Согласно данным современной статистики, частота бесплодного брака в Российской Федерации составляет до 20% [1], в Алтайском крае в городской популяции – 15%, в сельской – 19,3% [2] и продолжает неуклонно расти [1, 3]. Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) в XXI в. стали популярным методом решения вопроса бездетности [1, 3], что демонстрирует ежегодный рост количества центров репродукции и протоколов ВРТ [4]. Однако, несмотря на более чем 40-летнюю историю применения методов ВРТ в медицинской практике, вопросы риска для матери и плода остаются предметом научных исследований и дискуссий.
Ряд исследователей считают, что акушерские и перинатальные риски в большей степени определяются не методом наступления беременности, а возрастом и исходным соматическим здоровьем будущих родителей [5]. В то же время, по данным других экспертов, беременность после ВРТ – это независимый фактор риска неблагоприятных материнских и перинатальных исходов [5, 6]. Противоречивые данные об акушерских и перинатальных осложнениях, неонатологических рисках у беременных после различных методик ВРТ и явились причиной для организации и проведения собственного исследования.
Цель исследования: оценить частоту и структуру акушерских и перинатальных осложнений у женщин Алтайского края, беременность которых наступила в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Материалы и методы
Первично проведен ретроспективный анализ течения беременности и родов у 127 пациенток, беременность у которых наступила с помощью ВРТ за период 2020–2022 гг.: у 115/127 (90,6%) – после стандартной процедуры ЭКО, с использованием криопротокола – у 9/127 (7,1%), после интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) – у 3/127 (2,4%). Беременность одним плодом имела место у 96/127 (75,6%), многоплодная (двойни) беременность – у 31/127 (24,4%) пациентки. Учитывая, что наиболее частым методом ВРТ в Алтайском крае является метод ЭКО, на втором этапе проведен ретроспективный сравнительный анализ течения беременности, родов, перинатальных исходов у 96 пациенток с одноплодной беременностью, наступившей в результате ЭКО (основная группа) и у 96 пациенток со спонтанно наступившей одноплодной беременностью (группа сравнения).
Исследование проведено на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО АГМУ МЗ РФ – КГБУЗ «Алтайский центр охраны материнства и детства» г. Барнаула (главный врач – к.м.н. Смирнов К.В.).
Критерии включения: беременность одним плодом, наступившая в результате ЭКО; информированное согласие пациенток на использование и публикацию их персональных данных.
Критерии исключения: многоплодная беременность, беременность после ИКСИ или использования криопротокола.
В ходе исследования проведен анализ данных, представленных в основной медицинской документации (истории родов и истории развития новорожденных, индивидуальные карты беременных и родильниц), включая оценку полного комплекта общеклинических данных, результаты лабораторных и функциональных методов исследования, проведенных в соответствии с действующими нормативными документами [7].
Статистический анализ
Анализ материала проведен на персональном компьютере с использованием компьютерных программ Statistica 11.0 Microsoft Excel 2010. Для анализа количественных данных в группах сравнения определяли вид распределения с помощью W-теста Шапиро–Уилка. Количественные признаки представлены в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала (Q1; Q3), значения качественных признаков – в виде абсолютных и относительных частот (%). Для сравнения количественных переменных в группах использован U-критерий Манна–Уитни. Для сравнительного анализа качественных признаков, с учетом выборки, были использованы непараметрический критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса (величина выборки более 5) либо точный двусторонний критерий Фишера (при величине выборки 5 и менее). Критический уровень статистической значимости различий (р) определен как р<0,05 [8].
Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Результаты и обсуждение
Беременные и родильницы групп сравнения были сопоставимы по возрасту, паритету и другим уравновешивающим признакам (табл. 1). Медиана возраста в основной группе составила 34 года [(Q1; Q3)=(32; 36)], в группе сравнения – 33 года [(Q1; Q3)=(31; 33)] (р=0,221). При оценке репродуктивного анамнеза было установлено, что пациентки основной группы в большинстве случаев имели вторичное бесплодие – 71/96 (74,0%). Основной причиной бесплодия и необходимости проведения ВРТ был трубно-перитонеальный фактор. Медиана длительности бесплодия составила 4 года [(Q1; Q3)=(2; 6)].
