Преэклампсия (ПЭ) – это мультисистемное патологическое состояние, развивающееся при беременности, клинические признаки которого манифестируют после 20-й недели гестации, частота распространения которой достигает 2–8% [1]. ПЭ не только осложняет течение беременности, но и приводит к неблагоприятным исходам для матери и плода [2]. Повышение артериального давления является одним их ведущих факторов развития ПЭ. Одной из наиболее значимых систем организма человека, отвечающей за повышение сосудистого тонуса и регуляцию артериального давления, является ренин-ангиотензиновая система.
Ренин отщепляет N-концевой фрагмент ангиотензиногена, приводя к образованию биологически инертного декапептида – ангиотензина I (1–10). Под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) происходит отщепление С-концевого дипептида от неактивной молекулы ангиотензина I, в результате чего формируется октапептид ангиотензин II (1–8), обладающий выраженным вазоконстрикторным действием [3]. Хотя ангиотензин II – наиболее биологически активный продукт ренин-ангиотензиновой системы, существуют данные, позволяющие предположить, что другие метаболиты ангиотензина I могут также оказывать влияние на артериальное давление. Так, ангиотензин (1–7) может образовываться как из ангиотензина (1–10), так и из ангиотензина II под действием ряда эндо- и карбоксипептидаз. В отличии от ангиотензина II, ангиотензин (1–7) обладает выраженными вазодилатирующими свойствами [4].
Дисбаланс ренин-ангиотензиновой системы (РААС) сопровождает наиболее распространенные болезни цивилизации, такие, как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, заболевания почек, остеопороз и даже нейро-дегенеративные заболевания [5].
Оценка состояния РААС у беременных имеет большое значение для изучения патогенеза таких осложнений, как ПЭ и гестационная артериальная гипертензия. Показано, что при ПЭ экспрессия мРНК и синтез белка АПФ в плацентарной ткани значительно выше, чем у здоровых беременных. Дисбаланс РААС может объяснять изменения электролитного состава плазмы крови при ПЭ [6]. Имеются также данные о том, что рецептор ангиотензина (АТ1-рецептор) активирует множественные внутриклеточные сигнальные пути, задействованные в развитии артериальной гипертензии, дисфункции эндотелия и ремоделировании сосудистой стенки [7]. Также была показана роль АТ1-связывающей субстанции и аутоантител к АТ1-рецепторам в развитии артериальной гипертензии, в том числе – во время беременности [8–10]. Однако, роль ангиотензинов (1–7) и II при ПЭ на сегодняшний день изучена недостаточно, в том числе отсутствуют данные о характере изменения их продукции с учетом степени тяжести ПЭ.
Целью исследования стало изучение изменения уровней ренина, ангиотензинов II и (1–7) при ПЭ с учетом степени тяжести.
Материал и методы
В исследование были включены 58 беременных пациенток репродуктивного возраста, 28–40 недель гестации. Из 29 пациенток основной группы у 11 была диагностирована тяжелая ПЭ, у 18 – умеренная. Группу контроля составили 29 пациенток с физиологическим течением беременности, отобранных методом подбора пар с учетом возраста и срока гестации. Группы не различались по демографическим характеристикам и антропометрическим данным, за исключением индекса массы тела.
Критерии включения пациенток в исследование соответствовали клиническим рекомендациям «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» 2016 г. [11]. Для контрольной группы критерием включения было физиологическое течение данной беременности. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на включение в исследование.
Критерии не включения для всех групп: тяжелая экстрагенитальная патология, состояние после трансплантации внутренних органов, онкологические заболевания в анамнезе, сахарный диабет, тяжелая патология плода, врожденные пороки развития плода.
Определение маркеров в плазме крови проводили методом количественного иммуноферментного анализа с использованием наборов Renin (active) ELISA (IBL International GMBH, Германия), Angiotensin 1–7 (Ang 1–7) (Cloud-Clone Corp., США), Human ANGII EIA (RayBiotech, Inc., США) согласно инструкциям производителей.
Статистическую обработку данных и построение графиков выполняли при помощи пакетов программ «Statistica 10» (StatSoft, США) и Exel 2016 (Microsoft, США) с применением t-теста Стьюдента для параметрических данных и теста Манна-Уитни для сравнения непараметрических данных, теста ANOVA для множественных сравнений и критерия χ2 Пирсона для оценки качественных показателей. Различия считали статистически значимыми при уровне достоверности р˂0,05.
