Анемия является одним из наиболее часто встречающихся патологических состояний во время беременности и послеродового периода. В зависимости от степени индустриального развития страны частота анемии у беременных колеблется от 5,7 до 75%, составляя в среднем 41,8%. Это означает, что ежегодно 56 млн женщин во всем мире нуждаются в лечении в связи с анемией [33]. При этом частота анемии многократно возрастает от I триместра беременности к III.
Наиболее неблагоприятными в отношении распространенности анемии у беременных являются регионы Африки (55,8%), Азии (41,6%), Латинской Америки с Карибскими островами (31,1%) и Океании (30,4%). Однако и в относительно благополучных регионах, таких как Западная Европа, анемия встречается почти у каждой пятой беременной (18,7%) [34]. В Российской Федерации в последние годы частота встречаемости анемии во время беременности возрастала, и в настоящее время она составляет 35% [5, 7].
На фоне анемии нарушается перенос и депонирование кислорода, что затрудняет обеспечение жизненно важной функции – дыхания и ведет к метаболическому дисбалансу. При анемии во время беременности в 3–4 раза возрастает частота преждевременных родов и плацентарной недостаточности, в 2–3 раза – аномалий родовой деятельности и кровотечений в родах, в 2 раза – инфекционно-воспалительных осложнений в послеродовом периоде [2, 8, 11, 28].
Железодефицитная анемия (ЖДА) является наиболее частой формой анемии у беременных, на ее долю приходится более 90%. Женскому организму необходимо 1,5–1,7 мг железа в сут, а при повышенной потере железа, например во время беременности, при повышенном объеме менструальных кровопотерь и т. д. потребность возрастает. Во время беременности потребность в железе возрастает с 0,8 мг/сут в I триместре до 6–7 мг/сут во второй ее половине [23].
Для обеспечения потребностей развивающегося плода беременной необходимо затратить около 300 мг железа. За время нормально протекающей беременности естественные потери этого микроэлемента составят около 200–300 мг, еще около 500 мг требуется на обеспечение физиологического усиления эритропоэза, 200–250 мг теряется во время родов. В течение всей беременности при нормальном питании здоровая женщина получает с пищей около 700–800 мг железа. Следовательно, еще необходимо использовать 400–500 мг железа, которые расходуются из депо. В связи с этим даже незначительный латентный дефицит железа, предшествовавший наступлению беременности, представляет опасность быстрого истощения депо и развития осложнений во время беременности.
Обычно при постановке диагноза анемии у беременных опираются на рекомендованную ВОЗ нижнюю границу уровня гемоглобина в 110 г/л. Однако число женщин с низким резервом железа (уровень сывороточного ферритина менее 12 мкг/л) с 15 до 24 нед беременности увеличивается в 6 раз и продолжает возрастать к родам. При этом у подавляющего большинства женщин (90%) уровень гемоглобина выше 110 г/л, что определяет недооценку железодефицитного состояния [33].
Недостаток железа отражается как на внутриутробном, так и внеутробном развитии ребенка. При нормальном течении беременности у здоровой женщины ионы железа транспортируются через плаценту активно. Однако при недостатке поступления железа к плоду вследствие исходного дефицита у матери, сниженном транспорте и усвоении при плацентарной недостаточности, осложнениях беременности его накопление в депо происходит недостаточно.
При дефиците железа у матери ребенок, находящийся на грудном вскармливании, продолжает испытывать недостаток его поступления. Для таких детей характерны большая потеря массы тела после рождения и медленное восстановление, нарушения отпадения пуповинного остатка и эпителизации пупочной ранки, более высокая частота инфекционно-воспалительных заболеваний. При ЖДА у матери, частота анемии у детей в возрасте одного года достигает 68%, что неблагоприятно отражается на их умственном и моторном развитии, снижает сопротивляемость организма к инфекциям.
