Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) (Familial Mediterranean fever, FMF) является наследственным аутовоспалительным заболеванием, характеризующимся острыми приступами лихорадки и серозитами. Болезнь ассоциируется с этнической принадлежностью, в первую очередь, затрагивая еврейское, армянское, турецкое и арабское население. Однако, в последние годы все больше случаев диагностируется в странах, далеких от Средиземноморского бассейна, например, в США и Японии [1].
Диагноз ССЛ основывается на клинических критериях Tel-Hashomer (Livnechetal., 1997–2000) с последующим молекулярно-генетическим тестированием мутаций гена MEFV. Положительный диагноз требует наличие одной мутации в гомозиготном состоянии или двух мутаций в компаунд-гетерозиготном состоянии. Наиболее распространенными мутациями гена MEFV являются M680I, M694V, V726A, E148Q. Взаимосвязь между ССЛ и репродукцией женщины изучена недостаточно. Повторные атаки полисерозитов играют ключевую роль в патогенезе репродуктивных расстройств [2–5]. Различные факторы: олигоопсоменорея, спайки таза, дисовуляция и развитие амилоидоза яичников, могут способствовать бесплодию [3].
Известно, что доколхициновая эра характеризовалась проблемами с фертильностью [3, 4]. Колхицин со времени его открытия (1972 г.) продолжает оставаться лечением выбора для ССЛ во всем мире [1]. Это относительно безопасный препарат – «золотой стандарт терапии», который можно использовать во время беременности [3, 5–9]. Терапия должна быть начата после подтверждения диагноза и продолжаться пожизненно.
Для государств СНГ туберкулез является одной из ведущих социально-экономических проблем [10, 11]. Туберкулез находится в центре внимания общественного здравоохранения в развивающихся странах, поскольку 75% пациентов пребывают в наиболее экономически продуктивной возрастной группе [12–14]. Заболеваемость генитальным туберкулезом в странах третьего мира может достигать 10%, являясь важной причиной краткосрочных и долгосрочных осложнений в виде нарушений менструальной функции и трубно-перитонеального бесплодия. Прогноз для фертильности благоприятный только на раннем этапе выявлении заболевания. Несмотря на антибактериальную терапию, показатели зачатия низкие (19,2%), как и коэффициент рождаемости (7%) [15]. Восстановление фертильности происходит, в основном, с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [12–15].
Клиническое наблюдение
Пациентка М., 20 лет, этническая армянка, временно проживающая в России (статус иммигрант), впервые обратилась на обследование в гинекологическое отделение 22.04.2003 г. с жалобами на бесплодие, дискомфорт и неопределенные боли в нижней части живота. Нарушение овариально-менструального цикла началось с менархе в 16 лет, по типу первичной опсоменореи, альго и гиперменореи. С 18 лет в браке без контрацепции. Беременностей не было. Сперма мужа фертильна. Росла и развивалась соответственно возрасту.
Объективно: индекс массы тела (ИМТ) 25,4 кг/м2, АД 100/70 мм рт. ст. Температура тела при поступлении 36,6 °C. В области левых придатков обнаружено конгломератное образование (100×120 мм), ограниченное в подвижности. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в проекции яичника слева визуализируется крупное гладкостенное образование с анэхогенным содержимым 80 мм в диаметре, свободная жидкость в Дугласе около 100 мл. Произведена лапароскопия, во время которой обнаружена диссеминация милиарными бугорками по всей поверхности париетальной и висцеральной брюшины, яичников, матки, маточных труб и широких связок; скопление около 100,0 мл прозрачной, соломенного цвета жидкости в малом тазу (рис. 1), простая серозная кистома 80 мм, перитубарные спайки. Операция: адгезиолизис, цистэктомия слева, биопсия обоих яичников, брюшины, мезосальпинкса, сальника. Патогистологическое заключение: отмечается наличие множественных эпителоидноклеточных гранулем с многоядерными гигантскими клетками Пирогова–Лангганса и очагами центрального казеозного некроза (рис. 2). Диагноз: картина специфического гранулематозного поражения брюшины, сальника и обоих яичников. Цитология асцитической жидкости: лимфоциты в большом количестве. Многократные исследования менструальной крови, отделяемого цервикального канала с использованием бактериоскопии и посева – Mycobacterium tuberculosis (МБТ) не выявлены. Рентгенограмма легких: остаточные изменения перенесенного туберкулеза в виде кальцинированных и плотных очагов в обоих легких, слева спайки в плевральной полости (рис. 3). Диагноз: туберкулез придатков матки, брюшины, сальника, синдром Хью-Фитц-Кертиса, МБТ отрицательный, первичное трубно-перитонеальное бесплодие. Остаточные изменения после спонтанно излеченного туберкулеза легких. Получила противотуберкулезное лечение препаратами I ряда (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид) в течение 6 месяцев.
