Динамика изменений ренина, ангиотензина (1-7) и ангиотензина II при тяжелой и умеренной преэклампсии

Хлестова Г.В., Низяева Н.В., Романов А.Ю., Баев О.Р., Иванец Т.Ю., Лапшина И.И., Муллабаева С.М., Шуклина Д.А.

1 «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия 2 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Цель исследования. Изучить изменения уровней ренина, ангиотензинов II и (1–7) при преэклампсии с учетом степени тяжести.
Материал и методы. В исследование было включено 58 беременных пациенток репродуктивного возраста, 28–40 недель гестации. Из 29 пациенток основной группы у 11 диагностирована тяжелая преэклампсия, у 18 – умеренная форма. Группу контроля составили 29 пациенток с физиологическим течением беременности. Определение маркеров в плазме крови проводили методом количественного иммуноферментного анализа с использованием наборов Renin (active) ELISA (IBL International GMBH, Германия), Angiotensin 1–7 (Ang 1–7) (Cloud-Clone Corp., США), Human ANGII EIA (RayBiotech, Inc., США).
Результаты. Уровень ангиотензина II при тяжелой ПЭ составил 24,0±5,0 пг/мл и был значимо выше, чем при умеренной ПЭ (15,3+1,2 пг/мл; p=0,046) и при физиологическом течении беременности (14,7±1,9 пг/мл; p=0,023). Уровень ангиотензина (1–7) при тяжелой ПЭ составил 424,0±16,6 пг/мл, при умеренной ПЭ – 361,1±26,7 пг/мл (p=0,051) и физиологическом течении беременности – 390,7±13,86 пг/мл (p=0,095). При тяжелой ПЭ соотношение уровней ангиотензина (1–7) и ангиотензина II было значимо ниже, чем при физиологическом течении беременности (21,8±3,1 против 29,4±2,6 пг/мл, p=0,049). Значимых различий в концентрации ренина в исследуемых группах отмечено не было (р>0,05).
Заключение. Выявлено выраженное повышение продукции вазоконстриктора ангиотензина II на фоне недостаточного повышения продукции ангиотензина (1–7) при тяжелой преэклампсии. Отсутствие различий содержания ренина в плазме крови диктует необходимость дальнейших исследований для определения механизмов и причин повышения содержания ангиотензина II в плазме крови пациенток с тяжелой и умеренной преэклампсией.

Ключевые слова

ангиотензин II
ангиотензин
ангиотензин
беременность
преэклампсия
ренин-ангиотензин-альдостероновая система

Преэклампсия (ПЭ) – это мультисистемное патологическое состояние, развивающееся при беременности, клинические признаки которого манифестируют после 20-й недели гестации, частота распространения которой достигает 2–8% [1]. ПЭ не только осложняет течение беременности, но и приводит к неблагоприятным исходам для матери и плода [2]. Повышение артериального давления является одним их ведущих факторов развития ПЭ. Одной из наиболее значимых систем организма человека, отвечающей за повышение сосудистого тонуса и регуляцию артериального давления, является ренин-ангиотензиновая система.

Ренин отщепляет N-концевой фрагмент ангиотензиногена, приводя к образованию биологически инертного декапептида – ангиотензина I (1–10). Под действием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) происходит отщепление С-концевого дипептида от неактивной молекулы ангиотензина I, в результате чего формируется октапептид ангиотензин II (1–8), обладающий выраженным вазоконстрикторным действием [3]. Хотя ангиотензин II – наиболее биологически активный продукт ренин-ангиотензиновой системы, существуют данные, позволяющие предположить, что другие метаболиты ангиотензина I могут также оказывать влияние на артериальное давление. Так, ангиотензин (1–7) может образовываться как из ангиотензина (1–10), так и из ангиотензина II под действием ряда эндо- и карбоксипептидаз. В отличии от ангиотензина II, ангиотензин (1–7) обладает выраженными вазодилатирующими свойствами [4].

Дисбаланс ренин-ангиотензиновой системы (РААС) сопровождает наиболее распространенные болезни цивилизации, такие, как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, заболевания почек, остеопороз и даже нейро-дегенеративные заболевания [5].

