Появление COVID-19 поставило перед специалистами здравоохранения задачи, связанные с быстрой диагностикой и оказанием медицинской помощи больным. В свою очередь, осложнения, вызываемые COVID-19 (SARS-CoV-2), представляют собой исключительную опасность для общественного здоровья в силу высокого уровня летальности в сочетании с фактическим отсутствием унифицированной противовирусной терапии. На сегодняшний день продолжается интенсивное изучение клинических и эпидемиологических особенностей заболевания и разработка новых средств профилактики и лечения.
Бесспорно, беременные женщины с COVID-19 являются самой уязвимой и незащищенной группой пациентов в силу некоторых причин, связанных с физиологическими процессами, протекающими в организме в связи с развитием плода. Из-за этических и юридических препятствий, а также опасения за здоровье будущего ребенка во время беременности, практически не проводятся фармакокинетические, фармакодинамические и клинические испытания. Это приводит к тому, что вся ответственность при оценке риска и пользы от конкретного препарата в конкретной клинической ситуации возлагается на лечащего врача. Наибольшие опасения вызывает тератогенез, который возможен на любом сроке беременности.
Результаты исследовательских работ в мировой научной литературе по изучению влияния COVID-19 на беременность и ее исходы существенно разнятся. Одни авторы доказывают, что беременность и роды не усугубляют течение новой коронавирусной инфекции, что тяжелый острый респираторный синдром при COVID-19 во время беременности не связан с повышенным риском самопроизвольного аборта и преждевременных родов [1]. Тем не менее, существуют риски осложнения беременности, фетального периода развития плода и в отдаленные сроки после перенесенной COVID-19, особенно ее тяжелых форм [2, 3]. Существует и третье мнение о том, что сам факт беременности, за счет специфических гормонов (прогестерон и хорионический гонадотропин), сдерживает возможность развития «цитокинового шторма» – самой главной причины летальности и частого тяжелого состояния пациентов [4].
В недавних исследованиях ученые из Испании и Канады попытались выявить ключевой фактор для определения степени риска летального исхода. Они обнаружили зависимость уровня специфических антител от общего количества антигенов и фрагментов вирусной РНК в плазме крови. Оценив роль трех параметров гемограмм, выяснили, что низкий уровень специфических антител против спайкового белка (S-белка) COVID-19, появляющихся после вакцинации, коррелирует с высоким риском смерти и остальные два параметра связаны с первым, а РНК-нагрузка обратно пропорциональна количеству антител [5].
В клинико-лабораторных условиях был исследован ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа, используемый вирусом в качестве рецептора связывания в местах фиксирования к клеткам. Данный фермент экспрессируется преимущественно эпителиоцитами верхних и нижних дыхательных путей; возможно, поэтому очень часто в клинической картине преобладают респираторные явления. В результате цитолитического действия SARS-CoV-2 на альвеолоциты II типа происходит разрушение сурфактанта и возникает коллапс альвеол, что может давать осложнения у беременных женщин, особенно в условиях реанимационных мероприятий [6].
Гликопротеин SARS-CoV-2 является специфически тропным к эндотелиоцитам, которые содержат рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа. Активное размножение возбудителя приводит к панваскулиту, нарушению тканевой перфузии, диссеминированному внутрисосудистому синдрому, развитию альвеолярно-геморрагического синдрома, инфаркта миокарда, почечной недостаточности, нарушений мозгового кровообращения и др. [7]. В ряде научных исследований показано, что тяжелые расстройства гемодинамики при коронавирусной инфекции не только обусловливают тяжелое течение заболевания у беременных, но и высокую частоту неблагоприятных исходов самой беременности, такие как самопроизвольный аборт, преждевременные роды и др. [8–10].
