Дефицит витамина D считается всемирной проблемой общественного здравоохранения, поскольку в большинстве стран питание большей части населения в целом не удовлетворяет диетические потребности в витамине D [1, 2].
Общепризнано, что витамин D важен для опорно-двигательного аппарата, однако накапливаются данные, предполагающие, что витамин D может также иметь важное значение для фертильности, исходов беременности и лактации. Значительные изменения в метаболизме витамина D во время беременности, такие как увеличение выработки «активного гормона витамина D» кальцитриола, подтверждают важную роль витамина D в этих условиях. Наблюдательные исследования показывают, что дефицит витамина D является маркером риска снижения фертильности и различных неблагоприятных исходов беременности и связан с низким содержанием витамина D в грудном молоке [3].
Концентрация 25-гидроксивитамина D (25OHD) в сыворотке крови является общепризнанным маркером статуса витамина D. Исследователи Института медицины считают, что среди населения в целом уровень 25OHD >20 нг/мл является достаточным для большинства субъектов. Однако, по мнению многих экспертов, у пациентов с остеопорозом и пациентов, принимающих лекарства, которые могут увеличить риск остеопороза, а также у пациентов с хроническими заболеваниями почек оптимальный статус витамина D определяется концентрацией 25OHD >30 нг/мл [4].
В общей популяции Франции 43–50% населения имеют уровень 25OHD <20 нг/мл и примерно 80% – <30 нг/мл. У пациентов с хроническими заболеваниями, а также у некоторых категорий населения в целом, например, пожилых людей, процент пациентов с уровнем 25OHD ниже 20 нг/мл часто значительно превышает 50% [4].
Исследование, проведенное в Китае, показало, что распространенность субъектов с уровнем 25(OH)D3<30 нг/мл достигает 83%, при этом распространенность недостаточности витамина D (20–29 нг/мл) составляет 32,7%, дефицит витамина D (10–19 нг/мл) – 41,9%, а тяжелый дефицит витамина D (<10 нг/мл) – 8,4% [5].
Исследование, проведенное в Сибири, показало, что нормальный статус 25(OH)D3 имеют 16,3% женщин с бесплодием и 40% женщин без нарушений репродуктивной функции [6].
Доказано, что женщины чаще имеют дефицит витамина D3 и более низкую концентрацию витамина D3 в сыворотке крови, чем мужчины (p<0,001) [5].
Установлено, что дефицит витамина D достигает 40% среди беременных женщин. По мере прогрессирования беременности потребность в витамине D возрастает, что может усугубить ранее существовавший гиповитаминоз D [7].
Эпидемиологические исследования позволяют определить факторы риска дефицита витамина D, такие как старение, избыточный вес, темная пигментация кожи, ношение закрывающей одежды или низкий уровень активности на открытом воздухе [4].
Дефицит витамина D и фертильность
Предполагается потенциальное воздействие витамина D на репродуктивную функцию женщин. Ферменты рецептора витамина D (VDR), которые метаболизируют витамин D, экспрессируются как в центральных, так и в периферических репродуктивных органах [8]. VDR часто локализуется вместе с его метаболизирующими ферментами, что свидетельствует о важности тканеспецифической модуляции уровня активного витамина D. В исследованиях на животных дефицит витамина D был связан с аномальным сперматогенезом, а в исследованиях на животных и людях с участием мужчин дефицит витамина D связывают с гипогонадизмом и снижением фертильности [9].
Большинство исследований показывает, что витамин D может быть прямо или косвенно связан с функцией гонад. По мнению Nandi A. (2016), влияние витамина D на репродуктивную функцию является не прямым, а скорее, вторичным по отношению к сопутствующей гипокальциемии или нарушению регуляции эстрогена [10].
Ряд исследований продемонстрировал взаимосвязь низкого уровня витамина D в сыворотке крови и нерегулярных менструаций, а также сниженного овариального резерва [12, 13].
Кроме того, влияние витамина D на репродуктивную функцию у женщин может быть косвенно связано с такими заболеваниями, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ), миома матки и эндометриоз [8].
На экспериментальной модели показано, что у самок крыс с дефицитом витамина D наблюдалось снижение фертильности. Диета с дефицитом витамина D снижала на 70% способность к зачатию и значительно уменьшала число рождения жизнеспособных детенышей. У кроликов выявлены синергические эффекты витамина D и прогестерона при имплантации яйцеклетки [12].