Оценка состояния РААС у беременных имеет большое значение для изучения патогенеза таких осложнений, как ПЭ и гестационная артериальная гипертензия. Показано, что при ПЭ экспрессия мРНК и синтез белка АПФ в плацентарной ткани значительно выше, чем у здоровых беременных. Дисбаланс РААС может объяснять изменения электролитного состава плазмы крови при ПЭ [6]. Имеются также данные о том, что рецептор ангиотензина (АТ1-рецептор) активирует множественные внутриклеточные сигнальные пути, задействованные в развитии артериальной гипертензии, дисфункции эндотелия и ремоделировании сосудистой стенки [7]. Также была показана роль АТ1-связывающей субстанции и аутоантител к АТ1-рецепторам в развитии артериальной гипертензии, в том числе – во время беременности [8–10]. Однако, роль ангиотензинов (1–7) и II при ПЭ на сегодняшний день изучена недостаточно, в том числе отсутствуют данные о характере изменения их продукции с учетом степени тяжести ПЭ.

Целью исследования стало изучение изменения уровней ренина, ангиотензинов II и (1–7) при ПЭ с учетом степени тяжести.

Материал и методы

В исследование были включены 58 беременных пациенток репродуктивного возраста, 28–40 недель гестации. Из 29 пациенток основной группы у 11 была диагностирована тяжелая ПЭ, у 18 – умеренная. Группу контроля составили 29 пациенток с физиологическим течением беременности, отобранных методом подбора пар с учетом возраста и срока гестации. Группы не различались по демографическим характеристикам и антропометрическим данным, за исключением индекса массы тела.

Критерии включения пациенток в исследование соответствовали клиническим рекомендациям «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» 2016 г. [11]. Для контрольной группы критерием включения было физиологическое течение данной беременности. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на включение в исследование.

Критерии не включения для всех групп: тяжелая экстрагенитальная патология, состояние после трансплантации внутренних органов, онкологические заболевания в анамнезе, сахарный диабет, тяжелая патология плода, врожденные пороки развития плода.

Определение маркеров в плазме крови проводили методом количественного иммуноферментного анализа с использованием наборов Renin (active) ELISA (IBL International GMBH, Германия), Angiotensin 1–7 (Ang 1–7) (Cloud-Clone Corp., США), Human ANGII EIA (RayBiotech, Inc., США) согласно инструкциям производителей.

Статистическую обработку данных и построение графиков выполняли при помощи пакетов программ «Statistica 10» (StatSoft, США) и Exel 2016 (Microsoft, США) с применением t-теста Стьюдента для параметрических данных и теста Манна-Уитни для сравнения непараметрических данных, теста ANOVA для множественных сравнений и критерия χ2 Пирсона для оценки качественных показателей. Различия считали статистически значимыми при уровне достоверности р˂0,05.

Результаты исследования и обсуждение

При оценке клинико-антропометрических харак­теристик пациенток с ПЭ и пациенток контрольной группы (таблица) не было выявлено статистически значимых различий по возрасту (32,5±3,1 и 31,7±4,3 лет, соответственно, p=0,571). При этом индекс массы тела пациенток с ПЭ был выше, чем у пациенток контрольной группы (31,1±7,1 и 25,7±0,7 кг/м2, соответственно, p=0,003). Срок родоразрешения пациенток с ПЭ в среднем был на 3,1 недели меньше (35,5±3,2 недель), чем в группе контроля (38,7±1,6 недель), p<0,001. Все женщины с тяжелой ПЭ были родоразрешены путем операции кесарева сечения. Частота кесарева сечения в группе пациенток с умеренной ПЭ составила 55,6%, в группе контроля – 37,9% (p=0,001 для тренда).

Как было показано в предыдущем исследовании, течение физиологической беременности сопровож­дается повышением уровня ангиотензина II и снижением уровня ангиотензин (1–7), в то время как уровень ренина не изменяется с течением беременности [12]. В результате исследования не было выявлено значимых различий концентрации ренина в группах сравнения, хотя присутствовала тенденция к его повышению в группе с тяжелой ПЭ. В группе с тяжелой ПЭ он составил 29,9±15,0 пг/мл, при умеренной ПЭ – 16,2±13,7 пг/мл, а в группе контроля – 21,8±5,2 пг/мл, соответственно (р>0,05).

