцируляторного русла за счет введения естественных компонентов плазмы, обладающих протеолитической активностью в отношении сверхкрупных мультимеров фактора Виллебранда, антикоагулянтов и компонентов системы фибринолиза.
Эффект плазмотерапии ретроспективно оценить крайне трудно из-за редкости болезни и сложности в стандартизации параметров ПО (например, как правильно выявить корреляцию со временем начала лечения и установления диагноза аГУС, восполнением плазмой или альбумином, кратностью процедур, объемом восполнения свежезамороженной плазмой, частотой и продолжительностью). С появлением С5 ингибитора не осталось перспектив на проведение рандомизированных контролируемых испытаний эффективности плазмотерапии при аГУС.
Чувствительность к ПО обычно оценивается нарастанием количества тромбоцитов и прекращением гемолиза (нормализацией ЛДГ и уровней гаптоглобина). Плазмотерапия может не спасти почечную функцию [10–12], несмотря на достижение гематологической ремиссии, особенно если начало лечения было отсрочено и/или ТМА запустила необратимое поражение канальцев. Следовательно, ответ на ПО может быть полным (гематологическая и почечная ремиссия) или частичным (только гематологическая ремиссия).
В нашем случае в клинической картине в дебюте болезни, действительно, на первый план выходило поражение почек, однако во второй раз оно не достигало того уровня, при котором, согласно критериям Coppo [13], можно было бы сразу заподозрить аГУС. Более того, когда на вторые сутки уровень тромбоцитов снизился до 10 000/мкл, мы все же думали о возможной ТТП, тогда как первый раз уровень ADAMTS 13 исследован не был [14]. Поэтому столь раннее начало плазмотерапии было оправдано со всех сторон. Даже после инициации ПО нозологический диагноз оставался неясным в течение нескольких дней. До начала ПО мы взяли образцы крови для исследования активности ADAMTS-13 и повторили исследования на АФА. У нашей пациентки результат ADAMTS13 был получен, когда появились первые признаки положительной и гематологической, и «почечной» динамики, активность фермента составила 90%, что позволило сузить диагностический поиск. Отрицательный результат во всех трех классах АФА позволил нам отвергнуть диагноз катастрофического АФС. Возможный HELLP-синдром опровергла манифестация катастрофы уже после родоразрешения и длительность ее более 48–72 часов до полного восстановления.
Таким образом, методом исключения был установлен диагноз аГУС, в клинической картине которого помимо тяжелых гематологических проявлений были признаки поражения почек. Помимо ПО проводилась антигипертензивная, антикоагулянтная и антибактериальная терапия, переливалась эритроцитарная взвесь в связи с анемией.
По данным литературы, ярко выраженное повреждение почек отмечалось у всех пациентов с аГУС, при этом более 50% в последующем требовали диализа, а более 25% нуждались в трансплантации почки. Экулизумаб предотвращал именно неблагоприятные почечные исходы. В нашем случае во время рецидива аГУС выраженность острого почечного повреждения была не столь агрессивна, максимальный уровень креатинина не превышал 200 мкмоль/л. Вероятно, именно умеренная выраженность почечной дисфункции с быстрой положительной динамикой и позволила нам воздержаться от использования С5-ингибитора экулизумаба. Именно поэтому, быстрая инициация ПО и позволила добиться таких впечатляющих результатов в виде полного восстановления функции почек. Мы уже описывали случай полного регресса органной дисфункции при изолированном проведении ПО у пациентки с аГУС. По-видимому, тактика раннего ПО все же позволяет быстро справиться с лавинообразной ТМА [15] В Испанских рекомендациях 2018 г. указано, что все пациенты с ТМА нуждаются в инициации ПО в течение первых 4–8 часов. Во всех случаях вторичной ТМА ПО используется в качестве вспомогательной терапии. Рядом исследователей доказана эффективность ПО при HELLP-синдроме (III класс ASFA, 2С при старте после родов, IV класс при старте до родов). Очевидно, такая тактика позволяет прервать в целом ряде случаев развитие аГУС. Данные правила проведения терапевтического ПО при всех видах ТМА регламентированы ASFA. Подходы разрабатывались для ТТП, однако при лечении других ТМА ASFA рекомендует придерживаться этих же правил. Следует отметить, что данные литературы говорят о том, что внезапное прекращение ПО может привести к ранним рецидивам болезни по сравнению с постепенным «отлучением» от ПО по достижении гематологической ремиссии. Именно поэтому мы продолжали ПО при достижении гематологической ремиссии в течение последующих 2–3 дней с меньшим объемом эксфузии и замещения свежезамороженной плазмой. Возможно, с постепенным «отлучением» связано и то, что по достижении «холодного» периода ТМА, рецидивов болезни отмечено не было [16, 17].
В настоящее время пациентка не планирует беременность, признаков активности ТМА нет, функция почек восстановлена, в связи с чем вопрос о назначении экулизумаба на данный момент не стоит.
Заключение
Различные варианты акушерских ТМА молниеносны в своем развитии и представляют собой жизнеугрожающее состояние, в связи с чем наиболее актуальным является вопрос о своевременном начале необходимой терапии. Представленное наблюдение двух эпизодов аГУС, с одной стороны, демонстрирует особенности клинических проявлений аГУС, ассоциированного с беременностью, с другой стороны, – сложности выбора тактики лечения и трудности быстрой дифференциальной диагностики даже при уже одном эпизоде ТМА в анамнезе. Кроме этого обсуждены рекомендованные схемы лечения, а также возможность благоприятного исхода при своевременной инициации плазмотерапии, которая является методом терапии первой линии при возникновении симптомов любого из вариантов ТМА.