В случае дефицита витамина D во время лечения бесплодия добавки витамина D могут быть рекомендованы, особенно женщинам с СПКЯ, инсулинорезистентностью или низким уровнем антимюллерова гормона [8].
Дефицит витамина D и гинекологические заболевания
Большое количество исследований посвящено изучению влияния дефицита витамина D на развитие эндометриоза [14–20].
Проведен крупный систематический обзор Kalaitzopoulos D.R. (2020), включавший 21 исследование, среди которых 12 исследований изучали взаимосвязь эндометриоза с метаболитами витамина D, 8 – с белком, связывающим витамин D (VDBP), 3 – с полиморфизмом VDR и 2 – с регуляторными ферментами витамина D. Результаты этого обзора оказались противоречивыми вследствие неоднородности включенных в него исследований и показали необходимость дальнейшей работы в этом направлении [14].
В обзоре Giampaolino P. (2019) также показана многообещающая связь между эндометриозом и витамином D, однако указывается, что доказательства причинно-следственной взаимосвязи D-статуса и эндометриоза пока недостаточны [15].
Исследование, проведенное в Иране Delbandi A.A. (2019), включавшее 56 здоровых женщин и 54 пациентки с эндометриозом, показало, что субъекты с уровнями 25(OH)D в сыворотке ниже 20 нг/мл имели в 2,7 раза более высокий риск эндометриоза, чем пациентки с уровнями 25(OH)D в сыворотке выше 20 нг/мл (без дефицита) (OR=2,7; 95% доверительный интервал 1,24–5,80; p=0,01). Более того, пациентки с тяжелыми формами эндометриоза имели меньшие значения этого показателя [16].
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное Mehdizadehkashi A. (2021) у 60 пациентов в возрасте 18–40 лет с эндометриозом, показало, что прием витамина D в дозе 50 000 МЕ каждые 2 недели в течение 12 недель пациентками с этим заболеванием приводило к значительному уменьшению тазовой боли, уменьшению соотношения общего холестерина/ЛПВП, уровней высокочувствительного С-реактивного белка и общей антиоксидантной способности [17].
Ряд исследований продемонстрировал влияние дефицита витамина D на риск возникновения миомы матки и развитие лейомиоматоза, а также положительное влияние длительной терапии препаратами витамина D на размер лейомиомы [21–26].
Метаанализ, проведенный Mohammadi R. (2020), в который были включены 9 исследований с общим числом участников 1730 (835 пациентов с миомой и 895 контрольной группы), показал, что уровни витамина D в сыворотке крови были значительно ниже у женщин с миомой матки, чем в контрольной группе, за исключением исследований, проведенных в Африке [21].
В крупномасштабном исследовании, проведенном Mitro S.D. (2015) в США, включавшем 3950 женщин в возрасте 20–54 лет (NHANES 2001–2006), также была показана взаимосвязь дефицита витамина D, но только у белых женщин. У темнокожих пациенток с миомой матки такая взаимосвязь отсутствовала [23]. Таким образом, вероятно, роль дефицита витамина D в возникновении миомы матки имеет расово-этнические особенности.
По мнению Ciebiera M. (2018), витамин D как самостоятельно, так и в сочетании с другими препаратами может быть эффективным средством лечения миомы матки [24].
В экспериментальном исследовании Othman E.R. (2018) показано, что лейомиома матки у человека содержит значительно меньше 1,25(OH)D3, чем прилегающий миометрий. В лейомиоме Myo-F и Myo-N экспрессируют CYP27B1 и CYP24A1. Лейомиома экспрессирует значительно более высокий уровень CYP24A1, чем нормальный миометрий, что указывает на то, что сверхэкспрессия 24-гидроксилазы является механизмом, с помощью которого лейомиома поддерживает относительное состояние гиповитаминоза D [25].
Corachán A. (2020) на экспериментальной модели показано, что кратковременное назначение витамина D не влияет на размер миомы, а длительное применение действует как антипролиферативная, антифибротическая и проапоптотическая терапия, которая обеспечивает безопасное нехирургическое лечение для уменьшения размера лейомиомы матки без побочных эффектов [26].
Ghanavatinejad A. (2021) на экспериментальной модели доказан противовоспалительный эффект витамина D. Так, показано, что 1,25(OH)2D3 значительно снижал продукцию TNF-α в LPS-активированных стромальных клетках эндометрия и продукцию TNF-α и IL-6 с помощью LTA-стимулированных цельных клеток эндометрия. Напротив, предварительная обработка 1,25(OH)2D3 увеличивала продукцию IL-8 клетками эндометрия [27].