Цикл эритропоэза является длительным процессом и поэтому для обеспечения стабильно нормального уровня гемоглобина при лечении ЖДА во время беременности необходим продолжительный прием препаратов для последовательного обеспечения ее купирования, насыщения депо (восстановления запасов) и поддерживающей терапии. Кроме того следует учитывать, что находящееся в пище железо усваивается только на 10–20%, поэтому необходимо увеличение количества поступающего в организм железа в 5–10 раз, чтобы обеспечить суточную потребность [4].
В связи с высокой частотой и тяжестью осложнений ЖДА с целью медикаментозной профилактики ВОЗ рекомендует рутинно назначать 60 мг железа и 400 мг фолиевой кислоты ежедневно с 12 нед беременности и до срока родов. При развитии анемии дозу железа увеличивают в два раза (UNICEF/UNU/WHO, 2001). В стандарте наблюдения за течением нормальной беременности (амбулаторно-поликлиническая помощь) Минздравсоцразвития России (№ 662, 2006 г.) предусматривается использование железосодержащих препаратов (таких как железа гидроксид полимальтозат или фумарат) в терапевтической дозе на протяжении 1–3 мес. В некоторых странах разработаны программы профилактики анемии во время беременности, основанные на еженедельном приеме железа (обычно 60 мг) и фолиевой кислоты (обычно 2,8 мг) по 3 мес с полугодовым интервалом женщинами репродуктивного возраста, имеющими сохраненный меструальный цикл; ежедневном приеме железа и фолиевой кислоты (30 мг и 0,4 мг) с ранних сроков беременности в регионах, где анемия не является распространенной проблемой, и ежедневном приеме 60 мг и 0,4 мг железа и фолиевой кислоты – там, где ЖДА встречается часто [17, 19]. В завершение программы рекомендуется продолжение приема препарата в течение 6 мес после родов.
В настоящее время наиболее распространенной формой профилактики и лечения железодефицитных состояний и анемии является пероральный прием железосодержащих препаратов. В большинстве наблюдений парентеральный путь не имеет преимуществ усвоения и показан при нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте или необходимости срочного насыщения организма железом (тяжелая форма анемии, прогрессирующие нарушения, предстоящая кровопотеря). Наиболее часто для парентерального введения используют железа (III) гидроксид сахарозный или полимальтозный комплекс [10, 12, 31]. Внутримышечное и внутривенное введение препаратов железа может сочетаться с аллергическими реакциями, вплоть до анафилактического шока, болями и нарушениями окраски кожи в месте инъекции, головными болями и венозными тромбозами [15, 16, 27].
Расчет необходимой дозы препарата осуществляют в зависимости от запаса железа в депо по уровню сывороточного ферритина (SF) 1 мкг/л SF=8 мг железа. Нормальное содержание ферритина у здоровых женщин 32–60 мкг/л, что соответствует 356–480 мг железа в депо. При уровне ферритина свыше 60 мкг/л прием препаратов железа не показан. Границей, определяющей явный дефицит железа, является уровень ферритина менее 12 мкг/л. В то же время многие исследователи критически низким уровнем или даже отсутствием запаса железа у беременных считают содержание сывороточного ферритина менее 20–30 мкг/л [22, 33]. При таком подходе число женщин, которым показан прием препаратов железа при подготовке и на протяжении беременности, возрастает.
Препараты для лечения ЖДА могут быть отнесены в одну из двух групп: двухвалентного или трехвалентного железа. Первыми появились препараты в виде солей двухвалентного железа: сульфата, фумарата, глюконата, хлорида железа. Широкая распространенность препаратов на основе солей двухвалентного железа обусловлена в первую очередь высокой степенью растворимости и диссоциации, что и определяет хорошее всасывание в кишечнике.
Вместе с тем пероральный прием железосодержащих препаратов нередко сопровождается побочными явлениями. Наиболее распространенными из них являются металлический привкус во рту, тошнота, рвота, боли в животе, запор или диарея. Реже встречаются такие побочные проявления, как гипотензия и геморрой [11]. Обычно эти побочные проявления зависят от дозы и проявляются при приеме натощак.