Частота и структура соматической патологии пациенток групп сравнения значимо не различалась и была представлена в виде хронической артериальной гипертензии (11/96 (11,5%) и 6/96 (6,3%); p=0,310), хронических заболеваний мочевыделительной системы (16/96 (16,7%) и 14/96 (14,6%); p=0,099), варикозной болезни вен нижних конечностей (17/96 (17,7%) и 9/96 (9,4%); p=0,140), патологии щитовидной железы, субклинического гипотиреоза (20/96 (20,8%) и 10/96 (10,4%); p=0,074). Считается, что наличие повышенного индекса массы тела у пациенток, вступивших в протоколы ВРТ, не только снижает их эффективность, но и повышает риск развития гипертензии во время беременности по сравнению с пациентками со спонтанной беременностью [3, 9]. Количество пациенток, имеющих ожирение перед наступлением беременности, в группах сравнения было практически идентичным (16/96 (16,7%) и 15/96 (15,6%); p=1,000).
В научной литературе представлены противоречивые данные о частоте акушерских осложнений у беременных после ВРТ. В работе Lang М. et al. (2023) представлены данные об увеличении в 2 раза частоты гестационной гипертензии и преэклампсии беременных после ВРТ в сравнении с беременными со спонтанно наступившей беременностью [10]. Wei D. et al. (2019) установили повышение риска гестационных осложнений, сопровождающихся артериальной гипертензией только после применения криопротоколов [6]. Исследование, проведенное группой ученых из Турции (2021), включающее анализ течения беременности у 10 929 пациенток, показало, что у беременных после ЭКО частота холестаза в период гестации в разы превышает частоту данного осложнения в группе пациенток со спонтанно наступившей беременностью [11]. Ряд авторов указывают на большую частоту преждевременных родов и рождение маловесных детей у пациенток после ВРТ [12].
Мы не установили значимых различий в группах сравнения по частоте развития гестационной артериальной гипертензии (6/96 (6,3%) и 7/96 (7,3%); p=1,000) и преэклампсии (поздняя, умеренная) (3/96 (3,1%) и 5/96 (5,2%); p>0,05), по частоте таких осложнений гестации, как истмико-цервикальная недостаточность, потребовавшая применения серкляжа (12/96 (12,5%) и 7/96 (7,3%); p=0,334) и преждевременных родов (8/96 (8,3%) и 7/96 (7,3%); p=1,000). Тогда как, по данным Cavoretto P. et al. (2018), у пациенток, беременность у которых наступила после процедур ВРТ, риск преждевременных родов в 2 раза выше, чем у женщин со спонтанной беременностью, в том числе и в сроки до 34 недель [13, 14]. В то же время в нашем исследовании у беременных после ЭКО (основная группа) в 2 раза чаще, чем в группе сравнения, встречались такие осложнения гестации, как анемия (54/96 (56,3%) и 24/96 (25,0%); p<0,001) и гестационный сахарный диабет (26/96 (27,1%) и 11/96 (11,5%); p=0,011).
Применение методов ВРТ рассматривается как независимый фактор развития аномалий плацентации и развития плацентарной дисфункции [15]. Romundstad L.B. еще в 2006 г. выявил трехкратное увеличение риска врастания плаценты у пациенток, беременность у которых наступила в результате ВРТ [16], что позднее было подтверждено и другими исследователями [17, 18]. Исследования Johnson K.M. et al. (2020) показали, что у пациенток, применявших ВРТ, развитие ишемической болезни плаценты встречается в 4 раза чаще при преждевременных родах и в 1,7 раза чаще при доношенной беременности [19]. Такие же показатели сохраняются и при использовании протоколов с донацией ооцитов [20].
В настоящем исследовании в группе беременных после ЭКО отсутствовали случаи аномальной плацентации, однако маркеры плацентарной дисфункции в виде нарушений маточно-плацентарного кровотока по данным допплерометрии в конце III триместра и перед родами зафиксированы в 1,6 раза чаще, чем в группе сравнения (40/96 (41,7%) и 25/96 (26,0%); p=0,033).