В исследовании NHANES (2009–2014) Gupta A. (2021) показано влияние витамина D на папилломавирусную инфекцию [28].
Phuthong S. (2020) установлена взаимосвязь между полиморфизмом VDR и риском рака шейки матки. Аллель Taq1 C считается молекулярным маркером развития цервикального рака [29].
В обзоре Grant W.B. (2020) представлены эпидемиологические данные, касающиеся концентрации 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] в сыворотке крови и заболеваемости, выживаемости и смертности от рака различной локализации. Наблюдательные исследования подтверждают роль более высоких концентраций 25(OH)D в снижении риска заболеваемости и смертности от рака молочной железы и колоректального рака, а в случае рака простаты – в увеличении заболеваемости при одновременном снижении показателей смертности. В целом в настоящее время в значительной степени можно утверждать, что витамин D снижает риск заболеваемости и смертности от онкологических заболеваний [30].
В исследовании Pejovic T. (2020) показано, что у женщин с мутациями BRCA1 нарушены биосинтез витамина D и передача сигналов через рецепторы витамина D в эпителии яичников и фаллопиевых труб. Предполагается, что лечение витамином D может ограничивать пролиферацию мутантных эпителиальных клеток BRCA1, не влияя на их жизнеспособность, обосновывая необходимость изучения возможности применения витамина D в профилактике рака яичников у носителей мутаций BRCA1 [31].
Достаточно активно в последние годы изучается возможность применения витамина D для профилактики и в комплексе терапии рака молочной железы [31–37].
В исследовании Blasiak J. (2020) показано, что пациенты с тройным негативным раком молочной железы (TNBC) имеют самую низкую концентрацию витамина D среди таковых со всеми типами рака молочной железы, предполагая, что этот витамин может иметь протективный эффект против TNBC. Этот эффект активного метаболита витамина D можно объяснить его способностью модулировать пролиферацию, дифференцировку, апоптоз, воспаление, ангиогенез, инвазию и метастазирование, показанный ранее многими исследованиями in vitro и на животных, но его точный механизм малоизвестен. Предполагается, что активный метаболит витамина D может обладать протективным действием, активируя свой рецептор и инактивируя катепсин L-опосредованную деградацию опухолевого белка P53, связывающего белок 1 (TP53BP1), предотвращая дефицит репарации двухцепочечных разрывов ДНК и способствуя стабильности генома. Подобные эффекты могут быть вызваны взаимодействием 1,25(OH)2D с белками семейства 45(GADD45), вызывающими остановку роста и индуцируемыми повреждением ДНК [32].
В работе Voutsadakis I.A. (2020) обсуждаются экспрессия и молекулярные дефекты VDR, CYP27B1 и CYP24A1, которые нарушают физиологическую функцию и способствуют прогрессированию рака молочной железы [33].
Систематический обзор, включавший 25 исследований, показал, что недостаточность витамина D часто встречается у пациентов с впервые диагностированным раком молочной железы и может быть патофизиологически связана с развитием или прогрессированием этого заболевания [34].
В исследовании Kanstrup C. (2020), включавшем 2510 женщин с первичным инвазивным раком молочной железы, было показано, что низкий D-статус женщин с этим заболеванием ассоциирован с более низкой выживаемостью [35].
С эволюционной точки зрения основная роль витамина D, вероятно, заключалась в контроле энергетического метаболизма, который позже сместился, чтобы модулировать врожденный и адаптивный иммунитет, а также регулировать гомеостаз кальция и костей. Поскольку быстрорастущие иммунные и раковые клетки используют одни и те же пути и гены для контроля их пролиферации, дифференцировки и апоптоза, неудивительно, что передача сигналов витамина D изменяет эти процессы также в неопластических клетках. Таким образом, противораковые эффекты витамина D могут быть результатом управления ростом и дифференцировкой иммунитета [36].
Все больше данных подтверждают вклад дефицита витамина D в метаболические нарушения у женщин с СПКЯ, однако данные об эффективности витамина D в отношении отдельных метаболических проявлений СПКЯ противоречивы [37–39].