Кроме того, было обнаружено, что применение солевых препаратов железа (II), особенно с профилактической целью (перорально), сопровождается нарастающим оксидативным стрессом [13, 29].
Для снижения частоты и степени выраженности побочных эффектов солевых препаратов железа (II) беременные вынуждены принимать их вместе с пищей. Однако совмещение приема железа и пищи не рекомендовано инструкцией по применению, так как нарушает всасывание лечебного препарата. Особенно неблагоприятно для усвоения препаратов железа сочетание с жирной пищей, молочными продуктами, кофе и, особенно, чаем. Также абсорбцию железа нарушает его сочетание с кальцием.
В попытке избежать побочных эффектов препаратов железа предлагаются альтернативные режимы приема, в том числе прерывистые или низкодозированные, но они более эффективны как превентивные, а не лечебные схемы [25, 27].
Так как одной из главных причин плохой переносимости препаратов железа являются свободные ионы, входящие в их состав и освобождающиеся при всасывании простой соли в желудочно-кишечном тракте, то в последние годы все большее распространение получают не ионные препараты железа – трехвалентное железо в соединении с веществом большой молекулярной массы. К таким препаратам относится железа (III) гидроксид полимальтозат. В связи с большой молекулярной массой гидроксид полимальтозат диффундирует через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта в 40 раз медленнее, чем двухвалентное железо, которое проникает по градиенту концентрации. Структура комплекса подобна таковой у естественного соединения железа – ферритина, и железо данного комплекса абсорбируется только путем активного всасывания, в основном в двенадцатиперстной и тощей кишке. Железо-связывающие белки, находящиеся на поверхности кишечного эпителия, поглощают железо (III) из комплекса посредством конкурентного обмена лигандами. Механизм активного всасывания не допускает передозировки или интоксикации препаратом. Комплекс железа (III) гидроксид полимальтозат стабилен, в физиологических условиях не высвобождает ионы железа и не обладает прооксидантными свойствами, присущими солям железа (II). Этими качествами объясняется меньшая частота побочных эффектов и более высокий уровень приемлемости препаратов на его основе. В отличие от солей железа компоненты пищи не снижают биодоступность железа в полимальтозном комлексе [18], и поэтому препараты железа (III) гидроксид полимальтозата можно принимать с пищей, что не только не снижает, но увеличивает его усвоение [9].
Сравнивая эффективность сульфата железа (II) с таковой гидроксид полимальтозного комплекса (III) у детей от 1 до 6 лет, A.V. Bopche и соавт. (2009) указали на более высокий прирост уровня гемоглобина у детей, получавших двухвалентное железо. Однако частота побочных эффектов составила 17% против 7,6% у комплекса трехвалентного железа. При этом частота гастроинтестинальных побочных эффектов у сульфата железа была в 2,5 раза выше [14].Подобные результаты были получены B. Yasa и соавт. (2011), которые при изучении эффективности, переносимости и приемлемости лечения сульфатом железа обнаружили, что его применение также более чем в два раза чаще сопровождалось побочными эффектами, чем при приеме гидроксид полимальтозного комплекса (ГПК). При этом для сульфата железа было характерным более частое сочетание нескольких побочных гастроинтестинальных эффектов (тошноты, запора, болей в животе, рис. 1) [35]. В результате приемлемость ГПК по шкале Wong-Baker оказалась достоверно лучше (1,63±0,56 против 2,14±0,75; p=0,001, рис. 2).
В другом исследовании, проведенном у взрослых, при отсутствии различий в уровнях гемоглобина, достигнутых в течение 2 мес лечения, частота побочных эффектов в группе пациентов, получавших лечение сульфатом железа, составила 34,1%, тогда как у принимавших ГПК железа в эквивалентной дозе она была в 2 раза ниже (14,9%; p<0,001) [31].
