Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) продолжает оставаться одной из серьезных проблем последних десятилетий. Несмотря на современные фундаментальные научные исследования, определившие новые тренды в этиологии и патогенезе заболевания, достаточно традиционными остаются подходы к диагностике и лечению ВВК.
ВВК по-прежнему занимает одно из первых мест в структуре воспалительных заболеваний женских половых органов, например, 30–45% всех инфекционных поражений влагалища [1]. Несмотря на прекращение его официальной регистрации с 1999 года, данные о повышении частоты встречаемости, об увеличении его доли в общей картине гинекологической патологии активно обсуждаются и не вселяют оптимизма [2].
В настоящее время известно достаточно много разнообразных предрасполагающих факторов к развитию этого заболевания, как эндогенных, так и экзогенных: нарушение обмена веществ, в первую очередь углеводного и жирового; сопутствующая патология эндокринной системы; хронические воспалительные заболевания женской половой сферы, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы; гематологические заболевания; ВИЧ-инфекция; длительный и бесконтрольный прием антибактериальных, цитостатических, глюкокортикостероидных препаратов, гормональных контрацептивов; химио- и лучевая терапия; ношение тесного синтетического белья; использование ежедневных гигиенических прокладок, различных влагалищных спринцеваний, дезодорантов; курение, злоупотребление алкоголем, употребление наркотических веществ и многие другие [3].
Развитие острого ВВК всегда сопровождается выраженными субъективными симптомами (мучительным зудом, нередко – выраженным жжением, болезненным мочеиспусканием, болезненными половыми контактами), что, безусловно, снижает качество жизни женщины и ее работоспособность. Важной клинической особенностью заболевания является сочетание кандидоза нижнего отдела гениталий у женщин с развитием уретрита, уретроцистита, пиелонефрита, поражением органов малого таза [4, 5]. Известно, что в структуре ВВК постепенно увеличивается доля хронических форм заболевания, что, в частности, связывают с изменением этиологии заболевания и возрастанием роли Candida non-albicans в его развитии [6]. В литературе обсуждается возможность угрозы гематогенной диссеминации грибов рода Candida при глубоком проникновении их в подслизистый слой и сосуды [7]. В связи с наличием у Candida albicans общих антигенов с почками, кожей, слизистой оболочкой влагалища и желудочно-кишечного тракта у определенной категории пациентов существует опасность развития аутоиммунного процесса [8].
В настоящее время во весь рост встает еще одна важная проблема, касающаяся снижения чувствительности грибов рода Candida к антимикотикам, в частности к азоловым препаратам, которые являются самыми широко назначаемыми лекарственными средствами при ВВК и занимают первые строки во всех рекомендациях по лечению ВВК [2, 9, 10]. Тем не менее, к препаратам группы азолов в настоящее время также увеличивается резистентность грибов рода Candida [11].
Поэтому поиск новых препаратов с более совершенным механизмом действия весьма актуален, так как позволяет расширить арсенал терапевтических средств в непростой ситуации снижения активности антимикотиков.
К относительно новым для России препаратам относится фентиконазол – производное имидазола, активное против грибов рода Candida и дерматофитов [12, 13]. Фентиконазол с 1986 г. разрешен для использования при лечении ВВК. Европейский опыт его клинического применения при ВВК насчитывает 30 лет. В России препарат зарегистрирован в форме 2% крема и вагинальных капсул, содержащих 600 и 1000 мг препарата. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в Европе, показаны преимущества и более высокая терапевтическая эффективность фентиконазола по сравнению с клотримазолом у пациенток с ВВК [14, 15].
В исследованиях, проведенных с участием 72 женщин с ВВК, продемонстрирована высокая (92%) терапевтическая и микробиологическая эффективность одной вагинальной капсулы фентиконазола 600 мг через 7 дней после его введения, а также отмечена хорошая переносимость препарата: системные или местные побочные реакции не развились ни у одной пациентки [16].
Препарат в последнее время активно изучается и в России. По данным П.Р. Абакаровой и соавт., терапевтическая эффективность фентиконазола при остром ВВК в дозе 600 мг интравагинально дважды с интервалом в 3 дня составила 96,7% [17]. Результаты изучения эффективности фентиконазола в виде 2% влагалищного крема при остром ВВК у 30 женщин репродуктивного возраста, проведенные Л.С. Логутовой и соавт., также продемонстрировали клиническое и этиологическое выздоровление у 96,7% [18].