В обзор Menichini D. (2019) были включены 9 исследований, добавки витамина D восстанавливали физиологические уровни 25(OH)D в сыворотке крови у женщин с СПКЯ во всех включенных исследованиях. В 6 исследованиях витамин D значительно снизил уровень глюкозы в плазме натощак и улучшил инсулинорезистентность (ИР) и уровень инсулина натощак в сыворотке крови. Кроме того, в 4 исследованиях сообщалось о снижении уровня триглицеридов в сыворотке крови. В отношении влияния витамина D на уровни липопротеинов высокой и низкой плотности и общего холестерина приводятся противоречивые данные. В исследовании установлено, что высокие дозы витамина D (4000 МЕ) по сравнению с низкими дозами (1000 МЕ) и плацебо показали положительное влияние на общий тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), и индекс свободных андрогенов (ИСА). Добавки витамина D в высоких дозах в течение как минимум 12 недель могут привести к снижению уровня глюкозы, гиперлипидемии, улучшению чувствительности к инсулину и гормональной функции у женщин с СПКЯ [37].
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Ostadmohammadi V. (2019), включавшем 60 пациенток, показано, что совместное введение витамина D и пробиотика в течение 12 недель женщинам с СПКЯ оказывает положительное влияние на параметры психического здоровья, общий тестостерон в сыворотке, гирсутизм, С-реактивный белок, уровни общей антиоксидантной емкости, общего глутатиона и малонового диальдегида [38].
В моноцентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Trummer C. (2019), включавшем 123 пациентки, показано, что добавление витамина D в дозе 20 000 МЕ в неделю в течение 24 недель не оказало значительного влияния на метаболические и эндокринные параметры при СПКЯ, за исключением снижения уровня глюкозы в плазме при оральном глюкозотолерантном тесте [39].
Учитывая выявленный иммуномодулирующий эффект витамина D на экспериментальной модели, предполагается, что коррекция недостаточности витамина D может быть важным фактором в подготовке инфертильных пациенток к применению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [11].
Так, в систематическом обзоре и метаанализе 11 опубликованных когортных исследований (включавшем 2700 женщин) изучалась связь между витамином D и результатами ВРТ. Авторами показано, что живорождение более вероятно у женщин с избытком витамина D по сравнению с женщинами с дефицитом или недостаточным статусом витамина D (OR 1,33 [1,08–1,65]), при этом не установлено влияние дефицита витамина D на частоту выкидышей [40].
В проспективном когортном исследовании Chu J. (2019), включавшем 500 женщин после применения ВРТ, получены данные, что коэффициент живорождения у этих пациенток коррелирует с D-статусом, так, этот показатель у женщин с дефицитом, недостаточностью и избытком витамина D составил 23,2% (57/246), 27,0% (38/141) и 37,7% (29/77) соответственно (p=0,04) [41].
В настоящее время зарегистрировано многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, направленное на определение преимуществ приема добавок витамина D[25(OH)D] в улучшении показателей клинической беременности у женщин, перенесших экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). В исследовании примут участие два центра, предполагаемый размер выборки – 700 женщин [42].
Дефицит витамина D и исходы беременности
Многие обсервационные исследования, подкрепленные убедительными данными in vitro и in vivo, продемонстрировали, что низкий статус витамина D во время беременности также может способствовать риску неблагоприятных перинатальных исходов, включая гипертензивные расстройства (например, преэклампсию), задержку роста плода и преждевременные роды. Однако несколько крупных рандомизированных контролируемых исследований, проведенных в настоящее время, дали противоречивые данные о роли добавок витамина D в улучшении перинатальных исходов. Правила приема добавок витамина D во время беременности различаются в разных странах. Отсутствуют достаточные доказательства для установления целевых показателей концентрации 25(OH)D в сыворотке крови у беременных, которые эффективно снижают риски неблагоприятных перинатальных исходов [43–50].
Согласно результатам исследования, проведенного Agarwal S. (2018), гиповитаминоз D ассоциируется с более высокой частотой выкидышей, преэклампсии, гестационного диабета, бактериального вагиноза, а также нарушения роста плода [7].
В исследовании ECLIPSES, оценивавшем связь между статусом витамина D во время беременности и развитием нервной системы новорожденного (когнитивные, языковые и моторные навыки), включавшем 422 пары мать–новорожденный, показано, что статус витамина D во время беременности участвует во многих физиологических процессах, включая развитие мозга плода. Беременность у женщин с дефицитом витамина D была связана с худшими исходами нервного развития у ребенка [44].