Уровень ангиотензина II при тяжелой ПЭ составил 24,0±5,0 пг/мл и был значимо выше, чем при умеренной ПЭ (15,3+1,2 пг/мл; p=0,046) и при физиологическом течении беременности (14,7±1,9 пг/мл; p=0,023) (рис.1), что соответствует данным Gao et al., согласно которым концентрации ангиотензина II в материнской крови, пуповинной крови и плацентарных тканях при ПЭ были значительно выше, чем при нормальной беременности [13]. Повышение содержания ангиотензина II в плазме крови пациенток с тяжелой ПЭ может играть важную роль в повышении артериального давления у этой группы пациенток.

Merill et al. при оценке уровня ангиотензина (1–7) у женщин с ПЭ обнаружили его снижение [14]. Полученные нами результаты показали тенденцию его снижения при умеренной ПЭ (рис. 2). Однако в плазме крови пациенток с тяжелой ПЭ обнаружено повышение уровня ангиотензина (1–7). При тяжелой ПЭ его уровень составил 424,0±16,6 пг/мл, что выше, чем при умеренной ПЭ (361,1±26,7 пг/мл; p=0,051) и физиологическом течении беременности (390,7±13,86 пг/мл; p=0,095). Так как ангиотензин (1–7) оказывает на сосудистое русло влияние, противоположное вазоконстрикторному эффекту ангиотензина II, то его повышение можно рассматривать как защитную реакцию, недостаточность которой обусловливает прогрессирование гипертензии при ПЭ.

Для проверки данного предположения, нами было изучено соотношение уровней ангиотензина (1–7) и ангиотензина II при ПЭ (рис. 3). При тяжелой ПЭ оно составило 21,8±3,1 пг/мл, при умеренной ПЭ – 26,5±4,9 пг/мл, при физиологическом течении беременности – 29,4±2,6 пг/мл. Хотя достоверных различий между группой умеренной ПЭ и группой контроля выявлено не было (p>0,05), в то же время при тяжелой ПЭ соотношение ангиотензина (1–7)/ангиотензина II было значимо ниже, чем при физиологическом течении беременности (p=0,049). Данный результат подтверждает нарушение регуляции ренин-ангиотензиновой системы при тяжелой ПЭ в результате недостаточного повышения уровня ангиотензина (1–7) в ответ на избыточную патологическую продукцию ангиотензина II.

Заключение

Таким образом, при тяжелой ПЭ наблюдается выраженное повышение продукции ангиотензина II на фоне недостаточного повышения продукции ангиотензина (1–7). Уменьшение соотношения уровней ангиотензина (1–7) и ангиотензина II при тяжелой ПЭ свидетельствует о нарушении регуляции ренин-ангиотензиновой системы в результате недостаточного повышения уровня ангиотензина (1–7) в ответ на избыточную патологическую продукцию ангиотензина II, что является важным патогенетическим звеном в развитии данного осложнения. Анализ механизмов регуляции ангиотензина II и ангиотензина (1–7) диктует необходимость дальнейших исследований в этой области.