Большинство новорожденных, родившихся от матерей с положительным результатом SARS-CoV-2, имеют отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) после рождения, что свидетельствует о наличии гемато-плацентарного барьера [11]. Проблема перинатальных и неонатальных исходов продолжает усугубляться во время продолжающейся пандемии COVID-19, увеличивая материнскую и неонатальную смертность [12–17], хотя в некоторых исследованиях говорится о возможности трансплацентарной передачи SARS-CoV-2 у пациенток с многочисленными хроническими заболеваниями. По опубликованным материалам некоторых систематических обзоров, новорожденные и дети до 1 года более уязвимы для инфекции SARS-CoV-2; у них более высока вероятность тяжелого течения заболевания по сравнению с детьми более старшего возраста [18, 19].
Защита новорожденного ребенка от инфекции в первую очередь зависит от врожденного иммунитета и материнских антител [20]. Оценка уровня материнских антител, продуцируемых в ответ на инфекцию, вызванную коронавирусом SARS-CoV-2 во время беременности и проникающих через плаценту, необходима для понимания потенциальной защиты новорожденных от COVID-19. Немаловажной для защиты ребенка является пассивная иммунизация при грудном вскармливании. В одном обсервационном исследовании, проведенном учеными из Стэндфордского университета США с участием 147 новорожденных от 145 женщин с инфекцией COVID-19 во время беременности, уровни IgG в образцах материнской крови, взятых во время родов, и пуповинной крови сильно коррелировали. Высокие коэффициенты трансплацентарного переноса IgG наблюдались в случаях, когда инфицирование происходило менее чем за 60 дней до родов или во II триместре беременности. Сохранение материнских IgG у новорожденных коррелировало с исходным уровнем антител в пуповинной крови [21]. При этом у всех детей при последующем обследовании наблюдалось снижение титра антител, в то время как титры у их матерей оставались на том же уровне или даже нарастали [22, 23].
Таким образом, для выявления особенностей течения, исходов беременности и оценки здоровья новорожденных детей, а также эффективности проводимой терапевтической стратегии, нами был проведен анализ данных в трех республиках Северо-Кавказского федерального округа (СКФО): Ингушетия, Дагестан и Северная Осетия–Алания.
Цель исследования: оценить особенности течения беременности на фоне перенесенной новой коронавирусной инфекции легкой и средней степени тяжести и периода ранней постнатальной адаптации у новорожденных, рожденных от SARS-CoV-2-положительных матерей.
Материалы и методы
Проведен ретроспективный анализ 280 медицинских карт беременных, рожениц и родильниц, получавших медицинскую помощь в стационарных условиях (N 096/у-20), проживающих на территории республик СКФО (Республика Ингушетия, Республика Дагестан и Республика Северная Осетия (РСО)–Алания) с подтвержденным клиническим диагнозом «коронавирусная инфекция COVID-19 легкой и средней степени тяжести», получавших медицинскую помощь в 2021 г. Из них 114 медицинских карт были предоставлены ГБУЗ «Сунженская ЦРБ» (Республика Ингушетия), 69 – Республиканским инфекционным центром МЗ Республики Дагестан и ГБУ РД «Городская клиническая больница №1» и 97 – родильным домом Правобережной муниципальной ЦРКБ РСО–Алании.
Наряду с оценкой карт 280 инфицированных беременных, проведен и ретроспективный анализ 267 историй развития новорожденных (№097/у), родившихся от женщин с подтвержденным диагнозом SARS-CoV-2 легкой и средней степени тяжести в трех регионах СКФО в I–IV кварталах 2021 г.
Согласно Приказу Минздрава России от 19.03.2020 № 198н «Маршрутизация», все инфицированные беременные находились в клинических госпиталях красной зоны (COVID-19).
На проведение исследования в рамках проводимой работы предварительно было получено заключение Этического комитета и соблюдены этические принципы проведения медицинских исследований.
Все роженицы подписывали информированное согласие на обработку данных медицинских карт новорожденных.
Статистический анализ
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программы BioStat (версия 5.9.8.5). Для описания количественных параметров по трем триместрам беременности рассчитывали среднее значение (М) и его стандартное отклонение (SD) с помощью описательной статистики, которые представлены в формате М (SD).
Для проверки гипотезы о нормальности распределения применяли критерий Шапиро–Уилка. Представленные в работе количественные данные имели нормальное распределение. Качественные показатели представлены как в абсолютных, так и в относительных (%) величинах.