Метаанализ, проведенный Palacios C. (2019), включавший 30 исследований (7033 женщины), показал, что добавление только витамина D беременным женщинам, вероятно, снижает риск преэклампсии, гестационного диабета, низкой массы тела при рождении и может снизить риск тяжелого послеродового кровотечения. Однако эта интервенция может незначительно повлиять на риск преждевременных родов в сроке менее 37 недель. Добавление в рацион беременных витамина D и кальция, вероятно, снижает риск преэклампсии, но может увеличить риск преждевременных родов <37 недель, однако эти данные требуют дальнейших исследований [45].
Метаанализ Gallo S. (2019) показал, что добавление витамина D во время беременности улучшает концентрацию 25(OH)D у матери и ребенка и может играть роль в снижении инсулинорезистентности. Однако для определения уровня витамина D, который необходим для поддержания нормальной беременности, необходимы высококачественные рандомизированные клинические испытания, оценивающие пороговые значения 25(OH)D для конкретной беременности [46].
Исследование с применением менделевского рандомизированного анализа, включавшее 7389 пациенток, проведенное Magnus M.S. (2018), показало отсутствие убедительных доказательств причинного влияния статуса витамина D на гестационную гипертензию или преэклампсию [47].
Обзор 13 систематических исследований, включающих 204 исследования, проведенный Bialy L. (2020), не показал никакого эффекта от приема витамина D во время беременности, за исключением одного предопределенного исхода, у которого были доказательства низкого качества [48].
В исследовании MAVIDOS (2016) доказано, что добавление женщинам 1000 МЕ холекальциферола в день во время беременности не привело к увеличению размеров плода по сравнению с плацебо, но показало, что эта доза препарата безопасна при беременности. В настоящее время проведение данного исследования продолжается у детей более старшего возраста [49].
Клинические рекомендации «Нормальная беременность» (2019), утвержденные МЗ РФ, регламентируют назначение беременным пациенткам группы риска гиповитаминоза пероральный прием витамина D (АТХ комбинация витамина D) в дозе 10 мкг (400 МЕ) в день [50].
Таким образом, дефицит витамина D, вероятно, имеет существенное влияние на риск возникновения гинекологических заболеваний, нарушений репродуктивной функции, осложненного течения беременности и ухудшения ее исхода. Данные проведенного обзора современной литературы свидетельствуют о необходимости поддержания оптимального уровня витамина D3 в сыворотке крови у женщин на всех жизненных этапах. Необходимы дальнейшие исследования пороговых значений оценки 25(OH)D и воздействия добавок витамина D во время беременности, особенно в отношении риска нежелательных явлений у матери.
В РФ зарегистрировано несколько лекарственных препаратов витамина D, а также на рынке присутствует большое количество биологически активных добавок, содержащих колекальциферол. Безусловно, важной задачей клинициста является помощь пациенту в выборе препарата, учитывая как эффективность, так и профиль безопасности лекарств.
Важно помнить, что недостаточность/дефицит витамина D являются заболеванием (код по МКБ-10 Е55), требующим лечения, и только в инструкции по применению лекарственных препаратов есть такие показания. Применение БАД – источника витамина D имеет ряд ограничений: это длительность приема (часто не более 1 месяца), показания – только поддержание нормального уровня витамина D, а не восполнение дефицита, при этом верхний допустимый уровень потребления не может превышать 600 МЕ в сутки [Утвержденные величины суточного потребления БАД для взрослых в составе специализированных пищевых продуктов и БАД к пище, Решение Комиссии Таможенного Союза от 28.05.2010 N 299 (ред. от 09.09.2019)].
Водный мицеллярный раствор холекальциферола (лекарственный препарат «Аквадетрим») обеспечивает хорошую степень всасывания в тонком кишечнике с минимальной зависимостью от состава диеты, состояния печени и биосинтеза желчных кислот за счет того, что поступает в организм в готовой для всасывания форме. Благодаря этому препарат выгодно отличается от масляных форм витамина D [51].
Препарат может быть рекомендован пациентам даже при наличии таких патологий желудочно-кишечного тракта, как мальабсорбция, муковисцидоз, ферментативная недостаточность поджелудочной железы, холестаз и т.п. Помимо водного раствора, хорошо зарекомендовавшего себя на российском рынке, появился «Аквадетрим» в форме растворимых таблеток. На данный момент это единственные таблетки витамина D в России, зарегистрированные как лекарственный препарат.
Заключение
Данные проведенного обзора современной литературы свидетельствуют о необходимости поддержания оптимального уровня витамина D3 в сыворотке крови у женщин на всех жизненных этапах. Необходимы дальнейшие исследования для оценки воздействия добавок витамина D во время беременности, особенно в отношении риска нежелательных явлений у матери.