Научное изучение механизма действия фентиконазола, проведенное ранее в Европе, показало, что препарат ингибирует синтез эргостерола, повышая проницаемость клеточной стенки гриба, разрушает лизосомы и высвобождает лизосомальные ферменты, что приводит к саморазрушению грибковой клетки. Так действуют все имидазолы. Однако в механизме действия фентиконазола выявлен еще и другой, патогенетически очень важный момент: ингибирование синтеза аспартата кислой протеиназы, играющей основную роль в адгезии грибов к влагалищному эпителию, их пенетрации в эпителиальные клетки и последующей инвазии. Этот механизм действия фентиконазола уникален и не свойствен ни одному из препаратов имидазолового ряда [19]. Оптимальная среда для адекватной антимикотической активности фентиконазола – кислая, что соответствует условию развития истинного ВВК. Кроме того, фентиконазол характеризуется длительным ингибирующим действием (в течение 48–72 ч после аппликации) и низким уровнем системной абсорбции, а также хорошей переносимостью и безопасностью [14, 15, 20].
Все вышеперечисленные преимущества фентиконазола дали нам основание провести собственное исследование с целью изучения его эффективности при остром ВВК.
Материал и методы исследования
Изучение эффективности препарата фентиконазол (ломексин, Recordati) при лечении пациенток с острым ВВК проводилось на клинической базе кафедры дерматовенерологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет Минздрава России.
Под нашим наблюдением находились 111 пациенток с острым ВВК. Их клиническое обследование включало: cбор жалоб на момент первичного приема; сбор анамнеза заболевания и жизни; учитывались ранее перенесенные заболевания, сопутствующая патология. У каждой пациентки проводили анализ факторов, предрасполагавших к развитию ВВК. Объективное обследование пациенток включало осмотр наружных половых органов, осмотр шейки матки и влагалища в зеркалах, пальпацию половых органов, определение рН, аминотеста, а также забор клинического материала для лабораторного исследования.
На этапе лабораторного исследования проводили микроскопию нативных и окрашенных метиленовой синью и по Грамму препаратов из отделяемого влагалища, уретры, цервикального канала. Выявление возбудителей инфекций, передающихся половым путем (T. vaginalis, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, M. genitalium, Herpes Simplex Virus, Human Papilloma Virus) проводили методом полимеразной цепной реакции. Обследование на наличие сифилиса проводилось с использованием реакции микропреципитации. Четырнадцати пациенткам с симптомами цервицита, сопровождавшегося скудными выделениями из цервикального канала, проводили культуральное исследование цервикального отделяемого для изучения микробиоценоза.
Основным критерием включения пациенток в группу наблюдения был установленный диагноз острого ВВК, отсутствие у больных хронического ВВК, декомпенсированного сахарного диабета, онкологических и гематологических заболеваний, а также другой тяжелой сопутствующей патологии, требующей постоянного применения антибактериальной, иммуносупрессивной, химио-, лучевой терапии, отсутствие беременности, отсутствие патогенных и других условно-патогенных микроорганизмов.
Пациентки были разделены на 2 группы. На первом этапе исследования 54 больные с острым ВВК (1-я группа) получали 600 мг фентиконазола в форме влагалищной капсулы однократно на ночь. После анализа результатов лечения и, в частности, его неудач провели второй этап исследования, в ходе которого 57 больных с острым осложненным ВВК (2-я группа) получали 600 мг фентиконазола интравагинально дважды: на 1-е и 4-е сутки (на ночь).
Контроль излеченности проводили у первой группы пациенток на 4-й и 10-й день после окончания лечения, у пациенток второй группы – через 10 дней после окончания лечения с использованием клинического обследования и микроскопии отделяемого мочеполового тракта. При сохранении клинических симптомов воспаления со стороны урогенитального тракта назначали системные антимикотики.
Результаты и обсуждение
111 женщин с острым ВВК (от 15 лет до 51 года) по возрастным группам распределились следующим образом: до 20 лет – 14 пациенток, от 21 до 30 лет – 49, от 31 до 40 лет – 34, от 41 года – 14. Большинство составили 83 женщины в возрасте от 21 до 40 лет (74,8%).
Из факторов, предрасполагающих к развитию ВВК, преобладали: в 1-й группе – использование ежедневных гигиенических прокладок у 33 (61,1%) женщин, ношение тесного синтетичского белья – у 21 (38,8%), недавний прием антибиотиков по поводу сопутствующих заболеваний – у 15 (27,7%), длительный прием оральных контрацептивов – 12 (22,2%), курение – у 15 (27,8%) женщин; во 2-й группе – использование ежедневных гигиенических прокладок и ношение тесного синтетического белья – у 44 (77,2%), курение – у 27 (47,4%), длительный прием оральных контрацептивов – у 12 (21,1%), недавний прием антибиотиков по поводу сопутствующих заболеваний – у 3 (5,3%), прием алкоголя – у 1 (1,8%).