24.11.2010 г. пациентка в возрасте 27 лет в связи с продолжающимся бесплодием поступила на обследование в Национальный центр по борьбе с туберкулезом (Армения). Обследована фтизиогинекологом: жидкость в малом тазу в небольшом количестве, признаки вялотекущего воспаления и спаечные изменения в области придатков матки без увеличения их размеров. Общий анализ крови и мочи без отклонений от нормы, С-реактивный белок – 48,0 мг/л (норма <5); Антистрептолизин-О – 200,0 МЕ/мл (норма <200,0); Ревматоидный фактор – отрицательный. В анализе влагалищного мазка патологических изменений не выявлено. Бруцеллез, иерсиниоз, инфекции, передающиеся половым путем не обнаружены. Гормональный профиль в пределах нормы. В менструальной крови, отделяемом цервикального канала – МБТ не обнаружены. УЗИ на 7-й день цикла: деформированная волнистая линия смыкания листков эндометрия, эхопозитивные округлые тени на передней стенке 4 и 9 мм с акустической тенью. Мультифолликулярные яичники с небольшим увеличением их объема – 13,4 см3 и 14,1 см3. Жидкость в малом тазу около 50 мл. Маточные трубы не визуализируются. Заключение: полипоз эндометрия, мультифолликулярные яичники, свободная жидкость в Дугласе. Произведена гистерорезектоскопия: цвет эндометрия бледно-розовый. На передней стенке 2 полипа. Устья труб свободные. Произведено удаление полипов, кюретаж полости матки. Соскоб обильный. Гистология: эндометриальные полипы, пролиферативный вариант. Гиперплазия эндометрия без атипии. МБТ не обнаружены. Назначен этинилэстрадиол + диеногест в течение 3 месяцев.
Учитывая наличие вялотекущего воспаления в придатках матки на фоне «архива» перенесенной туберкулезной инфекции в легких и гистологически подтвержденного туберкулеза придатков матки при первом обращении, был диагностирован туберкулез придатков матки с незначительными воспалительными изменениями, экссудативно-слипчивый перитонит (рецидив). Назначена противотуберкулезная терапия препаратами I ряда в течение 8 месяцев. После окончания основного курса вновь выявлены признаки вялотекущего воспаления в виде свободной жидкости в малом тазу, повышение острофазовых показателей крови. В этой связи возникло подозрение на наличие нераспознанного коморбидного заболевания как этиологического фактора серозита.
Более целенаправленный сбор анамнеза обнаружил один эпизод приступа лихорадки с повышением температуры до 39 °C в возрасте 17 лет, продолжавшийся в течение одной недели, сопровождающийся болями в плече и грудной клетке слева. Приступ купировался нестероидными противовоспалительными препаратами. Пациентка направлена на генетическое тестирование в Медицинский центр генетики и первичной охраны здоровья (ЦМГ) в связи с подозрением на ССЛ. В поддержку диагноза свидетельствовало указание в семейном анамнезе на наличие аналогичных приступов у брата и отца, а также принадлежность к этнически значимой популяции. 03.02.11 в ЦМГ были обнаружены мутации гена MEFV в компаунд-гетерозиготном состоянии V726A/E148Q. Консультирована генетиком: ССЛ, смешанная форма – торакальная, абдоминальная, атипичное течение. Назначен регулярный прием колхицина 1,0–1,5 мг/сутки под контролем клинических, инструментальных и лабораторных данных (общий анализ крови с СОЭ и количеством тромбоцитов, общий анализ мочи, С-реактивный белок, почечные и печеночные пробы – интервал 6 месяцев); УЗИ органов брюшной полости 1 раз в год. Пациентка на фоне лечения отмечала значительное улучшение самочувствия и уменьшение жалоб, в связи с чем самостоятельно прекратила прием колхицина в 2013 г. В 2016 г. вновь возобновила прием, но по своему усмотрению перешла на 1мг/сутки в течение 1 года. От использования ВРТ с целью преодоления бесплодия отказалась в связи с низким социально-экономическим уровнем.
В том же году поступила в ЦМГ с жалобами на кровянистые выделения из половых путей и тянущие боли в правой подвздошной области на 38-й день менструального цикла. Было проведено влагалищное исследование: в области правых придатков пальпировалось объемное образование 45,0×50,0 мм, чувствительное при пальпации. УЗИ органов малого таза: в проекции правого яичника, отдельно от яичника, визуализируется неоднородное гипоэхогенное образование с гиперэхогенным ободком, размерами 45,0×49,0 мм, свободная жидкость в малом тазу около 30 мл. Тест на беременность положительный. Анализ крови на b-субъединицу хорионического гонадотропина 503 мМЕ/мл.