Для выявления различий количественных показателей в исследуемых группах (по триместрам) использован дисперсионный анализ; при р<0,05 проведены попарные сравнения с использованием t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Также использовали t-критерий Стьюдента для сравнения количественных показателей в триместрах (в трех группах) между собой; при этом статистически значимыми считались данные, когда р<0,017. Для парного сравнения клинических проявлений в группах (триместрах беременности) применяли точный критерий Фишера. Статистически значимыми считали различия на уровне значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение
Для выявления особенностей течения, исходов беременности и функционального здоровья новорожденных, родившихся от женщин с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции на различных сроках гестации, мы провели анализ данных трех республик СКФО: Ингушетии, Дагестана и Северной Осетии–Алании.
Все беременные, поступившие на стационарное лечение, были разделены на 3 возрастные группы (16–25, 26–35, 36–45 лет). Самую большую группу составили пациентки в возрасте от 26 до 35 лет – 102/280 (36,4%) человек.
Подтвержденный методом ПЦР для выявления РНК SARS-CoV-2 в мазках диагноз COVID-19 был у 265/280 (94,6%) беременных женщин, отрицательный результат ПЦР – у 15/280 (5,4%) женщин, но у них был обнаружен IgM в крови. Беременные поступали в стационар на 3,5 (0,9) день болезни. 120/280 (42,9%) инфицированных COVID-19 беременных не получали лечение на амбулаторном этапе.
Все инфицированные беременные были разделены на группы по триместрам: 1-я, 2-я и 3-я группа. Мы проанализировали статистические данные по срокам гестации и выяснили, что больше всего инфицированных поступало в III триместре беременности – 131/280 (46,8%).
Коронавирусная инфекция проявляла себя, как правило, неспецифической симптоматикой: температура в большинстве случаев имела фебрильный характер – у 188/280 (67,1%) беременных, субфебрильный характер – у 63/280 (22,5%) пациенток; исключение составили случаи бессимптомного течения заболевания – 29/280 (10,4%). Кашель либо сухой, либо с небольшим количеством мокроты разной степени выраженности был отмечен в 254/280 (90,7%) случаях. Потеря обоняния была отмечена у 189/280 (67,5%) и изменение вкуса – у 93/280 (33,2%) пациенток. Ощущение заложенности в грудной клетке отмечали 137/280 (48,9%) беременных, а повышенную утомляемость на фоне нормально протекающей беременности отмечали все пациентки. Кроме выше перечисленного, необходимо отметить, что пандемия COVID-19 вызвала психологический стресс и тревогу у всех беременных женщин, что могло оказывать неблагоприятное воздействие на течение беременности и приводить к осложнениям.
Наиболее часто встречающаяся соматическая патология у беременных с COVID-19 – ожирение различной степени тяжести – у 62/280 (22,1%), анемия различной степени выраженности – у 51/280 (18,2%), заболевания желудочно-кишечного тракта – у 29/280 (10,4%), гипертоническая болезнь – у 17/280 (6,1%), варикозное расширение вен нижних конечностей – у 13/280 (4,6%).
Нами был проведен анализ клинико-лабораторных данных беременных женщин с COVID-19. Биохимический и общий анализы крови играют важную роль в оценке тяжести и прогноза заболевания и позволяют скорректировать схемы лечения. На рисунке представлены основные лабораторные показатели (гемограмма, биохимические исследования) пациенток при поступлении в стационар, на фоне лечения (4–8-е сутки) и перед выпиской (9–15-е сутки).
Проанализировав лабораторные показатели пациенток с COVID-19, выявили, что уровень гемоглобина изначально был низким у 51/280 (18,2%) беременной, в среднем составил 102,02 (3,61) г/л. По всей вероятности, это связано с имеющейся анемией у беременных женщин до инфицирования SARS-CoV-2 (больше всего беременностей приходилось на III триместр). В динамике средний показатель гемоглобина увеличивался до 113,40 (2,75) г/л (на 9–15-е сутки), возможно за счет антианемической терапии.