Из сопутствующей патологии у 7 пациенток первой группы выявлены хронические воспалительные заболевания, у большинства из них – в различных сочетаниях: болезни мочевыводящей системы – у 3 (5,6%), желудочно-кишечного тракта – у 3 (5,6%), дыхательной системы – у 2 (3,7%).
У 3 женщин выявлена киста яичника, у 2 – патология эндокринной системы.
У 18 (31,6%) пациенток второй группы выявлены хронические гинекологические заболевания: эндометриоз – у 14,1%, цервицит – у 8,8%, эктопия шейки матки – у 3,5%, поликистозные яичники, киста яичника и миома матки – по 1,8%. Нарушения менструального цикла отмечали 13 женщин (22,8%). Различные эндокринные нарушения выявлены у 4 (7,0%) пациенток, заболевания желудочно-кишечного тракта – у 4 (7,0%), ВИЧ-инфекция – у 3 (5,3%).
Давность воспалительного процесса в области наружных половых органов варьировала от 2 до 7 суток. Субъективные симптомы были традиционны для острого ВВК и характеризовались интенсивным зудом – у 84 (75,7%), жжением – у 69 (62,2%), диспареунией – у 56 (50,5%), обильными выделениями из половых путей – у 54 (48,6%) больных, выраженной болезненностью при мочеиспускании – у 16 (14,4%), ноющими болями внизу живота – у 6 (5,4%).
При объективном обследовании у всех 111 пациенток установлены симптомы вульвита, очевидно, носившего вторичный характер: отечность, гиперемия малых, реже – больших половых губ, области входа во влагалище, клитора, задней спайки, а также наслоения выделений, чаще творожистого характера. При исследовании влагалища выявлены: яркая гиперемия –
у 101 (91,0%) пациентки и выраженная отечность стенок влагалища – у 96 (86,5%), чаще – обильные (у 57 – 51,4%) или умеренные (у 54 – 48,6%) выделения из влагалища; по характеру выделений превалировали творожистые – у 61 (55,0%) пациентки. Объективные симптомы уретрита более чем у половины больных характеризовались гиперемией (у 66 – 59,5%), сопровождавшейся у большинства отечностью (у 54 – 48,6%) губок уретры. У 31 (27,9%) женщины установлены симптомы цервицита с гиперемией и незначительной отечностью влагалищной части шейки матки, а также с творожистым «налетом». У 14 пациенток из цервикального канала имелось скудное отделяемое, а наружный зев канала был гиперемирован и отечен.
У всех пациенток при микроскопии влагалищного отделяемого выявлено наличие элементов дрожжеподобных грибов – бластоспор и псевдомицелия, сопровождавшихся лейкоцитозом от 25 до 50 нейтрофилов в поле зрения, наличием повышенного количества эпителиальных клеток. У 24 из 66 пациенток с симптомами уретрита в уретре было выявлено повышенное количество лейкоцитов – более 10 клеток в поле зрения. Ни у одной пациентки возбудители инфекций, передающихся половым путем, не выявлены. У 14 пациенток с симптомами цервицита в результате культурального исследования отделяемого цервикального канала на 5-е сутки обследования были выявлены E. faecalis, E.coli, St. aureus, St. epidermidis в концентрации более104 КОЕ/мл.
При контроле излеченности у 47 (87,0%) пациенток первой группы констатировано клиническое и этиологическое излечение на 4-й день после приема фентиконазола.
У 7 женщин первой группы на 4-е сутки от начала лечения сохранялись воспалительные симптомы в области влагалища (умеренная гиперемия без отечности, скудные выделения в заднебоковых сводах влагалища, преимущественно сметанообразного характера, у 3 пациенток – периодический умеренный зуд). При микроскопии выделений из влагалища у всех 7 пациенток выявлены бластоспоры, у 3 – повышенное количество лейкоцитов (до 30 клеток в поле зрения). Микроскопия уретрального отделяемого соответствовала норме.