Клинический диагноз: правосторонняя трубная беременность. В срочном порядке произведена лапароскопия: удаление плодного яйца из ампулярного отдела правой маточной трубы, кюретаж, биопсия фимбриального отдела правой маточной трубы и брюшины малого таза, сальпинголизис слева. Гистологическое заключение: среди сгустков крови единичные мелкие участки децидуальной ткани, мелкие некробиотические и некротические изменения ворсин хориона, неспецифический сальпингит с обострением в виде умеренно-выраженной воспалительной лимфо-лейкоцитарной инфильтрации. Данных за туберкулез не обнаружено. В течение 6 месяцев проводилась реабилитационная терапия: этинилэстрадиол+диеногест в циклическом режиме, 2 курса лонгидазы и 2 курса сочетанной физиотерапии с интервалом в 6 недель. Пациентка вновь самостоятельно прекратила прием колхицина. Через месяц после хирургического вмешательства возник типичный приступ с повышением температуры до 39 °C, болями в животе, левом плече и грудной клетке в течение одной недели. Возобновлена колхицинотерапия 1,5 мг/сутки. По окончании курса реабилитации менструальный цикл восстановился. Зафиксировано стойкое отсутствие повышения острофазовых показателей крови и жидкости в малом тазу. Произведена гистеросальпингография: полость матки треугольной формы, без дефектов наполнения. Обе маточные трубы проходимы (рис. 4). Назначена прегравидарная подготовка: витамины для беременных, Омега 3, фолиевая кислота 5 мг/сутки на 3 месяца.
02.05.18 в возрасте 35 лет зарегистрирована маточная беременность в сроке 5 недель. Пациентка находилась под наблюдением акушера-гинеколога, фтизиогинеколога и генетика, регулярно принимала колхицин 1,5 мг/сутки. 07.01.19 родилась живая новорожденная через естественные родовые пути в 39 недель, вес 3500 г, длина 51 см, 9 баллов по шкале Апгар. Лактационный период сопровождался продолжением приема колхицина в указанной выше дозе. Приступов ССЛ и признаков реактивации туберкулезной инфекции во время беременности и после родов не было. Мать и новорожденная выписаны домой на 3-и сутки.
Обсуждение
В доступной литературе, включая систему PubMed, поиск по ключевым словам: бесплодие, туберкулез гениталий и FMF аналогичных случаев не выявил. Нам встретилось любопытное сообщение относительно обнаружения факта более низкой смертности от туберкулеза у пациентов с ССЛ [16]. До сих пор в литературе нет единого мнения относительно того, что мутации в гене MEFV защищают от туберкулеза [16, 17]. Мы также искали пациентов на сайте «Infevers» и раскрыли 13 случаев с мутациями MEFV и различными клиническими проявлениями, которые были определены как «атипичные FMF».
Пациентка с мутациями V726A/E148Q имела редкие атаки в виде односторонней торакалгии, абдоминалгии и лихорадки при благоприятном ответе на обезболивающее лечение, длительные ремиссии в течение нескольких лет. В клинике заболевания доминировала хроническая тазовая боль, обусловленная субклиническим воспалением, в сочетании с бесплодием и менструальными расстройствами. Отличительной особенностью фенотипа являлось атипическое течение при отсутствии классических симптомов. Уровни маркеров воспаления и клинически эффективная доза колхицина были умеренными. Течение туберкулезного процесса у пациентки также отличалось относительно мягкими клиническими проявлениями и благоприятным прогнозом восстановления репродуктивной функции. Последнее подтверждает значимость генетического тестирования не только при атипичной ССЛ, но и при коморбидных состояниях. Данная мутация никогда не рассматривалась в аспекте ее взаимодействия с репродуктивным здоровьем. Известно, что у гетерозиготных носителей мутации V726A и E148Q самыми частыми регистрируемыми симптомами являются перитонит, лихорадка, плеврит. Выявление заболевания зависит от индекса подозрительности врача общей практики. Наблюдение подтверждает и тот факт, что ген MEFV может быть связан с неполным фенотипом не только у гетерозигот, но и в компаунд-гетерозиготном состоянии. Понимание того, что существует огромное фенотипическое многообразие подмножества FMF, а не унифицированное стереотипное представление о FMF как болезни, требует новых подходов глубокого осмысления сущности аутовоспалительных заболеваний.
Изучение факторов, ведущих более, чем к 10-летней задержке диагностики FMF, подтвердило, что, как и показывают источники литературы, отсроченная диагностика была обусловлена ошибочным диагнозом, социальным статусом (иммигрант), отсутствием информированности врача и пациентов [18]. В настоящее время растет внимание к гендерным и социальным «расхождениям», которые в силу гормональных факторов или связанных с ними модифицирующих генов, генерируют болезнь более мягкой степени тяжести у женщин. [18]. Помимо вышеперечисленных факторов задержке диагноза способствовали коморбидность и фенотипическая гетерогенность FMF.
При планировании беременности мы располагали подтверждающими критериями излеченности туберкулеза. В остальном мониторинг беременности осуществлялся в соответствии с рекомендациями по ведению беременности высокого риска. Прием колхицина продолжался в течение всей беременности и в лактационном периоде.
Заключение
Перитонеум служит главной мишенью для реализации патологического воздействия туберкулезной инфекции и FMF на репродуктивную функцию женщины. Оба заболевания имеют схожий патогенез бесплодия: трубно-перитонеальное субклиническое воспаление с тенденцией к повышенному спайкообразованию и избыточному накоплению перитонеальной жидкости, нарушение функции маточных труб и эндометрия, сбой гормональных взаимодействий. Фенотипическая гетерогенность ССЛ, коморбидность и низкий комплаенс являются причинами задержки диагноза и восстановления фертильности.