Средний показатель тромбоцитов крови на 1–3-и сутки составлял 187,38 (6,07)×109/л, в динамике увеличивался до 221,24 (5,83)×109/л. Средний показатель лейкоцитов крови на 1–3-и сутки составлял 10,93 (0,82)×109/л, перед выпиской отмечался их рост до 12,50 (0,96)×109/л. Средний показатель Д-димера в 1–3-и сутки составлял 2,416 (0,27) мкг/мл, в последующем он снижался до 1,93 (0,21) мкг/мл.
Также было отмечено повышение концентрации прокальцитонина в динамике: на 1–3-и сутки – 0,26 (0,07) нг/мл, при выписке достигал 0,4 (0,08) нг/мл. Средний показатель ферритина на 1–3-и сутки составлял 49,75 (3,67) мкг/л, на 4–8-е сутки снижался до 36,77 (4,03) мкг/л с последующим увеличением во II и III триместрах до 70,79 (3,77) мкг/л. Такая ситуация, вероятно, связана с тем, что при COVID-19 и пневмонии присоединяется вторичная бактериальная инфекция. К росту концентрации белкового комплекса ведет ответная реакция организма на гипоксию и повышенную вязкость крови.
Одно из наиболее часто встречающихся осложнений у инфицированных беременных – поражение печени. Уровень трансаминаз при этом имел тенденцию к росту: средний показатель аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) на 1–3-и сутки – 26,98 (3,51) и 49,14 (5,75) Ед/л, на 4–8-е сутки – 59,25 (3,82) и 73,47 (5,11) Ед/л и перед выпиской (9–15-е сутки) 30,44 (3,51) и 30,08 (2,97) Ед/л, соответственно. Возможно, что такая ситуация складывается в связи с гепатотоксичностью препаратов, применяемых у беременных в ходе специфического лечения COVID-19. Средний показатель общего белка на 1–3-и сутки составлял 61,43 (3,74) г/л, далее имел тенденцию к снижению до 57,12 (2,99) г/л на 9–15-е сутки. Другие биохимические показатели (креатинин, мочевина, холестерин, глюкоза) на фоне лечения существенно не менялись.
При анализе параметров свертывающей системы крови было выявлено, что средний показатель протромбинового индекса (ПТИ) на 1–3-и сутки составлял 118,20 (4,33)%, но в динамике он снижался до 105,17 (4,89)%; фибриноген на 1–3-и сутки составлял 4,81 (0,32) г/л, а на 9–15-е сутки – 4,19 (0,41) г/л; средний показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на 1–3-и сутки – 34,8 (3,04) сек, в динамике удлинялось до 40,14 (4,08) сек. Данные изменения показателя АЧТВ, вероятнее всего, происходили на фоне лечения антикоагулянтами.
Лечение инфицированных пациенток в стационаре проводилось согласно методическим рекомендациям, в том числе «Организации оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 4» (утверждена Министерством здравоохранения Российской Федерации от 05 июля 2021 г.).
Анализ проведенной антибактериальной терапии показал, что в Республике Ингушетия и РСО–Алания при лечении беременных женщин чаще всего использовали препараты цефепим и цефтазидим, а в Республике Дагестан препарат из группы цефалоспоринов – цефтриаксон, при необходимости – в сочетании с азитромицином. Поэтому в схемах лечения был использован антибиотик цефепим у 70/211 (33,2%) пациенток, цефтазидим – у 65/211 (30,8%), цефтриаксон – у 41/69 (59,4%), азитромицин – у 19/69 (27,5%). При осложненном течении заболевания у 9/280 (3,2%) пациенток в схему лечения был включен антибиотик меропенем. Кроме лечения антибиотиками в схему лечения беременных женщин с COVID-19 у 98/280 (35%) пациенток был включен дексаметазон, у 75/280 (26,6%) – эноксапарин натрия, у 85/280 (30,3%) – 5% аскорбиновая кислота. Помимо того, были использованы такие препараты, как интерферон альфа-2b человеческий рекомбинантный – в 9/280 (3,2%), ацетилцистеин – в 23/280 (8,2%), флуимуцил – в 13/280 (4,7%) и омепразол – в 22/280 (7,9%) случаях. Также в лечение после консультации с гепатологом была включена терапия гепатопротекторами в 182/280 (65%) случаях и препарат «Хофитол» – в 62/280 (22,1%) случаях. Так как у части беременных женщин с COVID-19 отмечалась анемия разной степени выраженности, в 51/280 (18,2%) случае были назначены препараты железа.