Анализ анамнестических данных указанных 7 больных показал, что у всех имелись хронические воспалительные заболевания со стороны мочеполового тракта, дыхательной системы или желудочно-кишечного тракта, у 6 из них – сопутствующий неспецифический (аэробный) цервицит. Пять пациенток постоянно использовали ежедневные гигиенические прокладки и постоянно носили тесное синтетическое белье. 4 женщины отметили длительный прием антибактериальных препаратов за 2–3 недели до развития ВВК, у 3 выявлены профессиональные вредности: работа медицинской сестры в процедурном кабинете (у 2) и кондитера (у 1). У каждой из 7 женщин эти факторы констатированы по нескольку в различных сочетаниях, то есть у каждой из больных этой группы имелся осложненный острый ВВК. В связи с сохранением воспалительных симптомов со стороны влагалища и бластоспор при микроскопии этим пациенткам в день клинико-лабораторного контроля (на 4-й день после первого введения фентиконазола) назначали повторное введение влагалищной капсулы препарата. Шести пациенткам с выявленным аэробным цервицитом параллельно с фентиконазолом был назначен амоксициллина клавуланат в соответствующих дозировках на 5 дней. На 10-й день после окончания лечения при проведении повторного клинико-лабораторного контроля у всех семи пациенток констатирован регресс кандидозного вагинита при отсутствии элементов дрожжеподобных грибов и повышенного количества лейкоцитов во влагалище. У 6 пациенток, получавших амоксициллина клавуланат, регрессировали симптомы цервицита.
Анализ результатов лечения у пациенток первой группы показал, что у всех 47 (100%) больных с острым неосложненным ВВК после применения одной капсулы фентиконазола наступило клиническое и микробиологическое выздоровление. У 7 пациенток с выявленным осложненным острым ВВК, получившим 2 капсулы фентиконазола на курс лечения, также наступило клиническое и микробиологическое выздоровление.
Данные, полученные в ходе первого этапа исследования, позволили нам предположить, что пациенткам с осложненным острым ВВК целесообразно назначать 2 капсулы фентиконазола на курс лечения с 3-дневным перерывом, что подтвердилось в ходе второго этапа исследования: клиническая и этиологическая эффективность указанного курса лечения составила 95,5% (55 пациенток) на 10-й день после окончания терапии.
У 2 женщин второй группы сохранялись зуд, воспалительные симптомы в области влагалища: умеренная гиперемия, выделения сметанообразного характера. При микроскопии выделений из влагалища выявлены бластоспоры и нити мицелия.
Анализ анамнестических данных этих пациенток показал, что они постоянно носили тесное синтетическое белье, а одна из женщин постоянно использовала ежедневные гигиенические прокладки. Кроме того, у обеих пациенток в анамнезе имелись хронические воспалительные заболевания со стороны мочеполового тракта (цервицит, эрозия шейки матки), нарушение менструального цикла, патология эндокринной системы (узел щитовидной железы), длительный прием контрацептивов, нарушение правил интимной гигиены. В связи с сохранением воспалительных симптомов со стороны влагалища и бластоспор при микроскопии этим пациенткам назначена системная терапия флуконазолом.
При анализе безопасности фентиконазола у 106 пациенток не было зарегистрировано побочных явлений – ни местных, ни системных. Только 5 (4,5%) пациенток предъявляли жалобы на незначительное жжение и зуд при применении препарата, что самостоятельно купировалось в течение от 1,5 до 3 часов.
Таким образом, два этапа нашего исследования показали, что терапевтическая эффективность одной влагалищной капсулы фентиконазола 600 мг при остром неосложненном ВВК составила 100% (47 из 47 пациенток), а двух капсул при остром осложненном ВВК – 96,9% (62 из 64 пациенток).
Выводы
- Фентиконазол в форме влагалищных капсул по 600 мг является высокоэффективным и безопасным препаратом при лечении острого ВВК, обладающим высокой комплаентностью и позволяющим достичь клинико-этиологического выздоровления у большинства больных.
- Показанием к однократному назначению 600 мг фентиконазола в форме влагалищной капсулы является наличие неосложненного острого ВВК, к двукратному назначению 600 мг фентиконазола с интервалом в 3 дня – наличие осложненного острого ВВК.
Благодарности
Автор приносит благодарности принимавшим участие в исследовании коллегам:
- И.Г. Афанасьевой (к.м.н., ассистент кафедры дерматовенерологии ФПК и ППС ИГМУ),
- Н.Б. Примак (к.м.н. ассистент кафедры дерматовенерологии ФПК и ППС ИГМУ),
- Т.Г. Храмовой (к.м.н., ассистент кафедры дерматовенерологии ФПК и ППС ИГМУ),
- Т.В. Чуприковой (врач-дерматовенеролог Областного кожно-венерологического диспансера),
- Л.В. Сутула (врач-дерматовенеролог Областного кожно-венерологического диспансера),
- Т.К. Зиновьевой (врач Иркутского городского центра молекулярной диагностики).