Результаты исследования и обсуждение
При оценке клинико-антропометрических характеристик пациенток с ПЭ и пациенток контрольной группы (таблица) не было выявлено статистически значимых различий по возрасту (32,5±3,1 и 31,7±4,3 лет, соответственно, p=0,571). При этом индекс массы тела пациенток с ПЭ был выше, чем у пациенток контрольной группы (31,1±7,1 и 25,7±0,7 кг/м2, соответственно, p=0,003). Срок родоразрешения пациенток с ПЭ в среднем был на 3,1 недели меньше (35,5±3,2 недель), чем в группе контроля (38,7±1,6 недель), p<0,001. Все женщины с тяжелой ПЭ были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Частота кесарева сечения в группе пациенток с умеренной ПЭ составила 55,6%, в группе контроля – 37,9% (p=0,001 для тренда).
Как было показано в предыдущем исследовании, течение физиологической беременности сопровождается повышением уровня ангиотензина II и снижением уровня ангиотензин (1–7), в то время как уровень ренина не изменяется с течением беременности [12]. В результате исследования не было выявлено значимых различий концентрации ренина в группах сравнения, хотя присутствовала тенденция к его повышению в группе с тяжелой ПЭ. В группе с тяжелой ПЭ он составил 29,9±15,0 пг/мл, при умеренной ПЭ – 16,2±13,7 пг/мл, а в группе контроля – 21,8±5,2 пг/мл, соответственно (р>0,05).
Уровень ангиотензина II при тяжелой ПЭ составил 24,0±5,0 пг/мл и был значимо выше, чем при умеренной ПЭ (15,3+1,2 пг/мл; p=0,046) и при физиологическом течении беременности (14,7±1,9 пг/мл; p=0,023) (рис.1), что соответствует данным Gao et al., согласно которым концентрации ангиотензина II в материнской крови, пуповинной крови и плацентарных тканях при ПЭ были значительно выше, чем при нормальной беременности [13]. Повышение содержания ангиотензина II в плазме крови пациенток с тяжелой ПЭ может играть важную роль в повышении артериального давления у этой группы пациенток.
Merill et al. при оценке уровня ангиотензина (1–7) у женщин с ПЭ обнаружили его снижение [14]. Полученные нами результаты показали тенденцию его снижения при умеренной ПЭ (рис. 2). Однако в плазме крови пациенток с тяжелой ПЭ обнаружено повышение уровня ангиотензина (1–7). При тяжелой ПЭ его уровень составил 424,0±16,6 пг/мл, что выше, чем при умеренной ПЭ (361,1±26,7 пг/мл; p=0,051) и физиологическом течении беременности (390,7±13,86 пг/мл; p=0,095). Так как ангиотензин (1–7) оказывает на сосудистое русло влияние, противоположное вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II, то его повышение можно рассматривать как защитную реакцию, недостаточность которой обусловливает прогрессирование гипертензии при ПЭ.
Для проверки данного предположения, нами было изучено соотношение уровней ангиотензина (1–7) и ангиотензина II при ПЭ (рис. 3). При тяжелой ПЭ оно составило 21,8±3,1 пг/мл, при умеренной ПЭ – 26,5±4,9 пг/мл, при физиологическом течении беременности – 29,4±2,6 пг/мл. Хотя достоверных различий между группой умеренной ПЭ и группой контроля выявлено не было (p>0,05), в то же время при тяжелой ПЭ соотношение ангиотензина (1–7)/ангиотензина II было значимо ниже, чем при физиологическом течении беременности (p=0,049). Данный результат подтверждает нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы при тяжелой ПЭ в результате недостаточного повышения уровня ангиотензина (1–7) в ответ на избыточную патологическую продукцию ангиотензина II.
Заключение
Таким образом, при тяжелой ПЭ наблюдается выраженное повышение продукции ангиотензина II на фоне недостаточного повышения продукции ангиотензина (1–7). Уменьшение соотношения уровней ангиотензина (1–7) и ангиотензина II при тяжелой ПЭ свидетельствует о нарушении регуляции ренин-ангиотензиновой системы в результате недостаточного повышения уровня ангиотензина (1–7) в ответ на избыточную патологическую продукцию ангиотензина II, что является важным патогенетическим звеном в развитии данного осложнения. Анализ механизмов регуляции ангиотензина II и ангиотензина (1–7) диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.