Представленные данные клинических проявлений COVID-19 у беременных женщин позволили сделать вывод о том, что уровень иммунологического ответа на COVID-19 не коррелирует с тяжестью заболевания. Так, повышенный уровень маркеров воспаления (C-реактивный белок, Д-димер) в сыворотке крови на ранних стадиях COVID-19 мог бы отражать начало острого воспалительного процесса.
Исследование показало, что в динамике средний показатель гемоглобина возрастает, возможно, за счет антианемической терапии. А уровень ферритина у беременных женщин был повышен, но ни в одном случае не доходил до критического, который мог бы привести к летальному исходу из-за «цитокинового шторма» (табл. 1).
Параллельно оценке медицинских карт беременных проводился и ретроспективный детальный анализ 267 историй развития новорожденных, рожденных от инфицированных SARS-CoV-2 женщин в республиках СКФО (Республика Ингушетия, Республика Дагестан и РСО–Алания).
Анализ показал, что в 12/267 (4,5%) случаях новорожденным потребовалась госпитализация в отделение реанимации и интенсивной терапии (были выявлены низкие параметры оксигенации, одышка, тахипноэ); 7/267 (2,6%) детям понадобилось проведение искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
Был проведен анализ 70 историй развития новорожденных, родившихся в ГБУЗ «Сунженская центральная районная больница» (Республика Ингушетия). 61/70 (87,1%) новорожденных не были инфицированы, а у 9/70 (12,9%) было подтверждено наличие CОVID-19 методом ПЦР. Из инфицированных новорожденных 5/9 (55,6%) родились через естественные родовые пути, а 4/9 (44,4%) – оперативным путем (кесарево сечение). Мультисистемный воспалительный синдром, временно ассоциированный с CОVID-19, присутствовал у 3/9 (33,3%) инфицированных новорожденных. Кроме этого, пневмония была зарегистрирована у 6/61 (9,8%) детей с отрицательной ПЦР на CОVID-19. 3/9 (33,3%) новорожденных из числа инфицированных были переведены на аппарат ИВЛ на 1-е сутки.
При определении содержания O2 в крови было выявлено, что у 8/70 (11,4%) новорожденных показатель оксигенации при рождении соответствовал 93%, у 3/70 (4,3%) новорожденных – 86%, а у 59/70 (84,3%) был на уровне 97–99%. Умерших новорожденных от рожениц с подтвержденным диагнозом SARS-CoV-2 в данном регионе не было.
Проведен анализ 97 историй развития новорожденных, рожденных от инфицированных SARS-CoV-2 женщин в родильном доме Правобережной МЦРБКБ РСО–Алании. 76/97 (78,4%) новорожденных не были инфицированы, а у 21/97 (21,7%) было подтверждение инфицирования вирусом CОVID-19 методом ПЦР. Из 21 новорожденного, инфицированного CОVID-19, через естественные родовые пути родились 19 детей (90,5%), путем операции кесарева сечения – 2/21 (9,5%). При определении содержания O2 в крови, у 2/21 (9,5%) сатурация соответствовало 96%, у 8/21 (38%) новорожденных – 98% и у 10/21 (47,6%) – 99%, соответственно. На ИВЛ никого не переводили. Летальных исходов среди инфицированных новорожденных в данном регионе не наблюдалось.