Общеизвестно, что беременность, наступившая в результате ВРТ, самостоятельно не является показанием к абдоминальному родоразрешению. Ранее проведенные исследования показали, что относительный риск родов у первородящих старше 35 лет с одноплодной беременностью путем кесарева сечения составляет 1,44–2,27 [5]. Тем не менее частота кесарева сечения у группы беременных, получавших лечение бесплодия методами ВРТ, во всех странах мира достаточно высока [21], что имело место и в нашем исследовании. Высокая частота родов путем кесарева сечения у пациенток после ЭКО обусловлена суммой относительных показаний: кесарево сечение, как правило, проводится в плановом порядке (84,5%), в интересах плода, из-за повышенных страхов в неблагоприятном исходе как у беременных, так и у медицинских работников. Родоразрешение путем кесарева сечения у пациенток основной группы по сумме относительных показаний было проведено в 2,8 раза чаще, чем у пациенток группы сравнения (71/96 (74,0%) и 25/96 (26,0%); p<0,001). Внутри группы пациенток, родоразрешенных оперативным путем, в основной группе доминировали плановые операции (60/71 (84,5%) и 9/25 (36,0%); p<0,001); в группе сравнения – экстренные (11/71 (15,5%) и 16/25 (64,0%); p<0,001). Показанием к экстренному родоразрешению оперативным путем в двух группах сравнения в большинстве случаев был интранатальный дистресс плода.
Перинатальные исходы у новорожденных от матерей, беременность у которых наступила в результате ВРТ, по данным мировых исследований, имеют большую, чем в популяции, частоту осложнений. Так, при анализе 425 732 одноплодных беременностей, из которых 10 235 наступили в результате ВРТ, антенатальная гибель плода и мертворождение зафиксированы значимо чаще у беременных после ВРТ [22, 23], как и частота неонатальной асфиксии и перинатальной смертности [24, 25]. Ombelet W. et al. обнаружили большую частоту рождения детей с низкой к гестационному сроку массой тела у женщин после ВРТ [26], что косвенно свидетельствует о наличии плацентарной дисфункции во время беременности.
В представленном исследовании, несмотря на более высокую частоту плацентарной дисфункции, анемии и гестационного сахарного диабета у беременных после ВРТ, частота рождения маловесных новорожденных или, наоборот, крупных плодов в группах сравнения значимо не различалась и соответствовала общепопуляционным данным; однако септальные пороки сердца у новорожденных от матерей основной группы выявлены в 8 раз чаще, чем в группе сравнения (табл. 2). Наш результат согласуется с результатами исследований Parizot E. et al. (2019) [27] и других ученых [28], показавших, что при беременности, наступившей с помощью ВРТ, частота врожденных пороков развития плода, в том числе пороков сердца, выше, чем в общей популяции беременных и родильниц. По данным Sung N. et al. (2021), группой высокого риска по врожденным порокам развития у плода следует считать женщин, имеющих повторные неудачи имплантации в анамнезе [29].
Перинатальное поражение центральной нервной системы у новорожденных от матерей основной группы было зафиксировано в 2 раза чаще, чем у новорожденных группы сравнения; причем у 3/96 (3,1%) новорожденных, родившихся через естественные родовые пути у матерей из основной группы, перинатальное поражение центральной нервной системы расценено как тяжелое (p>0,05). Кроме того, несмотря на отсутствие значимых различий по частоте большинства патологических нозологий периода адаптации новорожденных, транзиторная гипогликемия у новорожденных от матерей основной группы зафиксирована в 6 раз чаще, чем в группе сравнения, что прямо пропорционально частоте гестационного диабета у беременных после ЭКО.
В целом из-за разных осложнений периода адаптации новорожденные матерей основной группы были переведены на второй этап выхаживания в 2 раза чаще, чем новорожденные от матерей группы сравнения.
Заключение
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что пациентки с одноплодной беременностью, наступившей в результате ЭКО, составляют группу риска по развитию анемии и гестационного сахарного диабета, плацентарной дисфункции в виде нарушений маточно-плацентарного кровотока по данным допплерометрии в период гестации и накануне родов, а их новорожденные – группу риска по септальным порокам сердца и транзиторной гипогликемии. Полученные результаты наводят на мысль о том, что беременные женщины после ВРТ (ЭКО) нуждаются в диспансерном наблюдении высококвалифицированного специалиста акушера-гинеколога, который будет активно взаимодействовать со специалистами других специальностей (терапевт, эндокринолог, гематолог и др.); родоразрешение должно быть спланировано в учреждении 3-го уровня оказания медицинской помощи, где есть возможность прицельного, взвешенного подхода к решению вопроса о методе родоразрешения, ранней диагностики не выявленных во время беременности врожденных пороков развития, оказания высокотехнологичной пролонгированной неонатологической помощи новорожденному в постнатальный период.