Проводя мониторирование протокола ведения больных «Железодефицитная анемия», Н.И. Некрасова и соавт. (2009) показали, что частота запоров и дискомфорта в области эпигастрия была в более чем в 3–10 раз выше при приеме препарата на основе сульфата железа, чем гидроксид полимальтозата. При этом в связи с выраженностью побочных эффектов 14% больных отказались от дальнейшего лечения сульфатом железа. В результате, несмотря на бóльшую стоимость, лечение ГПК железа оказалось экономически оправданным, особенно при сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта.
Исследование эффективности пероральной формы ГПК железа (III) (200–300 мг/сут) в лечении ЖДА различной степени тяжести у беременных показало, что первые признаки коррекции анемии появляются уже в конце первой нед лечения. В первую очередь это отмечалось у женщин с легкой степенью анемии, у которых в 15% процентах случаев был достигнут нормальный уровень гемоглобина. Кроме того, в большинстве наблюдений при легкой анемии и у каждой третьей женщины с анемией средней тяжести было отмечено появление ретикулоцитоза [1]. Следует отметить, что улучшение клинических данных несколько опережало гематологические показатели. Через две нед показатели гемоглобина нормализовались у 39,4% женщин, а через 28 дней только у 9,09% сохранились признаки анемии, при этом у одной беременной низкий уровень гемоглобина не соответствовал нормальным значениям ферритина, что указывало на отсутствие дефицита железа. Профилактическое назначение 100 мг ГПК железа (III) в группе риска позволило предупредить развитие ЖДА у 87% женщин группы риска этого осложнения.
Эффективная профилактика и лечение при железодефицитном состоянии сочетались с благоприятными клиническими результатами: быстрой динамикой разрешения клинических проявлений анемии, меньшей частотой фетоплацентарной недостаточности и преэклампсии.
В исследовании сходного дизайна В.А. Бурлева и соавт. (2006) было показано, что прием 100 мг железа в составе ГПК беременными с латентным дефицитом железа позволяет поддерживать необходимые уровни сывороточного железа, ферритина при отсутствии изменений содержания трансферрина и коэффициента насыщения трансферрина железом. Прием 200–300 мг железа при ЖДА позволял достоверно повысить уровни сывороточного железа, ферритина и повысить коэффициент насыщения трансферрина железом.
В 2011 г. были получены результаты многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования эффективности и безопасности полимальтозного комплекса и сульфата железа у беременных с ЖДА [24]. Результаты показали, что после приема эквивалентных доз препаратов железа (III и II) прирост показателей гемоглобина на 60-й и 90-й дни лечения был одинаковыми, тогда как концентрация ферритина оказалась выше в группе женщин, принимавших полимальтозат железа. Комплаентность (по числу возвращенных упаковок препаратов) была достоверно хуже в группе принимавших сульфат железа (1,53 против 2,97; р=0,015). Наконец, частота побочных эффектов также оказалась достоверно выше при лечении солью двухвалентного железа (29,3 против 56,4%; р=0,015; рис. 3).
Сукцинат и глюконат железа, так же как сульфат, показывают высокую скорость восстановления уровня гемоглобина, однако уступают ГПК в переносимости [20, 21]. В экспериментальном исследовании сравнение сульфата, аминохелата и ГПК железа показало, что последний обладает наименьшей токсичностью в отношении тканей желудочно-кишечного тракта [31]. Также более высокую переносимость, лучшую абсорбцию и предсказуемость гематологического ответа показал ГПК по сравнению с фумаратом железа [26].
Таким образом, при одинаковой клинико-лабораторной эффективности с солями двухвалентного железа, препараты трехвалентного железа в составе ГПК показывают более высокую степень переносимости, что при отсутствии риска передозировки и необходимости соблюдения режима приема препарата натощак повышает степень их комплаентности и расширяет возможности применения в профилактике и лечении железодефицитных состояний у беременных.