Родильным домом «Центральной городской больницы» г. Каспийска (Республика Дагестан) для анализа были предоставлены 100 историй развития новорожденных от инфицированных рожениц. Из них 76/100 (76%) новорожденных не были инфицированы, а у 24/100 (24%) новорожденных было подтверждено инфицирование вирусом CОVID-19 методом ПЦР. Из группы инфицированных новорожденных 14/24 (58,3%) появились на свет через естественные родовые пути, 10/24 (41,7%) – путем операции кесарева сечения. В течение суток после родов 4/24 (16,7%) новорожденных были переведены на ИВЛ из-за низкого содержания O2 (88%) в крови. До 7 суток сатурация O2 у 16/24 (66,7%) новорожденных составила 97–99%, у 4/24 (16,7%) – 95–96%. Летальных исходов среди новорожденных в данном регионе также не наблюдалось.
На основании лабораторно-инструментальных исследований пациенты были разделены на две группы (до и после лечения). Результаты лабораторных анализов приведены в таблице 2.
Некоторые лабораторные показатели у новорожденных с COVID-19 существенно различались по регионам. Было выявлено статистически значимое снижение гемоглобина крови до 179,1 (11,3) г/л у инфицированных новорожденных из Республики Дагестан, по сравнению с данными по Республикам Ингушетия и РСО–Алания – 189 (9) г/л и 196 (3,9) г/л, соответственно. В Республике Дагестан отмечалось статистически значимое повышение С-реактивного белка у инфицированных новорожденных – до 4,8 (0,73) мг/л, в Республике Ингушетия данный показатель составил 2,3 (0,9) мг/л, в РСО–Алания – 2,6 (0,98) мг/л.
Оценив количественно-процентное соотношение показателей срока гестации при родах в каждом регионе по отдельности, выяснили, что наибольшее количество детей родилось в третий период гестации (табл. 3).
Динамика средних значений баллов по шкале Апгар у новорожденных: средний балл на 1-й минуте составил 5,47 баллов, на 5-й минуте – 8,97 баллов (табл. 4).
Лечение новорожденных, инфицированных новой коронавирусной инфекцией COVID-19, было проведено согласно методическим рекомендациям «Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции COVID-19. Версия 2» (утверждена Министерством здравоохранения Российской Федерации от 03 июля 2020 г.).
Проведенный нами анализ течения и основных лабораторных показателей у беременных с COVID-19 легкой и средней степени тяжести не выявил существенных различий в зависимости от срока гестации в момент инфицирования. Во всех трех триместрах беременности у пациентов наиболее часто диагностировались такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, кашель, снижение обоняния и вкуса, а также ощущение заложенности в грудной клетке. Однако существенных различий частоты клинических симптомов и основных лабораторных показателей по триместрам не определялось (р>0,05). Тяжесть течения COVID-19 у беременных, вероятнее всего, зависит не столько от срока гестации, сколько от наличия сопутствующей экстрагенитальной патологии и отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза (патологии предыдущих беременностей и родов), поскольку чаще эти патологии имели место у беременных со среднетяжелым течением COVID-19.
Очевидно, что ведение беременных пациенток должно быть индивидуализировано, исходя из акушерских показаний и состояния матери и плода. Следует избирательно относиться к назначению противовирусной терапии беременным женщинам: основными ориентирами должны стать срок гестации, тяжесть состояния и контроль за гепатотоксическим действием препарата.
В нашем исследовании перинатальные осложнения у новорожденных, вероятно, были обусловлены нарушением фетоплацентарной перфузии и/или возможными тромботическими изменениями у матери, снижением барьерной функции плаценты, воспалительными изменениями в ней.
Для нас представляли интерес вопросы общего и репродуктивного здоровья рожениц, но поскольку в настоящий момент особый интерес направлен на вопросы здоровья детей, рожденных от женщин, перенесших коронавирусную инфекцию в различные сроки беременности, исследования будут продолжены.
Заключение
Таким образом, только после завершения пандемии можно будет сделать окончательное заключение об особенностях течения этого заболевания у беременных. Вопросы, обсуждаемые в статье, подтверждают высокую актуальность проблемы состояния здоровья детей, родившихся от матерей, перенесших COVID-19 в разные сроки беременности, что ставит перед нами новые задачи по выявлению особенностей наблюдения, диагностики, терапии и профилактики патологических состояний у новорожденных.