Список литературы

  1. Duley L. The global impact of pre-eclampsia and eclampsia. Semin. Perinatol. 2009; 33(3): 130-7.
  2. Хлестова Г.В., Карапетян А.О., Шакая М.Н., Романов А.Ю., Баев О.Р. Материнские и перинатальные исходы при ранней и поздней преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2017; 6: 41-7.
  3. Беловол А.Н., Князькова И.И., Цыганков А.И. Гендерные особенности ренин-ангиотензин- альдостероновой системы: клиническое значение при артериальной гипертензии. Гендерна Медицина. 2014; 4: 18-23.
  4. Gironacci M.M. Angiotensin-(1–7): beyond its central effects on blood pressure. Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. 2015; 9(4): 209-16.
  5. Chaszczewska-Markowska M., Sagan M., Bogunia-Kubik K. The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) physiology and molecular mechanisms of functioning. Postepy Hig. Med. Dosw. ()nline). 2016; 70: 917-27.
  6. Красный А.М., Хлестова Г.В., Романов А.Ю., Щипицына В.С., Баев О.Р. Влияние магнезиальной терапии на ионный гомеостаз у женщин с преэклампсией. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016; 15(6): 12-6.
  7. Kawai T., Forrester S.J., O’Brien S., Baggett A., Rizzo V., Eguchi S. AT1 receptor signaling pathways in the cardiovascular system. Pharmacol. Res. 2017; 125(Pt A): 4-13.
  8. Kobayashi R., Wakui H., Azushima K., Uneda K., Haku S., Ohki K. et al. An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. Kidney Int. 2017; 91(5): 1115-25.
  9. Herse F., LaMarca B. Angiotensin II type 1 receptor autoantibody (AT1-AA)-mediated pregnancy hypertension. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 69(4): 413-8.
  10. Yang X., Wang F., Lau W.B., Zhang S., Zhang S., Liu H. et al. Autoantibodies isolated from preeclamptic patients induce endothelial dysfunction via interaction with the angiotensin II AT1 receptor. Cardiovasc. Toxicol. 2014; 14(1): 21-9.
  11. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия. Клинические рекомендации (протокол лечения). М.; 2016.
  12. Хлестова Г.В., Романов А.Ю., Низяева Н.В., Карапетян А.О., Баев О.Р., Иванец Т.Ю. Динамика ренина, ангиотензина II и ангиотензина (1-7) при беременности и предрасположенность к гипертензивным осложнениям. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2018; 165(4): 425-7.
  13. Gao Q., Tang J., Li N., Zhou X., Li Y., Liu Y. et al. A novel mechanism of angiotensin II-regulated placental vascular tone in the development of hypertension in preeclampsia. Oncotarget. 2017; 8(19):30734-41.
  14. Merrill D.C., Karoly M., Chen K., Ferrario C.M., Brosnihan K.B. Angiotensin-(1-7) in normal and preeclamptic pregnancy. Endocrine. 2002; 18(3): 239-45.

Поступила 13.04.2018

Принята в печать 20.04.2018

Об авторах / Для корреспонденции

Хлестова Галина Владимировна, аспирант 1-го родильного отделения ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (964) 783-80-76. E-mail: g_khlestova@oparina4.ru
Романов Андрей Юрьевич, клинический ординатор ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (903) 158-94-00. E-mail: romanov1553@yandex.ru
Низяева Наталья Викторовна, к.м.н., с.н.с. патологоанатомического отделения ФГБУ „НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (926) 248-28-93. E-mail: niziaeva@gmail.com
Баев Олег Радомирович, д.м.н., проф., руководитель 1-го родильного отделения ФГБУ „НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ,
профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: 8 (495) 438-11-88. E-mail: o_baev@oparina4.ru
Иванец Татьяна Юрьевна, к.м.н., руководитель клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: t_ivanets@oparina4.ru
Муллабаева Светлана Мининхаевна, руководитель лаборатории по сбору и хранению биоматериалов, ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: s_mullabaeva@oparina4.ru
Лапшина Ирина Игоревна, к.б.н., с.н.с. научно-диагностической лаборатории ФГБУ „НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: lapshinira09@mail.ru
Шуклина Дарья Александровна, клинический ординатор ФГБУ «НМИЦ АГиП имени академика В.И. Кулакова» МЗ РФ
Адрес: 117997, Россия, Москва ул. Академика Опарина, д. 4. E-mail: shuk2323@mail.ru

Для цитирования: Хлестова Г.В., Низяева Н.В., Романов А.Ю., Баев О.Р., Иванец Т.Ю., Лапшина И.И., Муллабаева С.М., Шуклина Д.А. Динамика изменений ренина, ангиотензина (1–7) и ангиотензина II при тяжелой и умеренной преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2019; 1: 62-6.
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.1.62-66

Также по теме

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.